小兒癲癇發病機制、中醫治療的研究進展與問題思考

房艷艷

（臨沂市中醫醫院新生兒科，山東 臨沂 276000）

癲癇俗稱“羊癲風”，多發于小兒時期，病情發作時患兒臨床表現各異，如高熱驚厥、肌陣攣發作、全身強直陣攣發作、簡單部分運動性發作等，且具有周期性發作、突發、突止等疾病特點[1]。相關研究表明，小兒癲癇的發病率（151/10 萬）約為成年患者的10 倍，患病率約為3.45%，其中5 歲內起病的患兒約占50%。雖然經正規抗癇治療后，多數患兒可獲得完全控制，但少數患兒對抗癇藥無效，成為難治性癲癇[2]。由于小兒癲癇的發病率較高，且易對患兒身心健康造成嚴重的危害，如精神障礙、認知缺陷，因此臨床及時診治具有十分重要的意義[3]。基于此，本研究對小兒癲癇的發病機制、中醫治療的研究進展與問題思考展開綜述。

1 發病機制

目前，癲癇發病機制在臨床中尚未完全明確，但多認同是由神經元異常放電所致。神經元內外離子的跨膜運動、分布不同可導致神經元產生電生理活動，故當離子跨膜運動異常時，可伴隨鉀離子大量外流、鈣離子內流以及鈉離子、氯離子的異常轉運，進而導致神經元異常放電，誘發癲癇。在正常情況下，電生理活動需要神經元結構完整及正常表達受體、載體（神經細胞膜表面）。基于此，癲癇是一種復雜的病理生理過程。

1.1 星形膠質細胞

膠質細胞可分為小膠質細胞、星形膠質細胞等。此類細胞不僅可影響神經病理過程及腦的正常生理活動、發育，還與神經元（在功能活動、修復、損傷等方面）有密切關聯。其中星形膠質細胞能夠起到支持神經元結構和維持神經元穩態的作用。但在病理、生理條件下（癲癇發作前和發作期間），星形膠質細胞功能失調，可反復增生、活化，分泌某些活性物質，導致神經元過度興奮。因此在癲癇的發生發展中，星形細胞信號轉導異常、改變星形細胞功能也起到重要作用[4]。

1.2 皮質發育障礙

皮質發育障礙既包括腦回形成重度紊亂（無腦回、多小腦回、灰質異位等），也包括局灶性皮質發育不良，可導致發育遲緩、精神發育不全、癲癇等。皮質發育障礙所引起的癲癇，藥物往往難以控制，在兒童耐藥性癲癇手術病例中可占近40%[5]。大腦發育過程中受到不利因素的影響或作用均可誘發大腦皮質發育紊亂。而當皮質發育障礙時，可影響膠質細胞或神經元的正常生長、代謝、遷移，從而誘發癲癇發作。

1.3 神經遞質失衡

目前大多研究認為，癲癇是腦內谷氨酸（興奮性神經遞質）與Y-氨基丁酸（抑制性神經遞質）作用失衡，破壞中樞神經元突觸傳遞所導致的。谷氨酸廣泛分布于大腦的各個部位，對于維持正常腦功能具有重要作用，其會被釋放至突觸間隙（在正常情況下），并與受體產生動作電位。腦組織一旦發生谷氨酸調節異常，就會造成細胞外谷氨酸大量堆積，當大腦皮層和海馬等腦區的谷氨酸過度積累時，就有可能引起癲癇發作。Y-氨基丁酸受體（GABAR）通過打開氯離子通道，造成氯離子內流引起突觸后膜超極化從而發揮神經抑制作用。申延豐等[6]研究表明，癲癇患兒興奮性（5-HT、Glu 及Ach）及抑制性（GABA、Gly 及Ala）神經遞質的表達顯著異常，且與嚴重程度有密切的關系。

1.4 神經細胞營養因子

神經細胞營養因子屬于一種蛋白質（由靶細胞產生），可對神經細胞發揮特殊作用，其主要功能是誘導神經突觸生長，支持神經元生存（生長、發育等）。現階段，已有研究表明癲癇患者腦源性神經營養因子與發作程度、MoCA 評分呈正相關，說明癲癇患者認知功能受損與血清腦源性神經營養因子含量有關[7]。

1.5 免疫學改變

經研究者從各方面深入研究癲癇的發病機制，越來越多的證據表明，在癲癇病灶的形成和癲癇的持續復發中，免疫異常可能發揮至關重要的作用。小兒癲癇的發生可能是由于自身免疫機制介導所致，由于感染、外傷等因素導致抗原進入血液循環，激發免疫系統，分泌抗體作用于突觸部位，使得抑制性傳遞受體封閉，更易傳導神經沖動，從而誘發異常的癲癇放電。Dehkordi HT 等[8]研究發現戊四氮（PTZ）誘發癲癇發作后，增加了大腦前額皮質和血清中炎癥細胞因子基因的氧化應激表達，這與癲癇敏感性增加及癲癇閾值降低有關。杜欣等[9]對健康對照組、耐藥性癲癇（DRE）組、藥物敏感型癲癇（DSE）組進行對比研究發現，DRE 組患者和DSE 組患者CD4+、CD8+水平均明顯低于健康對照組，而IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明顯高于健康對照組。這說明癲癇在發病期間，存在免疫紊亂和異常，且有多種細胞因子參與其中。

1.6 離子的跨膜運動

離子通道是神經細胞電活動的物質基礎，離子通道結構或功能異常可導致神經元電生理特性改變，出現異常癲癇樣放電，因此離子通道與癲癇的發生關系密切。當前已經發現與癲癇相關的離子通道有鈉、鉀、鈣離子通道。其中鉀離子通道選擇性控制細胞內外鉀離子的流動，影響神經元電位維持（靜息電位）、發生和發展（動作電位復極）、放電頻率，從而改變神經元的興奮性，導致癲癇的發生[10]。鈉離子通道在腦神經細胞動作電位的產生和傳播中起到重要作用，其功能異常與癲癇的發病機制密切相關[11]，如電流密度增加、持續電流增強等，從而使VGSC 異常活化，導致癲癇發作。

1.7 遺傳與基因突變

癲癇屬于一種遺傳性疾病，遺傳因素約占24%，多與基因表達的變化相關。基因突變包括單基因突變、多基因突變、染色體異常等。基因的異常表達使神經元興奮性改變、影響神經元發育及降低癲癇發作閾值，從而觸發癲癇。目前，不同的基因突變對相關離子通道的功能產生不同的影響，主要包括功能喪失和功能獲得兩種表型。有研究表明[12]，編碼鈉離子通道蛋白的基因突變是遺傳性癲癇最常見的原因。與SCN1A 基因突變最相關的臨床疾病為遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥譜系疾病，占遺傳性病因的5%～10%[13]，由SCN1A 突變所致的Dravet 綜合征患兒約80%，其中90%為新發突變[14]。

2 病因病機

中醫認為癲癇應歸屬于“癇病”的范疇，小兒癲癇病因主要有后天失調、先天稟賦不足等，且以虛、風、痰、瘀、驚等為主要病理因素，常兼夾而至，各有偏重[15]。《黃帝內經》中提到小兒癲癇也稱為“巔疾”，其發病部位在腦，多是由于先天因素或后天因素（情志、飲食等）導致臟腑功能失調，同時多種病理因素（風、痰、火、瘀）擾于內，進而造成神機受損而發病，故臨床治療此病可采取開竅醒神定癇的原則。魏娟等[16]認為小兒癲癇致病之因是痰邪，發病之本是體虛，致病之要是風邪，故臨床治療可以化痰、補虛、息風為法。高旅等[17]認為癲癇發作主要病機為風、痰、瘀，即誘因為肝風內動（由臟腑功能失調、外風引動肝風所致），病機核心為痰瘀交阻、伏滯腦竅。因此，臨床治療可從化痰止痙、活血祛瘀、息風定癇入手。現階段，在繼承前人經驗的基礎上，現代中醫結合兒科疾病認識及發展現狀，認為小兒癲癇病因有先天、后天因素，病理性質包括氣機失調、瘀血阻竅等方面，病位在四臟（心、肝、脾、腎），且在辨證、方藥立意、治法治則等方面各有差異。

3 治療

現階段，臨床西醫治療小兒癲癇主要是應用抗癲癇藥物、生酮飲食療法、手術等方式，但其臨床效果有待進一步提高[18]。近年來中醫在小兒癲癇疾病方面的研究及應用，已取得了良好的成果及臨床療效。目前，中醫藥治療方法有內治法（中藥內服）、外治法（針刺、穴位埋線等），且結合患兒的臨床特點予以協同配合，充分展現了中醫藥在臨床應用中的獨特優勢[19]。

3.1 內治法

王玲等[20]選取癲癇患兒83 例作為研究對象（隨機分為觀察組、對照組），采取對照研究的方法，對照組接受奧卡西平治療，而觀察組在對照組基礎上加服熄痙湯（組方：丹參、羚羊角、天麻、天竺黃、鉤藤、柴胡、遠志等，可發揮豁痰開竅、清肝泄熱、熄風定癇的良好效果）治療，經連續治療6 個月后，對比兩組療效發現，觀察組的治療總有效率更高（90.7% vs 77.5%），且治療前后認知功能、癲癇發作頻率、腦電圖改變程度、癲癇發作持續時間及血清學指標（神經肽Y、神經生長因子等）的數值變化更顯著，同時觀察組不良反應更低（兩組治療期間比較），表明癲癇患兒應用熄痙湯治療（在奧卡西平治療基礎上），有助于改善其臨床表現，調節疾病相關血清學指標含量，且安全性高，值得臨床后期應用及推廣。楊惠婷等[21]選取癲癇患兒90 例作為研究對象（隨機分為觀察組、對照組），采取對照研究的方法，對照組接受左乙拉西坦治療，而觀察組在對照組基礎上接受柴胡疏肝湯加味治療（組方：浙貝母、半夏、枳殼等，可發揮疏肝化痰、寧心補血、益氣健脾的功效）。治療后，對比兩組療效發現，觀察組的治療總有效率更高（91.11%vs 73.33%），且治療前后細胞免疫、氧化應激反應、體液免疫功能、認知功能的數值變化更顯著，表明癲癇患兒應用柴胡疏肝湯加味治療（在左乙拉西坦治療基礎上）的療效確切，有助于改善患兒認知、免疫功能，抑制氧化應激，可為臨床應用提供有效的支撐數據及理論依據，在改善患兒預后中意義重大。

3.2 外治法

3.2.1 針刺聯合中藥 蘇春婭[22]選取64 例癲癇患兒作為研究對象（隨機分為研究組、對照組），采取對照研究的方法，對照組接受癲癇藥物治療，研究組采用熄風膠囊（組成：紫河車、天麻、全蝎等，能夠通絡開竅、熄風安神等）聯合針灸（針灸風府穴、人迎穴、天柱穴等，可調節氣血、疏通經脈）治療（在對照組基礎上）。治療后對比兩組療效發現，觀察組的治療總有效率更高（96.88%vs 78.13%），且治療前后生活質量評分的數值變化更顯著，表明癲癇患兒應用熄風膠囊聯合針灸治療（在癲癇藥物治療基礎上）療效顯著，有利于改善生活質量。

3.2.2 穴位埋線聯合中藥 趙瑞等[23]選取部分性發作癲癇患兒74 例作為研究對象（隨機分為觀察組、對照組），采取對照研究的方法，對照組接受奧卡西平片治療，觀察組采用止癇湯加減（組方：牡蠣、天麻、柴胡、法半夏、地龍等，可發揮息風化痰、止癇安神等功效）聯合穴位埋線（對命門、大椎、腰陽關、神道等穴埋線，可疏通經絡、平衡陰陽等）治療（在對照組基礎上）。治療4 個療程（4 周為1 個療程）后，對比兩組療效發現，觀察組的治療總有效率、腦電圖好轉率更高，且治療前后血清鈣、磷水平、每月發作頻率、兒童睡眠習慣問卷評分、每次持續時間的數值變化更顯著，表明部分性發作癲癇患兒應用止癇湯加減聯合穴位埋線治療（在奧卡西平片治療基礎上）效果良好，有利于改善患兒血清鈣、磷水平，緩解癲癇癥狀（發作頻率、持續時間），值得臨床應用及推廣。

3.2.3 穴位按摩聯合中藥貼敷 郭麗娜[24]選取癲癇患兒78例作為研究對象（隨機分為試驗組、對照組），采取對照研究的方法，對照組接受常規西醫治療，試驗組接受穴位按摩（沿脊柱從至陽至命門的督脈諸穴，推拿手法，可活血化瘀、行氣化痰、開竅醒神）聯合中藥貼敷（中藥：活斑蟄、白礬、鮮竹瀝、麝香等，穴位：大椎、腰俞穴等，能夠祛風通絡、滌痰開竅、熄風定癇）治療（在對照組基礎上）。治療后，對比兩組療效發現，試驗組的治療總有效率更高，且治療前后生活質量量表、血清膠質纖維酸性蛋白等指標的數值變化更顯著，表明癲癇患兒應用穴位按摩聯合中藥貼敷治療（在常規西醫治療基礎上）臨床療效顯著，能夠提高生活質量，下調疾病相關血清學指標，適宜臨床應用推廣。

4 問題思考與展望

現階段，臨床雖對小兒癲癇的發病機制尚未完全明確，但公認的有皮質發育障礙、離子跨膜運動異常等。由于癲癇反復發作可導致患兒腦功能減退、軀體殘疾等，進而嚴重影響患兒的身心健康，因此臨床上對此病進行及時診治意義重大。目前，進行正規的抗癲癇藥物治療是臨床針對小兒癲癇常采用的方式，但在臨床應用中不良反應多且停藥后有高復發風險。近年來，中醫藥治療小兒癲癇在增效減毒方面取得了良好的成績，不僅可以控制癲癇發作，且安全性高，但也存在一些局限性,如長期給藥易使小兒依從性變差，影響療效；在抗癲癇機制中，中醫藥研究較少，需進一步深入研究；需進一步完善小兒癲癇中醫藥治療理論體系（如臨床分型、療效判定標準）。因此，臨床應加強小兒癲癇中醫藥治療的研究，以期進一步提升治療效果，并使中醫療法更好地應用于臨床。