糖尿病腎臟病患者中醫證型與血清維生素D和炎癥因子的關系研究進展

張小潔，袁 芳，王藤頤，鄭 毅

（1.如皋市人民醫院，江蘇 如皋 226500；2.瑞萊譜（杭州）醫療科技有限公司，浙江 杭州 310000）

糖尿病腎臟病（diabetic kideny disease，DKD）作為糖尿病常見微血管并發癥，是引起終末期腎病的重要原因，其晚期病情呈進行性發展，是我國糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。辨證論治是中醫體系的重要組成部分，其本質是窺探疾病某個節段的臨床癥狀和表現，通過結合環境等因素辨證分析，對疾病的病因病機、性質和發展趨勢進行病理概括，也是中醫遣方用藥的理論基礎。目前，由于個人辨證水平存在差異，中醫辨證分型多樣，使得DKD的治療還存在困難，無法實現精準的對癥治療。借助現代先進技術建立統一的中醫辨證分型標準，是解決該問題的關鍵。當前常規評估腎臟病變的指標均缺乏靈敏性，無法準確反映早期腎損傷，而當前公認的DKD診斷“金標準”——腎活檢組織學，屬于有創操作，導致其臨床推廣性較差，臨床亟待尋找新的指標[3-4]。研究[5-6]發現，糖尿病患者發生維生素D缺乏的概率明顯升高，這可能與患者存在胰島素抵抗有關。維生素D缺乏可能參與了DKD發生的病理過程。此外，DKD的炎癥反應機制已被逐漸闡明，針對性的抗炎治療對DKD炎癥狀態的緩解有一定的作用。另一方面，中醫藥也被證實能夠不同程度地抑制DKD患者微炎癥，從而改善DKD患者腎功能，延緩DKD進展[7-8]。蘇保林等[9]研究顯示，隨著DKD進展，中醫證型變化規律為陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛，在此過程中，DKD患者的腎功能指標均與中醫證型存在相關性。筆者總結歸納了近幾年對DKD患者中醫證型與血清維生素D和炎癥因子關系的研究進展，旨在為中醫臨床治療提供指導。

1 DKD中醫證型變化

DKD在中醫學中屬于“消渴”“水腫”的范疇。中醫學認為其病因在于恣食肥甘厚味、情志抑郁、勞累，導致濕熱內蘊，瘀阻脈絡，耗氣傷陰。發病之初氣陰兩虛，漸至肝腎陰虛；病情遷延，陰損及陽，傷及脾腎；病變晚期，腎陽衰敗，陰陽俱虛；或氣血虧損，五臟受損[10-12]。目前，中醫學認為“陰虛燥熱”為DKD的基本病機，DKD患者中醫證候的變化也代表其病情的變化。既往對DKD患者的中醫證型研究結果顯示，早期DKD主要以氣陰兩虛證為主，對應患者微量蛋白尿期；臨床期以陰陽兩虛證為主，對應臨床持續蛋白尿期；終末期則以陽衰濕濁瘀阻證為主，對應終末期DKD，此時患者大多診斷為尿毒癥[13-14]。殷佳珍等[15]研究顯示，Ⅲ期DKD患者以氣陰兩虛證和脾腎氣虛證為主，Ⅳ~Ⅴ期DKD患者以脾腎氣虛證為主，部分Ⅴ期患者為陰陽兩虛證，提示隨著DKD病情進展，證型變化規律為氣陰兩虛證-脾腎氣虛證-陰陽兩虛證。研究[16-17]顯示，脾腎氣虛證是DKD主要證型，其幾乎貫穿整個DKD進展。《扁鵲心書》記載：“消渴雖有上中下之分，總由于損耗津液所致，蓋腎為津液之原，脾為津液之本，本原虧而消渴之證從此致矣。”明確指出脾腎失調是消渴發生發展的重要原因。除此之外，眾醫家發現瘀血也貫穿DKD始終，早期血脈運行不暢至氣陰兩虛，氣血化生不足，氣虛血瘀，晚期陽衰陰寒則血凝。瘀血作為DKD病情進展過程中的病理產物，一旦形成又成為新的致病因素。既往研究[18]顯示，DKD各病理分期中，血瘀證發生率最高，痰瘀證存活率最低，證明瘀血貫穿DKD發展始終。

2 DKD中醫證型與血清炎癥因子的關系

DKD是一種由先天免疫異常引起的代謝性炎癥疾病，代謝性炎癥與傳統炎癥不同，其主要是營養物質過多累積和異常代謝產物引起相關信號通路改變，繼而發生的系統性炎癥反應。與傳統炎癥反應一樣，該過程由多種炎癥因子和信號通路介入，這些因子在DKD的發生發展中起到了不可忽視的作用。目前已有大量研究證實多種炎癥因子參與糖尿病腎臟損害和微炎癥狀態的多個階段[19-20]。

2.1 單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1） MCP-1在多種細胞中產生，是炎癥反應的始動因子。主要功能為趨化和激活單核巨噬細胞，誘導其表達黏附因子，趨化更多炎癥因子集中于病變區周圍并浸潤腎組織，促進腎間質纖維化。MCP-1還能夠對白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子和活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）作出應答，引起血管內皮細胞結構受損，促進DKD形成。DKD發展過程中痰瘀積聚，產生MCP-1等炎癥因子，導致腎臟血流動力學改變[21-22]。

2.2 TNF-α TNF-α具有多種生物學效應，可介導包括免疫反應、炎癥反應等在內的多個生理病理過程，其介導DKD形成和發展的機制主要為誘導合成氧自由基和引發炎癥反應。薛雄燕等[23]研究顯示，隨著DKD病情進展，血清TNF-α、IL-6水平隨著分期進展明顯升高，血清TNF-α在陰陽兩虛血瘀證中表達最高。此外，氣陰兩虛血瘀證DKD患者病情進展至Ⅴ期時，血清TNF-α水平也明顯升高，說明TNF-α可能為陰陽兩虛證的特異性指標，也有望成為氣陰兩虛證DKD患者病情進展的評估指標。安至超等[24]相關性分析顯示，TNF-α與DKD標證中的濕熱證相關。

2.3 IL-6 部分肝臟固有細胞分泌IL-6，其最主要生理作用是通過介導免疫應答和調節炎癥水平參與炎癥反應。既往研究顯示，IL-6能直接損傷胰島細胞，促使患者發生胰島素抵抗。在慢性高糖水平的刺激下，腎小球血管內皮細胞受損，導致DKD形成。研究[25]顯示，血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平在陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證中依次升高，由于上述證型變化基本代表DKD進展過程，因此血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平隨DKD進展升高。但該研究發現，TNF-α水平僅在陰陽兩虛證中明顯升高，其余證型間差異不顯著，說明TNF-α水平可能與陰陽兩虛證的相關性更高。黃愷琪等[26]研究顯示，DKD濕證與炎癥反應關系密切，IL-6、MCP-1等促炎因子水平既與腎功能進展相關，又在濕證不同亞型中特異性升高，其中MCP-1水平在水濕證中升高，IL-6水平在濕熱證中升高。

2.4 超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） hs-CRP在急性炎癥狀態時，其血液濃度在短時間內明顯上升。針對CRP水平與DKD相關性的大量研究證明，CRP是DKD發生發展的危險因素。其通過破壞血管內皮細胞，誘發微血管病變，使腎小球通透性增加，導致蛋白質進入尿液中。研究顯示，hs-CRP水平在陰虛燥熱證DKD患者中表達水平最高，其次為陰陽兩虛證，說明hs-CRP水平在DKD早期就已明顯升高，較為敏感，然后維持較穩定水平，直到進展至晚期（陰陽兩虛證）。從標證方面看，CRP水平在瘀證中表達最低，在濕熱證中表達最高，說明血清CRP水平在具有熱象時升高，因此在具有“熱”證的證型中高表達。但是，耿文佳等[27]持有不完全一致的觀點，其研究結果顯示，本證中血清CRP水平在陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證中逐漸升高，CRP水平正常者主要為氣陰兩虛證，CRP水平升高組主要以陰陽兩虛證為主。但標證中CRP水平在痰瘀證患者中表達最高。

2.5 腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK） TWEAK表達于外周淋巴器官，通過與受體結合誘導細胞凋亡和炎癥細胞因子分泌。在腎臟中，TWEAK能夠促進炎性趨化因子分泌，從而誘導腎小管和腎小球細胞凋亡。宋群利等[28]研究顯示，陰虛燥熱證患者血TWEAK水平明顯高于其他證型，其次為氣陰兩虛證，其在脾腎氣虛證和陰陽兩虛證中水平接近。在標證中，痰瘀證患者TWEAK水平最低。尿TWEAK水平變化也呈現上述規律，分別對應了患者無蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿和腎功能不全四個時期，說明TWEAK水平與DKD中醫證型變化規律相關，與DKD疾病進展也有關系。

3 DKD中醫證型與血清維生素D的關系

自1920年維生素D被發現起，其功能與作用的研究就在不斷開展。腎臟作為維生素D的主要靶器官之一，維生素D相應受體也選擇性地在腎小管上皮細胞、腎小球旁器和足細胞等處高表達。已有多項研究[29-30]顯示，維生素D對腎臟具有保護作用，維生素D缺乏增加了DKD發病風險。維生素D對腎臟的保護作用主要通過抑制腎素基因轉錄、抑制氧化應激、改善內皮功能、減少足細胞凋亡和抗炎等作用實現。當本證從陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證變化至陰陽兩虛證時，25羥-維生素D水平也逐漸降低，即DKD患者正常蛋白尿和微量尿期間以陰虛燥熱證為主，進展到大量蛋白尿階段后，中醫本證以氣陰兩虛證為主，提示維生素D水平在中醫證型的動態變化過程中也發生改變，能夠為DKD辨證分型提供依據。從中醫標證角度看，在無蛋白尿到大量蛋白尿期間，患者均以血瘀證為主，其次為痰證。隨著DKD患者尿蛋白量增加，濕熱證和寒濕證也具有增加趨勢。研究顯示，DKD患者25羥-維生素D3水平在陰虛熱盛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證和血瘀水停證中逐漸減少，除了在陰虛熱盛證中水平明顯較高外，在其余證型中只顯示出下降趨勢，但兩兩比較差異并不顯著。

4 總結與展望

目前DKD發生發展中證型變化規律還無統一標準，使得中醫遣方用藥方面還存在困難。建立統一的中醫辨證分型標準，是完善DKD中醫辨證治療的關鍵。就目前研究而言，炎癥因子和維生素D水平一定程度上能夠反映DKD病情進展，并且其變化規律與DKD中醫證型變化也存在關聯。監測其水平變化能夠為中醫辨證論治確立客觀指標，更好地指導臨床辨證用藥。目前，眾醫家對DKD辨證分型和對病因病機的認識還不夠完善，尚存在分歧與爭議，仍需通過更多研究建立DKD中醫辨證分型的統一標準。此外，炎癥反應往往是由多個信號通路、多種細胞因子共同調節的過程，本研究僅歸納總結了DKD中醫證型與常見炎癥因子的關系，有關DKD中醫證型與炎癥反應相關的信號通路的關系還有待未來更進一步的研究。