非小細(xì)胞肺癌患者臨床分期相關(guān)的危險因素分析

鄒松炎 穆銀玉

[摘要]?目的?探討非小細(xì)胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）患者臨床分期相關(guān)的危險因素。方法?回顧性分析2019年7月至2023年3月收治的182例NSCLC患者的臨床資料，根據(jù)患者臨床分期分為Ⅰ期、Ⅱ期組和Ⅲ期、Ⅳ期組，通過組間比較結(jié)合Logistic回歸分析篩選影響患者臨床分期的危險因素，并采用受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析其在患者臨床分期中的診斷價值。結(jié)果?抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin?19?fragment，CYFRA21-1）是影響NSCLC患者臨床分期的獨立危險因素，F(xiàn)IB與CYFRA21-1的最佳截斷值分別為4.07g/L和7.07μg/L，3個項目聯(lián)合診斷患者臨床分期的AUC為0.859，敏感度為64.2%，特異性為95.9%。結(jié)論?ANA、FIB和CYFRA21-1是影響NSCLC患者臨床分期的獨立危險因素，3個指標(biāo)聯(lián)合檢測對NSCLC患者臨床分期的診斷有一定的參考價值。

[關(guān)鍵詞]?非小細(xì)胞肺癌；臨床分期；抗核抗體；纖維蛋白原；細(xì)胞角蛋白十九片段

[中圖分類號]?R734??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.005

Analysis?of?risk?factors?related?to?clinical?stage?in?patients?with?non-small?cell?lung?cancer

ZOU?Songyan，?MU?Yinyu

Clinical?Laboratory，?Ningbo?Medical?Center?Lihuili?Hospital，?Ningbo?315040，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?associated?with?clinical?stage?in?patients?with?non-small?cell?lung?cancer?（NSCLC）.?Methods?The?clinical?data?of?182?patients?with?non-small?cell?lung?cancer?admitted?from?July?2019?to?March?2023?were?retrospectively?analyzed，?and?they?were?divided?into?stage?I，?stage?II?group?（n=73）?and?stage?III，?stage?IV?group?（n=109）?according?to?the?clinical?stage.?Inter-group?comparison?and?Logistic?regression?analysis?were?used?to?screen?the?risk?factors?affecting?the?clinical?stage?of?patients，?and?receiver?operating?characteristic?（?ROC?）?curve?was?used?to?analyze?the?diagnostic?value?of?these?risk?factors.?Results?Antinuclear?antibody?（ANA），?fibrinogen?（FIB）?and?cytokeratin?19?fragment?（CYFRA21-1）?were?independent?risk?factors?affecting?the?clinical?stage?of?NSCLC?patients.?The?optimal?cut-off?values?of?FIB?and?CYFRA21-1?were?4.07g/L?and?7.07μg/L，?respectively.?The?area?under?curve?（AUC）?of?the?combined?diagnosis?of?clinical?stage?was?0.859，?the?sensitivity?was?64.2%，?and?the?specificity?was?95.9%.?Conclusion?ANA，?FIB?and?CYFRA21-1?are?independent?risk?factors?for?the?progression?of?clinical?stage?of?NSCLC?patients.?The?combined?detection?of?the?three?indicators?has?certain?reference?value?for?the?diagnosis?of?clinical?stage?in?NSCLC?patients.

[Key?words]?Non-small?cell?lung?cancer;?Clinical?stage;?Antinuclear?antibody;?Fibrinogen;?Cytokeratin?19?fragment

原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。2022年國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥報告顯示，肺癌已成為我國男性最常見的癌癥，約占男性新診斷癌癥的24.6%，并且肺癌同時也是男女癌癥死亡的最常見原因。非小細(xì)胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～85%，腫瘤臨床分期與患者預(yù)后、治療密切相關(guān)[1]。目前臨床醫(yī)生一般通過病理活檢結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷，病理活檢較其他項目耗時，且易受標(biāo)本取樣的影響，有一定的漏檢可能。因此尋找其他檢測成本低、耗時短、損傷小的項目用以輔助診斷是必不可少的。本研究旨在探究影響NSCLC患者臨床分期進(jìn)展的危險因素及其在患者臨床分期診斷中的價值，為輔助臨床診斷提供理論依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??臨床資料

回顧性分析2019年7月至2023年3月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院首次確診的NSCLC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床資料不完整、合并其他惡性腫瘤、既往惡性腫瘤病史、長期使用激素者、采血前2周內(nèi)使用抗凝藥物或促凝藥物者、合并自身免疫性疾病、慢性細(xì)菌及病毒感染者（如乙肝、梅毒、結(jié)核等）、妊娠或哺乳期婦女、入院前已進(jìn)行外科手術(shù)、放化療、靶向藥物治療等。共納入182例，男性116例，女性66例。分組：根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟TNM標(biāo)準(zhǔn)對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行臨床分期，將Ⅰ期、Ⅱ期患者歸為一組，Ⅲ期、Ⅳ期患者歸為一組。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：李惠利醫(yī)院倫審2023研第186號），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2??檢測方法

納入患者采集清晨空腹靜脈血，離心后得到的血清（漿）用于各項檢驗。采用貝克曼化學(xué)發(fā)光儀DXI800檢測肺癌腫瘤標(biāo)志物，Beckman?DXH800全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，采用間接免疫熒光法檢測ANA，試劑購自德國歐盟公司，熒光顯微鏡下抗體效價≥1∶100為陽性。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

采用GraphPad?Prism及SPSS?21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)（四分位間距）M（Q1，Q3）表示，采用t檢驗或Mann-Whitney?U檢驗分析正態(tài)或非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例數(shù)（率）[n（%）]表示，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進(jìn)行分析。采用多因素Logistic回歸進(jìn)行多因素風(fēng)險評估，繪制ROC曲線，計算曲線下面積（area?under?curve，AUC）、敏感度與特異性。P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床資料比較

兩組患者性別、飲酒史及病理類型差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），年齡、高血壓史、糖尿病史、抽煙史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??血液檢驗指標(biāo)比較

Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、血清淀粉樣蛋白A、乳酸脫氫酶、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、纖維蛋白原、D-二聚體、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原及抗核抗體陽性率與Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3??NSCLC患者多因素Logistic回歸分析

將單因素分析差異顯著的指標(biāo)作為自變量納入Logistic回歸分析，Hosmer-Lemeshow檢驗c2=3.341，P=0.911，回歸模型擬合較好，多因素Logistic回歸分析顯示ANA、FIB和CYFRA21-1是影響NSCLC患者臨床分期進(jìn)展的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

2.4??ANA、FIB和CYFRA21-1對NSCLC臨床分期的診斷價值

FIB診斷Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC的最佳截斷值為4.07g/L，AUC為0.737，敏感度為47.7%，特異性為89.0%；CYFRA21-1的最佳截斷值為7.07μg/L，AUC為0.798，敏感度為53.2%，特異性為100%；ANA單獨診斷的AUC為0.640，敏感度為51.4%，特異性為76.7%；3個項目聯(lián)合診斷的AUC為0.859，敏感度為64.2%，特異性為95.9%，見表4。

3??討論

隨著我國居民健康意識的提升，肺癌檢出率也在逐年上升。肺癌是我國病死率最高的惡性腫瘤之一，其中NSCLC占所有肺癌的80%～85%。NSCLC患者預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)，臨床醫(yī)生一般通過影像學(xué)檢查結(jié)合病理活檢判斷患者臨床分期，而病理檢查一般較費時且有漏檢風(fēng)險，因此為了評估患者預(yù)后以及制定相關(guān)治療方案，尋找相關(guān)指標(biāo)來輔助臨床醫(yī)生評估患者臨床分期顯得十分重要。

ANA是指一組將細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架、細(xì)胞周期蛋白等細(xì)胞成分作為靶抗原的自身抗體總稱。ANA一般出現(xiàn)在自身免疫性疾病中，但近幾年研究表明其與多種惡性腫瘤也密切相關(guān)[2-3]。很多腫瘤患者在被診斷出惡性腫瘤的前幾年就可以在血清中檢測出自身抗體，這表明導(dǎo)致患者自身抗體形成的過程發(fā)生在腫瘤發(fā)生階段[4-5]。麥濤等[6]研究也表明ANA對早期肺癌有較好的診斷效能。FIB是凝血系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體止凝血上發(fā)揮著重要功能，此外FIB在局部或全身炎癥反應(yīng)中也有重要影響，因此惡性腫瘤患者常常伴隨著FIB異常[7]。有研究表明，F(xiàn)IB在腫瘤細(xì)胞的增殖和血管形成中發(fā)揮重要影響，因此惡性腫瘤高FIB狀態(tài)可能提示疾病進(jìn)展的風(fēng)險提高[1]。細(xì)胞角蛋白是構(gòu)成上皮細(xì)胞間絲狀體亞基的結(jié)構(gòu)蛋白，其主要分布于上皮細(xì)胞，如支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞等，當(dāng)細(xì)胞癌變時CYFRA21-1被釋放入血，因此被認(rèn)為是NSCLC的首選腫瘤標(biāo)志物。當(dāng)CYFRA21-1在血液中高表達(dá)時提示腫瘤細(xì)胞增殖迅速，患者一般預(yù)后不良[8]。本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)ANA、FIB和CYFRA21-1是NSCLC臨床分期進(jìn)展的獨立危險因素，Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC患者FIB、CYFRA21-1和ANA陽性率要顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，F(xiàn)IB和CYFRA21-1最佳截斷值分別為4.07g/L和7.07μg/L。通過ROC曲線分析3者聯(lián)合診斷中晚期NSCLC患者的AUC為0.859，敏感度為64.2%，特異性為95.9%。本研究納入的NSCLC患者均為首診，未進(jìn)行相關(guān)的手術(shù)或藥物治療，因此對于首診確診為NSCLC的患者，其抗核抗體陽性、FIB≥4.07g/L且CYFRA21-1≥7.07μg/L時，預(yù)示著較晚的TNM分期且預(yù)后可能較差。

綜上所述，ANA、FIB和CYFRA21-1是NSCLC患者臨床分期進(jìn)展的獨立危險因素，其聯(lián)合診斷特異度高，對臨床醫(yī)生評估患者臨床分期有一定的參考價值。但本研究存在一定的局限性，本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，可能對結(jié)果造成一定的偏倚，因此日后應(yīng)設(shè)計大樣本前瞻性研究進(jìn)行驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] BIAN?N?N，?SHI?X?Y，?QI?H?Y，?et?al.?The?relationship?of?plasma?fibrinogen?with?clinicopathological?stages?and?tumor?markers?in?patients?with?non-small?cell?lung?cancer[J].?Medicine?（Baltimore），?2019，?98（32）：?e16764.

[2] VLAGEA?A，?FALAGAN?S，?GUTIERREZ-?GUTIERREZ?G，?et?al.?Antinuclear?antibodies?and?cancer：?A?literature?review[J].?Crit?Rev?Oncol?Hematol，?2018，?127：?42–49.

[3] IMRAN?A，?NEELAM?F，?TARIQ?M.?Incidence?of?circulating?antinuclear?antibodies?in?cancer?patients[J].?Indian?J?Med?Sci，?2003，?57（3）：?113–116.

[4] ZOU?H?Y，?GU?X，?YU?W?Z，?et?al.?Detection?of?serum?antinuclear?antibodies?in?lymphoma?patients[J].?Genet?Mol?Res，?2015，?14（4）：?16546–16552.

[5] SKARE?T?L，?NEPPEL?A，?MACHOSKI?M?C?C，?et?al.?Antinuclear?antibodies?in?patients?with?cervical?lesions?and?invasive?cervical?cancer[J].?Immunol?Lett，?2019，?208：?8–10.

[6] 麥濤，?劉琳，?王加強(qiáng)，?等.?抗核抗體聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的應(yīng)用價值[J].?川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，?2019，?34（4）：?373–376.

[7] DAVALOS?D，?AKASSOGLOU?K.?Fibrinogen?as?a?key?regulator?of?inflammation?in?disease[J].?Semin?Immunopathol，?2012，?34（1）：?43–62.

[8] HOLDENRIEDER?S，?WEHNL?B，?HETTWER?K，?et?al.?Carcinoembryonic?antigen?and?cytokeratin-19?fragments?for?assessment?of?therapy?response?in?non-small?cell?lung?cancer：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Br?J?Cancer，?2017，?116（8）：?1037–1045.

（收稿日期：2023–08–02）

（修回日期：2024–02–20）