心悅膠囊與艾司西酞普蘭聯合常規抗心衰治療對慢性心力衰竭患者“雙心”治療研究*

吳海平， 肖智超， 唐玉英， 胡雅涵， 鄒青山， 謝東陽

（贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是由于各種原因引起的心功能障礙的一種臨床綜合征，是心血管疾病發展的終末狀態。CHF 容易引起肺部感染、電解質紊亂、栓塞、精神心理障礙等并發癥，嚴重者甚至危及生命[1]。調查結果顯示，抑郁癥在心血管疾病患者人群中發病率達15%～30%，是在普通人群中的2～3 倍[2]。合并焦慮抑郁等精神障礙的心血管疾病患者稱為“雙心”患者。研究表明，焦慮抑郁會增加心衰患者不良心血管事件發生率，生活質量顯著降低，再住院率升高[3]。目前臨床多采用抗焦慮抑郁藥物治療“雙心”患者焦慮抑郁癥狀，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥等?？菇箲]抑郁藥物種類繁多，但其導致直立性低血壓、心電圖矯正QT 間期（QTc）延長、胃腸道不適等不良反應發生率較高[4]。因此，抗焦慮抑郁藥物在“雙心”中的應用具有一定的局限性。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶抑制劑（Neprilysin, NEP）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker,ARB）復合制劑，具有抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽降解、預防心肌重構的作用，是最主要的抗心衰藥物之一[5]。心悅膠囊是西洋參莖葉提取的活性成分，有益氣養陰、活血護心等功效，在抗心衰方面，具有改善心肌供血、降低心肌耗氧功能等作用。最近研究表明，NEP 和ARB 在改善患者精神心理障礙方面有促進作用[6-7]。為探究兩者聯用對“雙心”患者的療效，本研究采用不同抗心衰治療方案對150 例慢性心力衰竭合并焦慮抑郁例患者進行治療，比較各組患者焦慮抑郁改善及心功能的差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月—2022 年1 月在贛南醫學院第一附屬醫院確診為慢性心力衰竭的患者150 例。按照簡單隨機分組方法（按入院時間順序給患者編號）分為常規治療組、心悅膠囊組、艾司西酞普蘭組，每組50 例。治療6 個月后，常規治療組無失訪病例，完成隨訪病例共50 例；心悅膠囊組，1 人死亡，4 人中斷服用藥物自動退出研究，完成隨訪病例共45 例；艾司西酞普蘭組8 人中斷服藥，自動退出研究，完成隨訪病例共42 例。最終完成臨床研究的病例共137 例。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，所有患者入組時均知情同意。

治療前3 組患者性別、年齡、收縮壓、紐約心功能 分 級（New York Heart function assessment,NYHA）[8]、左室舒張末內徑（left ventricular enddiastolic dimension, LVEDD）、射血分數（ejection fraction, EF）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal-pro brain natriuretic peptide, NT-pro BNP），以及明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ）[9]、抑郁癥狀篩查量表（patient health questionnaire-9, PHQ-9）[10]、廣泛性焦慮障礙量表（the 7-item generalized anxiety disorder questionnaire, GAD-7）[11]評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 3組患者治療前一般資料比較

1.2 納入和排除標準

納入標準：①符合《慢性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》[12]診斷標準中EF 減低的心衰患者；②符合《中醫內科常見病診療指南》[13]診斷為氣陰兩虛的心衰患者：以心悸氣短、五心煩熱為主證，次證可兼見失眠多夢、目眩乏力、口干舌燥等癥，舌紅，苔少或無苔，脈細數（以上主證必備、次證兼具2 項或2 項以上）；③超聲心動圖檢查結果提示室壁運動減弱，臨床明確診斷為慢性心力衰竭患者（NYHA 2～4 級），EF≤40%；④PHQ-9 提示輕、中度抑郁或GAD-7 提示輕、中度焦慮。排除標準：①合并重度焦慮或抑郁，合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病；②伴有心源性休克、致命性心律失常、急性心肌梗死；③對治療藥物不耐受或存在明顯過敏反應；④合并精神分裂等重度精神病。

1.3 治療方法

在入選及隨訪時對所有患者進行心臟康復的健康教育。參考《慢性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》[12]，常規治療組給予沙庫巴曲纈沙坦、洋地黃、利尿劑、β 受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2）抑制劑等常規的抗心衰藥物治療，以及必要的血運重建、心臟再同步化治療；心悅膠囊組在常規治療組基礎上聯合心悅膠囊(吉林省集安益盛藥業股份有限公司，規格0.3g/粒，國藥準字Z20030073），0.6 g/次、3 次/d；艾司西酞普蘭組在常規治療組基礎上聯合草酸艾司西酞普蘭（百適可，山東京衛制藥有限公司，規格5 mg/片，國藥準字H20080599），起始劑量為5 mg/次、1 次/d，1 周后改為10 mg/次、1 次/d。

1.4 觀察指標

所有患者治療6 個月，分別在入院時、服藥第3 個月、服藥第6 個月進行隨訪。用超聲診斷儀（vivid E95 型，美國GE 公司）、S5-1 二維探頭（頻率1～5 MHz）測量EF、LVEDD。

于清晨空腹狀態下抽取患者外周肘靜脈血5 mL，置于離心機2 500 r/min 離心15 min，取上清液檢測。采用電化學發光夾心法檢測患者血漿中NT-proBNP 水平，試劑盒購自上海羅氏公司；采用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，BS-600M）檢測肌酐、尿素氮、血鈉離子濃度、血鉀離子濃度、丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase, ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase, AST）、血糖水平。

隨訪時記錄所有患者NYHA 分級、MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分、收縮壓，以及不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 26.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后心功能變化

3 組患者治療前后NYHA 分級、LVEDD、EF、NT-proBNP、收縮壓的差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后心功能變化 （±s）

表2 3組患者治療前后心功能變化 （±s）

組別常規治療組心悅膠囊組艾司西酞普蘭組t 值P 值n 50 45 42 NYHA分級差值-0.52±0.61-0.76±0.49-0.55±0.50 2.597 0.078 LVEDD差值/mm-4.32±7.84-6.40±5.89-3.67±3.34 2.427 0.095 EF差值/%11.98±11.29 15.43±7.19 14.50±8.71 1.756 0.177 NT-proBNP差值/（pg/mL）-2 146.11±2 576.86-2 390.91±2 225.37-2 011.62±2 365.26 0.281 0.755收縮壓差值/（mmHg）-4.94±10.34-6.89±14.23-3.14±8.60 1.191 0.307

2.2 3組患者治療前后焦慮、抑郁評分變化

3 組患者治療前后MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分的差值比較差異均有統計學意義（P<0.05）。組間多重比較，治療后心悅膠囊組和艾司西酞普蘭組MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分降低幅度均大于常規治療組（P<0.05）；心悅膠囊組與艾司西酞普蘭組治療前后MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 3組患者治療前后焦慮、抑郁評分變化 （±s）

表3 3組患者治療前后焦慮、抑郁評分變化 （±s）

注 ： ?與常規治療組比較，P <0.05。

組別常規治療組心悅膠囊組艾司西酞普蘭組t 值P 值n 50 45 42 MLHFQ評分差值-7.96±4.74-15.69±9.10?-13.40±7.88?13.848 0.000 PHQ-9評分差值-1.98±1.44-3.58±1.67?-3.21±1.46?14.455 0.000 GAD-7評分差值-2.20±1.53-3.67±1.89?-3.93±2.34?11.069 0.000

2.3 3組患者治療前后生化指標水平變化

3 組患者治療前后肌酐、尿素氮、ALT、AST、總蛋白、鈉離子、鉀離子水平的差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 3組患者治療前后生化指標水平變化 （±s）

表4 3組患者治療前后生化指標水平變化 （±s）

組別常規治療組心悅膠囊組艾司西酞普蘭組F 值P 值n 50 45 42肌酐/（umom/L）-6.84±29.53-3.34±21.65 2.67±24.28 1.598 0.206尿素氮/（mmol/L）0.12±1.94-0.96±2.24 0.26±2.18 0.322 0.726 ALT/（u/L）-0.22±12.24-5.18±17.72 0.96±12.77 2.278 0.106 AST/（u/L）-2.07±13.37-2.77±13.38 0.82±13.14 0.925 0.399組別常規治療組心悅膠囊組艾司西酞普蘭組F 值P 值血糖/（mmom/L）-0.25±1.41 0.34±1.19-0.28±1.25 3.284 0.041總蛋白/（g/L）2.23±10.59 2.56±8.64 1.27±9.47 0.209 0.812白蛋白/（g/L）0.93±5.60 1.80±6.04-1.61±5.98 3.940 0.022鈉離子/（mmom/L）1.54±9.72-1.90±7.26 0.86±7.96 1.974 0.143鉀離子/（mmom/L）0.14±0.72 0.12±0.76 0.04±0.80 0.223 0.801

2.4 3組患者不良反應比較

常規治療組不良反應發生率為0.0%（0/50），心悅膠囊組不良反應發生率為11.1%（5/45），艾司西酞普蘭組不良反應發生率為23.8%（10/42），經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=14.404，P=0.037）。常規治療組不良反應發生率最低、艾司西酞普蘭組不良反應發生率最高。見表5。

表5 3組患者不良反應比較 例（%）

3 討論

焦慮和抑郁是慢性心力衰竭患者常見的心理問題，會導致患者生活質量下降，住院率上升，死亡風險增加[14]。目前關于慢性心力衰竭合并焦慮抑郁的具體發病機制尚未完全明確，多數學者認為與以下因素相關：慢性心力衰竭中由于心臟泵血能力下降，組織器官處于慢性缺血狀態，持續激活交感神經，導致去甲腎上腺素、多巴胺過度釋放，從而引起杏仁核、前額葉皮質、下丘腦等腦區功能異常，影響情緒的產生和調節，誘發焦慮、抑郁[15]。心臟泵血能力下降導致大腦血液供應減少，引起腦組織缺血、缺氧。腦細胞對氧氣的需求極高，長期缺氧可能導致腦細胞損傷及功能異常，出現腦萎縮或腦白質異常，進而情緒調節中樞功能紊亂，導致焦慮抑郁發生。心臟泵血功能下降會導致全身組織器官缺血、缺氧，從而激活全身性炎癥反應，促進白細胞介素-1β（Interleukin 1β, IL-1β）、IL-6、IL-18 及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等炎癥因子的釋放。IL-1β 和IL-6 激活相應受體后，可以調節cAMP 和磷脂酰肌醇途徑，影響多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的合成和釋放。TNF-α 可以通過激活JNK 信號通路、NF-κB 信號通路，提高相關合成酶的表達，從而促進去甲腎上腺素和多巴胺的合成。此外，研究表明，IL-1β 可以降低血小板5-羥色胺轉運體的表達和功能，從而導致5-羥色胺在突觸間隙停留時間延長，增加其對受體的刺激。IL-6 可以調節去甲腎上腺素轉運體的表達和功能，增加去甲腎上腺素在突觸間隙停留時間延長。這些機制的變化會導致神經遞質系統的紊亂，進而影響情緒調節并導致焦慮和抑郁發生[16]。慢性心力衰竭患者需要面對疾病的長期治療以及活動受限、社交活動減少導致社會隔離等心理負擔，這會加重患者焦慮、擔憂、抑郁等負面情緒。“雙心醫學模式”強調在治療器質性心血管疾病的同時，對患者存在的精神心理障礙采取適當的干預措施，其可顯著降低“雙心”患者焦慮抑郁程度,并改善心功能[17]。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦聯合心悅膠囊“雙心”治療策略的療效和安全性，以期為慢性心力衰竭的臨床治療提供新的思路和方法。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲和纈沙坦復合而成的共晶體，是血管緊張素受體腦啡肽酶雙重抑制藥物。沙庫巴曲進入人體后經酶活化轉化為活性產物LBQ657，進而發揮NEP 的作用。LBQ657 會與神經肽競爭性結合NEP 形成藥物-酶復合物，從而改變NEP 的構象，阻斷了對神經肽的降解作用。纈沙坦通過阻斷血管緊張素受體的活性，抑制磷脂酰肌醇（PI3K/Akt）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的活化，減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）過度激活，從而降低血壓，減輕心血管負荷，抑制心肌重構，保護心肌功能[18-19]。JACKSON 等[20]一項納入4 795 例EF 保留性心衰患者的研究顯示，使用沙庫巴曲纈沙坦可以使患者收縮壓降低1.3～6.6 mmHg。PIESKE 等[21]對32 個國家的396 個中心的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可以改善心衰患者心臟功能，降低NYHA 分級與NT-proBNP 水平。除了對心功能的積極作用外，CACCIATORE 等[22]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制NEP 作用提高腦中淀粉樣肽β，從而改善晚期心力衰竭患者的抑郁癥狀及6 min 試驗。西洋參，又名花旗參，《補圖本草備要》中記載“其味苦、微甘、性涼，具有滋陰補氣、生津止渴等功效”。心悅膠囊主要成分是從西洋參莖葉里提取的活性成分西洋參莖葉總皂苷，其主要的藥理作用成分包括原人參二醇型皂苷G-Rd、G-Rb3、G-Rb2 和奧寇梯木醇型皂苷P-F11[23]。具有調脂，抗缺血、氧化應激等多方面心血管藥理作用[24]。其可通過阻斷RAAS 減少血管緊張素Ⅱ的生成，抑制心室重構。GUO 等[25]研究顯示，心悅膠囊可以降低急性冠脈綜合征介入術后患者終點事件發生風險。杜愛玲等[26]研究證實，心悅膠囊通過NF-κBp65-iNOS-NO 信號通路，調節TNFα 及IL 等炎癥細胞因子釋放及氧化應激，從而改善急性心肌梗死介入治療術后患者心功能。SUN 等[27]研究發現，西洋參莖葉總皂苷可抑制心肌梗死后細胞內質網應激相關凋亡途徑，從而抑制心肌細胞凋亡。

本研究結果也表明，3 組患者治療后NYHA 分級、LVEDD、NT-proBNP、收縮壓均低于治療前，EF值高于治療前，但3 組患者治療前后NYHA 分級、LVEDD、EF、NT-proBNP、收縮壓變化均無差異。說明沙庫巴曲纈沙坦等常規治療不僅可以改善CHF患者心功能，其聯合心悅膠囊或聯合草酸艾司西酞普蘭對心功能也無明顯影響。心悅膠囊可以進一步抑制炎癥反應、減少氧化應激，改善患者血管內皮細胞功能，從而降低收縮壓。趙清珍等[28]研究提示，艾司西酞普蘭可以改善心力衰竭患者抑郁相關的內皮細胞功能障礙，從而減小外周血管阻力，降低收縮壓?？菇箲]抑郁方面，本研究結果顯示，3 組患者治療后MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分均低于治療前，說明3 組治療均可以改善CHF 患者焦慮抑郁狀況。此外，本研究結果顯示，心悅膠囊組和艾司西酞普蘭組治療后MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分均低于常規治療組，心悅膠囊組和艾司西酞普蘭組治療后MLHFQ 評分、PHQ-9 評分、GAD-7 評分比較無差異。說明沙庫巴曲纈沙坦等常規抗心衰治療基礎上加用心悅膠囊可進一步改善患者焦慮抑郁癥狀、提高生活質量，且抗焦慮抑郁療效與艾司西酞普蘭相當。其機制可能為心悅膠囊可以進一步改善機體炎癥反應和氧化應激，減少TNF-α、IL 等炎癥細胞因子及氧化代謝產物的產生，從而改善其引起的神經遞質系統的紊亂引起的焦慮和抑郁癥狀。心悅膠囊還可抑制交感神經興奮，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，改善患者焦慮、抑郁及睡眠障礙等精神心理異常[29-30]。免疫炎癥機制是慢性心力衰竭患者并發焦慮抑郁的重要機制之一[31]，慢性心力衰竭患者由于全身組織器官慢性缺氧，導致炎癥反應水平升高，炎癥因子釋放增加。中樞神經系統炎癥因子水平升高會激活吲哚胺2，3-二加氧酶，引起色氨酸向5-羥色胺轉化受阻，進而減少中樞神經系統5-羥色胺水平，導致焦慮抑郁的發生。心悅膠囊可以抑制體內炎癥信號通路，降低中樞神經系統炎癥反應水平，從而降低吲哚胺2，3-二加氧酶活性，使5-羥色胺水平升高[32]。這與艾司西酞普蘭的藥物作用效果類似，因此二者在抗焦慮抑郁療效相當。

本研究結果顯示，3 組藥物治療對患者肝、腎功能、電解質無明顯影響。不良反應比較顯示，艾司西酞普蘭組不良反應發生率為23.8%，較心悅膠囊組11.1%高。因此可知，沙庫巴曲纈沙坦聯合心悅膠囊較聯合艾司西酞普蘭安全性好。

本研究尚有不足之處，完成臨床試驗的患者共137 例，樣本量較小、未進行多中心隨機對照臨床研究，故試驗結果可能存在一定的局限性，后續需完善雙盲、多中心及對照組加入安慰劑研究。此外，本研究隨訪時間有限，對長期服用藥物的安全性和耐受性，需要更長時間的隨訪試驗證實。本研究對入組患者進行必要的血運重建及心臟再同步化治療尚未納入研究，其是否與患者的焦慮抑郁相關，仍需進一步研究證實。

綜上所述，在沙庫巴曲纈沙坦等常規抗心衰治療基礎上聯用心悅膠囊對氣陰兩虛合并輕中度焦慮抑郁的EF 減低的慢性心力衰竭患者治療中，其在改善心功能的同時還可進一步改善患者焦慮抑郁癥狀，提高生活質量，與艾司西酞普蘭相比，副作用少，有很好的有效性和安全性。因此，臨床對“雙心”患者的治療中，可以聯合使用心悅膠囊，在改善心功能的同時緩解患者焦慮抑郁癥狀。