心臟手術后譫妄的研究進展

肖琰 靜廣建 孫明月 王耀岐

【摘要】 譫妄是一種急性認知功能障礙，嚴重程度從輕度到極重度不等，持續時間不定。術后譫妄是心臟手術后常見的并發癥，會增加醫療保健費用，降低患者生活質量。因此，采取措施預防術后譫妄的發生至關重要。本文將從術后譫妄的病理生理、危險因素、評估方法及預防措施進行綜述。

【關鍵詞】 術后譫妄 譫妄評估 心臟手術 預防措施

Research Progress of Delirium after Cardiac Surgery/XIAO Yan， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -188

[Abstract] Delirium is an acute cognitive dysfunction， the severity of which varies from mild to extremely severe， and the duration is uncertain. Postoperative delirium is a common complication after cardiac surgery， which will increase the cost of medical care and reduce the quality of life of patients. Therefore， it is important to take measures to prevent the occurrence of postoperative delirium. This article reviews the pathophysiology， risk factor， evaluation method and preventive measure of postoperative delirium.

[Key words] Postoperative delirium Delirium evaluation Cardiac surgery Preventive measure

First-author's address： Department of Anesthesiology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.041

譫妄（delirium）是一種急性認知功能障礙[1]，世界衛生組織對譫妄描述為“譫妄的特征是在短時間內出現注意力、定向和意識障礙，通常表現為嚴重的意識模糊或神經認知障礙，在1 d內癥狀常出現波動，并伴其他認知障礙（如記憶、語言、視空間功能或感知覺障礙等），可影響睡眠覺醒周期。[2]”術后譫妄（postoperative delirium，POD），定義為手術后開始的新譫妄[3]，據報道，心臟手術后譫妄的發生率為13%～50%，是心臟手術后常見的并發癥[4]。POD與患者術后死亡率增加[5-6]、重癥監護室（ICU）住院時間增加[7]、住院時間延長[8]、認知功能下降[5]及生活質量降低[9]有關，從而增加醫療保健費用[10]。出院后，ICU中發生過譫妄的患者的認知障礙發生率增加，而在ICU住院1年后，其死亡率顯著升高[7]。術后轉入ICU的患者，譫妄每發生1 d，1年生存率降低約10%[11]。POD可能會使患者面臨術后認知障礙的風險，大約25%的患者會出現與輕度阿爾茨海默病相當的認知功能受損[12]，而在年齡≥65歲的患者中，轉變為癡呆的概率高達70%[13]。POD還會導致異常和痛苦的記憶，是醫院團隊面臨的主要管理挑戰[3]。

1 病理生理

譫妄的病理生理學是復雜的。雖然在過去的半個世紀里各學者提出了一些理論，但沒有一個理論對臨床實踐產生了重大變化，而主要的障礙是缺乏臨床轉化研究和動物模型[14]。但是，多個研究團隊正在解決這一問題。

第一個是“腦代謝不足假說”，該假說認為腦代謝衰竭是譫妄的關鍵致病步驟[15]。最近的研究表明，譫妄與神經元、心臟損傷和隱性卒中有關[16-17]，這也支持了對大腦活動變化的進一步研究。另一個主要理論是“譫妄的神經炎癥假說”[16]，它可以更普遍地解釋系統性炎癥損傷如何導致大腦代謝衰竭。神經炎癥和代謝損傷似乎在誘導譫妄的作用中具有內在聯系。據報道，術后外周C反應蛋白（CRP）和白細胞介素-6濃度的升高與POD的高風險相關。還有研究發現，術前CRP和白細胞介素-6濃度的增加也與POD的風險增加有關，因此支持了術前病理狀態也可能導致POD的假設[18]。越來越多的證據表明，在圍手術期，手術操作所引發的全身性炎癥，可能導致血腦屏障的破壞，免疫介質的涌入，隨后改變神經元的代謝和興奮性，從而導致POD[14]。

2 危險因素

人們普遍認為，患者自身的危險因素在POD易感性中起著至關重要的作用，POD是預先存在的危險因素和圍手術期損傷因素之間相互作用的結果[7，19]。

2.1 術前因素

高齡是公認的POD的危險因素。在許多研究中，年齡已被證明是一個獨立的危險因素[5，20]。高齡是心臟手術后譫妄最可靠的獨立預測因素之一[21]。有研究報道，年齡≥70歲的患者POD發生率比年齡較低的患者高4倍[5]。

有研究稱，有認知障礙的患者有發生POD的風險[22]。如果患者癥狀較輕，認知障礙通常難以得到及時診斷[23]。精神障礙史也被廣泛地認為是一個危險因素。雖然研究較少，但其他神經系統疾病也似乎是POD的危險因素，包括譫妄史[3]。

以往研究發現，既往腦卒中是POD的預測因素[24]，有研究分析，既往卒中與POD風險增加4倍相關[25]。腦卒中的危險因素與認知障礙和癡呆的危險因素重疊，這些因素也與POD的風險增加有關[26-27]。

睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）分為中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），有研究發現，CSA與術后發生譫妄的風險增加5倍以上相關[5]。Fadayomi等[28]在一項單獨的綜述中也對睡眠障礙進行了調查，他們發現OSA和其他睡眠障礙是POD的危險因素。

有研究稱，術前腦組織氧飽和度低與POD相關，盡管術中將腦組織氧飽和度恢復至正常水平，但并未降低POD的發生率[29]。根據既往研究，發現貧血與POD相關[21]，貧血可能會導致患者腦氧合降低，從而引發POD。

有研究發現，POD與重度抑郁癥患者術前皮質醇水平升高有關[30]。一項前瞻性隊列研究也得出結論：術前皮質醇水平升高的患者，術后發生譫妄的風險顯著增加[31]。較高的術前皮質醇水平可能與抑郁癥、衰老和認知功能下降有關。其次，因術前重度抑郁障礙（MDD）導致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸反應性增加的患者，與沒有MDD的患者相比，術后皮質醇濃度更高，可能更容易發生POD。這些觀察結果表明，皮質醇水平的升高可能是POD的原因而不是結果。并且研究顯示預測POD發生的術前和術后皮質醇濃度的臨界值分別為353.55 nmol/L和994.10 nmol/L。

2.2 術中因素

有研究稱，術中腦血管自動調節受損是心臟手術后譫妄的潛在危險因素[32]。另一項研究也報道，腦血管自動調節受損是POD的獨立危險因素，并且組織血氧飽和度指數（為動脈平均壓自發慢波與腦氧飽和度之間的Pearson相關系數）每增加0.01，發生POD的概率會增加5%[33]。

一項納入了491例患者的前瞻性觀察性研究報道，體外循環期間平均動脈壓（MAP）超過大腦自動調節上限（ULA）會增加POD發生的風險。其原因可能是，在體外循環期間提高MAP水平可能會導致某些患者的腦動脈壓力高于ULA，在這種情況下，腦血流量將與MAP成比例增加，并可能導致腦過度灌注，這可能導致微血管變化、血腦屏障改變、腦水腫，以及可能更微妙的腦功能障礙表現，而POD是與隨后的不良事件相關的腦功能障礙的一種表現[32]。

一項納入了194例心臟手術后患者的回顧性隊列研究分析，在術中變量方面，長體外循環持續時間、低MAP、低血紅蛋白水平、低體溫、高去甲腎上腺素需求、輸血（紅細胞和血小板）是POD重要的危險因素。但在多變量分析中，只有血小板輸注保持獨立，提示血小板輸注是心臟手術后發生譫妄的獨立危險因素[1]。此外，心臟手術過程中發生的不同事件之間的復雜相互作用可能會促進POD。血小板輸注是否為疾病更為嚴重的標志，是否在POD的發展中發揮真正的病理生理作用，仍需在前瞻性研究中進行調查。

術中用藥方面，有研究稱，輸注異丙酚、咪達唑侖和嗎啡會增加POD的風險[34]。另一項針對體外循環支持下心臟手術后譫妄的危險因素的綜述中提到，圍手術期利培酮的使用與POD的發生有強烈或中等程度的證據表明兩者存在相關性[10]。

2.3 術后因素

大腦消耗的氧氣約占人體供氧總量的20%，因此大腦功能極易受到低氧血癥的影響。有研究表明術后低氧血癥與POD的發生相關[35]。

另一項研究顯示，在接受心臟手術的老年人中，POD與術后腦氧飽和度（SctO2）的絕對下降有關，獨立于已知的危險因素[36]。POD患者在轉入ICU后SctO2值較低，且SctO2降低的時間較長，絕對值低于55%～60%，低于術前基礎值的80%，但是該研究發現，一些POD患者并沒有出現SctO2降低。

3 譫妄評估

心臟手術后多采用ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）評估譫妄，CAM-ICU是一個簡單易行的譫妄評估工具，可以由訓練有素的非臨床醫生進行[21]。CAM-ICU檢測的綜合敏感度和特異度分別為76%和96%[1]。CAM-ICU在臨床實踐中得到了很好的支持，并且該方法已在ICU環境中的中國患者中得到驗證[37]。

評估譫妄前，先使用Richmond躁動-鎮靜評分量表（RASS）來確定鎮靜狀態，如果患者太過鎮靜或無法蘇醒（RASS-4或-5），則中止譫妄評估，并記錄為昏迷。如果RASS大于-4（-3到+4），則使用CAM-ICU評估譫妄。CAM-ICU由四個特征組成：（1）精神狀況的急性變化或波動過程；（2）注意力不集中；（3）意識水平改變；（4）思維混亂。當前兩個特征與特征（3）或特征（4）同時出現時，CAM-ICU被認為是陽性[36]。將譫妄患者分為三種亞型：當RASS持續陽性（+1～+4）時，定義為多動性譫妄；當RASS持續為中性或陰性（-3～0）時，定義為低活動性譫妄；當部分時間RASS評分為陽性（+1～+4），部分時間RASS評分為中性或陰性（-3～0）時，定義為混合性譫妄[38]。

一項納入了788例患者的五中心隨機試驗的研究稱，在術后5 d內發現的所有譫妄中，65%是在術后第1天觀察到的，且譫妄在早晨比晚上更容易被發現[39]。與每天2次，持續5 d所檢測到譫妄的患者數量相比，以下兩種方案：（1）5 d中，每天2次，持續3 d，后2 d只在早晨進行評估；（2）每天2次，持續4 d，所需的評估工作量可以減少20%，但仍能檢測到幾乎所有的譫妄。類似地，90%的譫妄可以通過3 d內每天2次的評估來檢測，這只需要60%的評估工作量。

4 預防措施

考慮到POD一旦發生，其治療仍然是一個挑戰，預防其出現必須是一個優先事項[40]，有必要確定與該綜合征相關的風險因素和風險較高的患者，從而為臨床醫生提供相應的指導[41]。早期發現和識別高危患者意味著在術后將對這些患者給予更大和更密切的關注，因此，這些患者將受益于指定的預防措施。

4.1 預測模型

使用預測模型，在術前識別譫妄的風險，有助于高危患者使用預防措施，從而保證資源的有效和選擇性使用。DELIPRECAS模型可以在術前早期預測心臟手術患者POD的風險[40]。這是一個易于使用的工具，該模型中的預測因子是四個明確定義的臨床變量：年齡超過65歲，簡易精神狀態檢查（MMSE）評分為25～26分（可能的認知功能損害）或<25分（認知功能損害），需要醫療治療的失眠和低體力活動（每天步行少于30 min）。在術前階段易于檢查和識別，從而使臨床醫生能夠檢測出譫妄高危人群。這種對風險進行分層的能力不僅可以幫助醫生預防POD的出現，并且可以降低其發生率，還可以提前向患者及其家屬解釋POD的風險，從而幫助其更好地了解可能的結果。但此研究只包括了心臟手術的患者，作者認為有必要在其他外科或ICU的患者中驗證該模型。

4.2 右美托咪定

右美托咪定是一種中樞α2腎上腺素能激動劑，該藥物對呼吸的抑制作用較小，通氣功能通常得到很好的維持[42]。右美托咪定具有抗炎特性，減少了對阿片類藥物和苯二氮?類藥物的需求，這兩者都是POD的可能原因[43]。它還具有抗交感神經、協同鎮痛、抗焦慮和鎮靜作用。這些作用可能由兩種機制介導：首先，通過抑制腫瘤壞死因子的產生和對大腦幾乎所有部分的抑制作用；其次，通過對藍核的抑制作用[44]。右美托咪定還可以通過激活內源性促睡眠通路發揮催眠作用，產生Ⅱ期非快速眼動睡眠狀態。機械通氣支持的ICU患者夜間輸注右美托咪定可維持晝夜睡眠周期，推測使用右美托咪定可產生一種類似于自然睡眠的狀態，與使用鎮靜催眠藥物（如苯二氮?類藥物）產生一種與自然睡眠不同的靜止狀態相比，是一種更好的策略[45]。一項Meta分析包括了9項研究，共1 301例接受過心臟手術的患者，并得出結論，右美托咪定能減少心臟手術后的譫妄[11]。然而，對這項Meta分析的解釋是復雜的，因為它包括了譫妄不是主要結果的研究、譫妄的評估方式多種多樣、使用不同劑量和時間的右美托咪定、大多數研究的患者數量都很少。盡管迄今為止的研究顯示了相互矛盾的結果，但最近的Meta分析顯示，在心臟和非心臟手術患者中，當在術中和術后給予右美托咪定時，其POD發生率顯著降低[46-48]。并且歐洲麻醉學會建議，右美托咪定可能被認為可以降低心臟或血管手術后POD的發生率[49]。

4.3 對乙酰氨基酚

有研究報道，在某些情況下，靜脈注射對乙酰氨基酚可以減輕炎癥，并可能具有中樞鎮痛特性，減少阿片類藥物的消耗，無論患者是否有過阿片類藥物的使用史[6]。在接受心臟手術的老年患者中，術后定期靜脈注射對乙酰氨基酚，聯合靜脈注射丙泊酚或右美托咪定，與安慰劑相比，顯著降低了POD的發生率。但該研究來自單一中心的有限樣本量和限制性納入可能對結果的推廣有一定的限制。具體來說，非英語參與者被排除在外，因為他們無法完成認知評估。最終的研究對象主要是白人和男性，有可能觀察到的結果不能推廣到其他機構或其他種族和民族背景的人。由于這是一項單中心研究，結果應該在更大的多中心試驗中重復。

4.4 氙氣麻醉

一項關于對非體外循環冠狀動脈旁路移植手術患者使用氙氣進行麻醉的小型研究發現，與七氟醚相比，氙氣組觀察期間出現POD的患者明顯更少[50]。但POD發生率是該研究的次要結果，關于次要結果的大多數觀察結果純粹是探索性的，應謹慎解釋。需要在一項充分有力的隨機對照臨床試驗中進行進一步調查。

4.5 減少苯二氮?類藥物使用

美國危重病醫學會和美國老年醫學協會的指南建議在危重患者和老年人群中盡量減少苯二氮?類藥物的使用[51-52]。然而，心臟手術中使用苯二氮?類藥物仍然很常見[53]，因為它們良好的血流動力學特征和遺忘特性，能夠有效防止患者出現術中知曉[54]。

4.6 SDB篩查

前文提到，睡眠相關呼吸障礙是POD的危險因素。由于與睡眠相關的呼吸障礙在老年人中非常普遍，因此SDB篩查可能有助于識別POD的風險個體。我們很容易推測，對這些患者持續的氣道正壓治療可能會預防POD[21]。

5 小結

POD仍然是一種常見和痛苦的疾病，沒有有效的治療方案。雖然對這種疾病的危險因素進行了大量的研究，但研究的挑戰在于確定這些危險因素在多大程度上是可以改變的，如果可以，如何改變？何時改變？在誰身上改變？對于新的危險因素或完善預后模型，可能需要進一步的工作，但迫切需要進行介入性研究以改善患有此病的住院患者的預后。現有關于危險因素的文獻提供了足夠的信息來指導介入研究，了解誰有POD的風險，因此誰可能受益。由于POD的復雜性，任何干預都應該是多方面的，以解決患者中可能存在的多種病理生理過程。期待未來能夠有更有效的措施來預防POD。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）