癌癥相關認知功能障礙風險預測模型的研究進展*

薄純圓，呂利明，郭淼，王琪，楊艷霞

（山東中醫藥大學護理學院，山東濟南，250355）

隨著癌癥患者生存率的逐漸提升，癌癥自身及其治療相關后遺癥與不良反應逐漸顯現。部分癌癥患者出現記憶力、注意力及推理執行能力下降，信息加工和反應速度減慢等認知功能損害癥狀［1］。這種由非中樞神經系統惡性腫瘤及其相關治療引起的一系列與大腦結構和功能改變相關的認知障礙癥狀，稱為“癌癥相關認知功能障礙”（cancer-related cognitive impairment，CRCI）［2］。CRCI 可出現在癌癥病程的各個階段。研究顯示［3］，30%～40%的癌癥患者接受治療前即已出現CRCI，治療過程中CRCI 的發生率高達75%，并可能持續多年，也有某些患者在治療結束幾個月甚至幾年內才出現CRCI。CRCI 的發展會降低癌癥患者的職業功能和社會功能，對患者的生活質量產生負面影響［4］。此外，認知能力的下降，會影響患者治療依從性，從而影響治療策略與治療效果［5］。因此，早期識別CRCI患者并及時進行干預十分重要。近年來，相關學者逐漸對CRCI的危險因素展開研究，并建立風險預測模型篩查癌癥患者的認知功能。癌癥相關認知功能障礙預測模型作為評估和篩查高風險人群的工具，可為醫護人員早期發現癌癥相關認知功能障礙患者并采取干預措施提供依據。據全球癌癥統計，胃癌、結直腸癌等消化系統癌癥的發病率位居前五位［6］，血液系統惡性腫瘤和腦部腫瘤是兒童和青少年癌癥負擔的主要原因［7］。目前，國內外構建的CRCI 風險預測模型也主要集中在這些癌癥群體，但尚未見對這些風險預測模型的總結、歸納。鑒于此，本文將對CRCI 危險因素及風險預測模型的構建、預測性能等進行綜述，旨在為國內癌癥相關認知功能障礙風險預測模型的開發與臨床應用提供參考。

1 癌癥相關認知功能障礙危險因素

目前，影響癌癥患者認知功能障礙的因素主要分為以下幾個方面：①人口社會學因素：如年齡、認知儲備等。研究顯示［8-10］，高齡患者更容易出現CRCI，這是由于老年人前額葉皮層皮質體積減少，導致執行功能下降，從而出現記憶力的下降。認知儲備常用評價指標有受教育程度、職業成就和認知活動參與度。研究表明［11-12］，認知儲備和認知功能表現存在相關性，認知儲備越高，認知表現維持越好，認知儲備越差，越易引起認知水平的下降。同時，高認知儲備還能延緩認知功能障礙相關疾病的進展速度［13］。②疾病因素：如癌癥類型、共病等。研究顯示［14-15］，部分癌癥患者（如血液系統惡性腫瘤、乳腺癌）在接受治療前已出現認知障礙，可能與癌癥自身及其微環境發生免疫反應有關［16］。研究發現［1，17］，合并某些疾?。ㄈ缧难芗膊　⑻悄虿〉龋┑陌┌Y患者更容易發生CRCI。這是因炎癥細胞因子水平上調，加劇了認知功能衰退［18］。③治療因素：如手術、化療、放療等。研究顯示［19］，手術及術中麻醉會破壞大腦海馬區和內側前額皮質區，導致大腦結構變化發生認知障礙［20］。此外，患者接受化療、放療等輔助治療后，大腦中腦灰質和白質體積變小，腦白質完整性改變，各個區域活動減弱，從而導致認知功能發生改變［21］。藥物劑量與認知功能之間也存在關聯。研究發現［22］，劑量越大，患者認知方面的不良反應越嚴重。④心理因素：如焦慮、抑郁等負性情緒。研究顯示［23-24］，認知功能與焦慮、抑郁之間呈負相關?；颊叩呢撔郧榫w使得大腦杏仁體海馬皮層下區域的激活減少，高階額葉區域的激活增加，從而更易產生或加重認知障礙［25］。⑤基因遺傳因素：目前已知的可能使患者發生CRCI 的遺傳因素包括載脂蛋白E 編碼基因、兒茶酚-O-甲基轉移酶以及腦源性神經營養分子［26］。屬于這些基因攜帶者的癌癥患者，更易發生認知障礙。

2 癌癥相關認知功能障礙風險預測模型

2.1 腦膜瘤相關認知功能障礙預測模型

ZAMANIPOOR 等［27］通過對抗腫瘤治療至少結束5 年的190 例腦膜瘤患者開展多中心橫斷面研究，構建了腦膜瘤患者相關認知功能障礙風險預測模型。將人口統計學因素（如性別、年齡、受教育程度等）、臨床資料（如首次切除、2 次切除、并發癥等）變量納入多重線性回歸分析，最終進入模型的預測因素有年齡、文化程度、干預前腫瘤大小、2 次切除、放射治療、確診年限。模型顯示，較高的年齡、較低的受教育程度、干預前較大的腫瘤、2 次切除、開始放療以及診斷后的年限是腦膜瘤患者認知功能長期損害的預測因子。該模型C 統計值0.73，曲線下面積（area under curve，AUC）=0.78，表明具有較好的區分度和預測作用。ZAMANIPOOR 等［27］將190 例腦膜瘤患者平均分為低、中、高3 個危險組，使用該模型進行風險預測，出現認知功能障礙的概率分別為9%、47%和60%。該模型為承受長期疾病負擔的腦膜瘤患者認知功能風險評估和個體化管理提供了較好的參考依據。但該模型僅進行了內部驗證而未進行外部驗證，可能會出現過度擬合與性能度量較低的問題。同時，該研究納入患者數量較少，模型的代表性有待進一步探討，此外，該模型基于橫斷面研究構建，無法評估認知功能隨時間變化的預測因素。

2.2 血液系統惡性腫瘤相關認知功能障礙風險預測模型

AIKI 等［28］對145 例老年血液系統惡性腫瘤（惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤）患者分別于化療前及化療后1 個月進行認知功能的評估，并基于Logistic 回歸構建了風險模型。結果顯示，患者在化療前及化療后1 個月均存在認知功能損害，患者的文化程度、日常生活能力、抑郁、記憶減退是認知功能障礙的重要預測因子。模型AUC=0.81，具有較好的預測性能。但該模型納入的多個預測因子（如日常生活能力、抑郁、記憶減退）采用量表評估，因而，預測因子和結果之間的關聯性可能被高估，模型性能也可能隨之被高估。

近年來，研究發現［29-30］，單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNPs）與認知功能密切相關。SHARAFELDIN 等［31］在對277 例接受骨髓移植（bone marrow transplant，BMT）患者（患急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤）進行認知功能調查基礎上，將5 種候選SNPs（包括血腦屏障轉運、端粒內穩態、神經修復、神經傳遞和DNA 修復）作為患者認知功能障礙風險因素進行考察，采用機器學習技術，構建血液惡性腫瘤相關認知功能障礙風險預測模型，該模型顯示，BMT 患者年齡、性別、種族/民族、認知儲備，BMT 類型、血腦屏障、端粒內穩態和DNA 修復基因是血液系統惡性腫瘤患者認知功能障礙的風險預測因素。模型AUC=0.89，具有較好的預測能力。該模型在Elastic-Net 回歸基礎上構建，克服了交叉驗證和逐步回歸等傳統風險預測方法的局限性，解決了特征選擇與過度擬合的問題。但該模型納入的預測因子不易獲取，且費用較高，臨床應用受到一定限制。

2.3 胃腸道腫瘤相關認知功能障礙風險預測模型

手術是消化道腫瘤患者主要的治療方式。研究顯示［32］，手術后癌癥患者認知功能障礙發生率達17.1%～41.4%。WANG 等［33］通過對687 例老年胃癌根治術后患者進行回顧性研究，采用Logistic 回歸方法識別胃癌手術患者發生CRCI 的風險因素，構建了胃癌相關認知功能障礙風險預測模型。該模型的風險因素及對應分值分別為：麻醉和手術風險分級Ⅲ級（1 分）、年齡≥80 歲（1 分）、術前患者營養評估評分≥4 分（1 分）、術前血紅蛋白≤110g/L（1 分）、術中未使用右美托咪定（-1 分）、麻醉深度＞40 分（-1 分）、手術時間≥4h（1 分）。模型內部驗證顯示，評分≥4分的患者發生認知功能障礙的概率為42.55%，評分＜4 分的患者發生認知功能障礙的概率為5.24%。模型AUC=0.820，具有良好的預測效能。該模型將麻醉因素、手術時間及風險等級等因素納入分析，有助于提高術中醫護人員麻醉深度管理及手術風險管理意識。2022 年陳慧敏等［34］也通過模型探討了麻醉方式及深度、術中局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）對胃腸道腫瘤患者認知功能障礙的預測作用，該模型是在對201 例老年胃腸道腫瘤患者資料的回顧性分析基礎上，通過Logistic 回歸分析構建。模型顯示，術中麻醉深度指數（Narcotrend index，NTI）＜35 時間延長（每延長1min，OR=1.213）和術中腦缺血閾值（ΔrSO2）＞13%時間延長（每延長1min，OR=1.147）是發生認知功能障礙的危險因素，全麻聯合硬膜外阻滯（OR=0.280）和右美托咪定預防性用藥（OR=0.276）是預防認知功能障礙發生的保護性因素；術中NTI 指數＜35 時間≥36.5min 和術中ΔrSO2＞13%時間≥32.5min 及兩者聯合的AUC 分別為0.856、0.843 和0.929，預測效能良好。但該模型僅考察了手術及麻醉因素，納入風險因素較少，影響了模型的臨床應用。

2.4 結直腸癌相關認知功能障礙風險預測模型

ZHOU 等［35］將386 例接受化療的結直腸癌患者資料進行回顧性研究，在Logistic 回歸分析結直腸癌相關認知功能障礙風險因素基礎上，構建了列線圖模型。該模型顯示，結直腸癌相關認知功能障礙的獨立危險因素有14 項，包括年齡（OR=1.063）、文化程度（中等教育OR=0.687，高等教育OR=0.674）、婚姻狀況（OR=1.669）、身體質量指數（body mass index，BMI）（OR=0.969）、運動（每周少于3次OR=0.363，每周3次以上OR=0.049）、飲食（均衡飲食OR=0.525，肉食性OR=0.556）、病理分期（OR=0.702）、結腸造口（OR=2.088）、并發癥（OR=2.712）、腫瘤相關性貧血（男性血紅蛋白＜120g/L，女性血紅蛋白＜110g/L）（OR=2.306）、高膽固醇血癥（OR=0.527）、抑郁（OR=1.845）、合并糖尿病（OR=1.678）、生活質量評分（QLQ-C30）（OR=0.992）。內部驗證顯示，該模型C 統計量為0.734，AUC=0.799，表明模型的準確度與區分度較好。模型的決策曲線分析顯示該模型具有較強的臨床應用價值。該模型納入的危險因素較為全面，但存在計算繁瑣、分析復雜的問題。且該模型在回顧性研究基礎上構建，數據的真實性與準確性有待進一步探討。此外，該模型尚未經外部驗證，臨床價值有待在今后實踐中驗證。XU 等［36］在對108 例結直腸癌患者資料進行回顧性分析基礎上，采用隨機森林結合支持向量機的方法構建了該人群認知功能障礙列線圖預測模型。該模型納入風險因素與ZHOU 等［35］的相似，包括年齡、運動強度、BMI、共病、癌癥相關貧血、活動能力等。模型AUC=0.909，具有良好的準確度和區分度，決策曲線分析顯示該模型具有較強的臨床適用性與安全性。該研究結合兩種機器學習方法構建預測模型，對模型中可能存在的過度擬合問題做出較好的處理，使模型表現出較高的準確性。

2.5 癌癥共病相關認知功能障礙風險預測模型

大多數癌癥患者在身患癌癥的同時，往往還伴隨其他軀體或心理疾病，即癌癥共病，癌癥共病對其認知功能也具有一定的預測作用［37］。李艷艷［17］通過對353名肺癌、食管癌、胃癌、結直腸癌等癌癥化療患者進行橫斷面調查，探討了癌癥共病在患者癌癥相關認知功能障礙發生中的風險，Logistic 回歸分析結果顯示，除低教育儲備外，合并心血管疾病、有抑郁癥狀和高疲憊癥狀是癌癥患者發生認知功能障礙的獨立危險因素。低教育儲備的患者，認知功能障礙的發生風險是高教育儲備患者的2.078 倍（OR=2.078，95%CI=1.191～3.627）；而合并心血管疾病的癌癥患者，認知功能障礙的發生風險是未合并心血管疾病的患者的2.627 倍（OR=2.627，95%CI=1.495～4.618）；有抑郁癥狀的癌癥患者，認知功能障礙的發生風險是無抑郁癥狀患者的2.890倍（OR=2.890，95%CI=1.608～5.195）；高疲乏癥狀的癌癥患者，認知功能障礙的發生風險是低疲乏癥狀患者的4.479 倍（OR=4.479，95%CI=2.197～9.131）。在Logistic 回歸結果的基礎上，構建了列線圖預測模型，內部驗證結果顯示，C 統計量為0.757，AUC=0.757，表明模型具有較好的準確度和區分度。該研究采用列線圖構建風險預測模型，使預測結果可視化，有助于醫護人員直觀評估癌癥患者發生認知功能障礙的風險，且考察了癌癥共病因素在癌癥相關認知功能障礙發生中的風險預測作用，有助于人們關注癌癥共病對認知功能的影響。但該模型僅進行了內部檢驗，缺乏外部驗證，影響模型的可移植性與可泛化性，未來臨床應用中尚需通過大樣本研究探討其適應性。

3 小結

綜上，癌癥相關認知功能風險預測模型有助于醫護人員及早識別癌癥群體認知功能障礙風險因素并制定針對性的干預方案。目前，國內外學者構建的CRCI 風險預測模型主要集中于腦膜瘤、血液系統惡性腫瘤、胃腸道腫瘤等癌癥患者群體，各模型納入的指標及預測能力存在差異。此外，大多數模型采用回顧性研究數據構建，且大多數模型未得到外部驗證。基于以上現狀，未來構建模型應注意開展前瞻性、多中心的研究，建模方法應考慮模型的可操作性，合理使用深度學習等技術，建模納入的預測變量應充分考慮不同癌癥患者的疾病特征及應用場景，以提高模型的適用性與實際應用價值；同時，應高度重視模型的外部驗證，為模型臨床應用提供科學依據。