心臟淀粉樣變性的研究進展

[摘要]"錯誤折疊的可溶性蛋白在心臟中形成不溶性淀粉樣物質并沉積所引起的疾病稱為心臟淀粉樣變性。早期心臟淀粉樣變性不易診斷，且易被誤診。本文對心臟淀粉樣變性的臨床特點、診斷及治療等研究進展進行闡述，旨在加深臨床醫師對心臟淀粉樣變性的認識，從而更加快速、準確地診斷該疾病，改善患者預后。

[關鍵詞]"心臟淀粉樣變性；分類；診斷；治療

[中圖分類號]"R541""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.032

淀粉樣變性是一種異質性疾病，是不溶性淀粉樣蛋白在多個組織的細胞外無限沉積的過程[1]。錯誤折疊的可溶性蛋白在心臟中形成不溶性淀粉樣物質并沉積所引起的疾病稱為心臟淀粉樣變性（cardiac"amyloidosis，CA）。淀粉樣變性可發生于全身，亦可發生于局部。

1""淀粉樣變性的分類

全身性淀粉樣變性的常見類型包括輕鏈型淀粉樣變性和甲狀腺素轉運蛋白淀粉樣變性（transthyretin"amyloidosis，ATTR）。

遺傳性甲狀腺素轉運蛋白心臟淀粉樣變性（transthyretin"cardiac"amyloidosis，ATTR-CA）是一種常染色體顯性疾病，基因突變導致甲狀腺素轉運蛋白（transthyretin，TTR）發生變化。野生型ATTR-CA此前也被稱為老年性系統性淀粉樣變性，由TTR的錯誤折疊引起，但其發生機制仍未完全闡明。患者常見的癥狀包括呼吸困難、疲勞和虛弱，微血管淀粉樣蛋白浸潤引起的心絞痛有時也會發生在冠狀動脈尚未完全梗阻的患者中。一般情況下，ATTR患者的生存期約為3～5年，男女患者比例約為25∶1～50∶1，主要臨床表現是心臟受累[2]。此外，腕管綜合征、腰椎管狹窄癥和肩袖撕裂也是ATTR的常見臨床癥狀；雙側腕管綜合征和腰椎管狹窄癥常出現于心臟癥狀前。

2""CA的診斷

2.1""心電圖

在心電圖中，ATTR-CA患者常表現為QRS低電壓，但無QRS低電壓表現并無法排除患ATTR-CA的可能。研究發現，CA患者的QRS電壓與左心室壁厚度不成比例[3]。

2.2""超聲心動圖

在超聲心動圖中，除心室壁增厚外，顆粒狀閃爍回聲、室間隔厚度/后壁厚度比值及整體縱向應變（非強制性）等也是ATTR的診斷指標[4]。ATTR的超聲心動圖征象包括：浸潤性表型（如瓣膜增厚、雙心房增大、房間隔增厚、雙心室肥厚和心包積液等）；限制性左心室充盈伴右心室壁增厚；射血分數正常伴左心室縱向功能受限；心肌收縮分數減低；主動脈瓣狹窄伴右心室肥厚；縱向應變減少和心尖保留（非強制性）[5]。野生型甲狀腺素轉運蛋白淀粉樣變性心肌病（transthyretin"amyloid"cardiomyopathy，ATTR-CM）患者的左心室腔通常較遺傳性ATTR-CM患者的大。CA患者的心肌總耗氧量降低，其與心肌收縮功能異常有關。盡管超聲心動圖有其局限性，但其依然是CA預測和診斷的一線工具[1，6]。

2.3""心臟磁共振成像技術

心臟磁共振晚期釓強化已成為鑒別CA與肥厚型心肌病等其他疾病所致左心室肥厚的金標準[7]。心臟磁共振成像技術是ATTR-CA診斷的組成部分。在野生型ATTR-CA患者中，跨壁晚期釓強化下彌漫性心內膜及心肌清零時間異常，自然T1和T1標測序列上的細胞外容積分數升高[5]。自然T1映射增加、細胞外容積分數增加（≥3%）提示ATTR患者的病死率升高[8]。多項研究表明，直接測量細胞外間質容積分數的磁值和電流可更靈敏地檢測早期CA，從而提高診斷效率[9-11]。

2.4""N末端B型利鈉肽前體和高敏肌鈣蛋白T

心肌肥厚患者的肌鈣蛋白水平持續且輕度升高提示ATTR-CA。當懷疑ATTR-CA時，應檢查患者的N末端B型利鈉肽前體（N-terminal"pro-B"type"natriuretic"peptide，NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白T水平是否升高[12]。高敏肌鈣蛋白T水平（gt;0.03ng/ml）的升高、與心衰程度不成比例的NT-proBNP水平升高提示野生型ATTR-CM[5，12]。NT-proBNP也被認為是野生型ATTR-CM病死率的獨立預測因子。NT-proBNP（gt;3000pg/ml）分期系統結合腎小球濾過率、高敏肌鈣蛋白T（gt;0.05ng/ml）有助于預測野生型ATTR-CM患者的預后。

2.5""組織活檢

組織活檢、免疫組織化學染色可明確沉積物和淀粉樣變性的類型[13]。輕鏈型淀粉樣變性和遺傳性ATTR-CM的淀粉樣蛋白的檢測率足夠高，因此可在侵入性較低的部位（如唇唾液腺、胃、十二指腸和皮膚）進行組織活檢。對于野生型ATTR-CM，腹部脂肪墊組織活檢的敏感性差異較大，組織活檢的檢出率不夠。當組織活檢結果強烈提示其為野生型ATTR-CM時，應進行復檢；當未檢測到淀粉樣沉積物時，則應考慮行心內膜心肌活檢[14]。剛果紅染色被用來檢測淀粉樣沉積物，被染色的淀粉樣沉積物在偏振顯微鏡下顯示出特征性的綠色雙折射。此外，使用淀粉樣沉積物的組織化學染色或質譜結果進行免疫分型有助于確定淀粉樣變性的類型[15]。

2.6""骨閃爍顯像術

應用99mTc-DPD、99mTc-HMDP和99mTc-PYP的骨閃爍顯像術已被用于ATTR的臨床診斷。骨閃爍顯像術對1級、2級和3級心肌攝取的敏感性超過99%，對存在2級或3級心肌攝取的ATTR淀粉樣蛋白的特異性超過97%。在缺乏組織活檢的條件下，超聲心動圖或心臟磁共振成像懷疑為ATTR-CA患者的骨閃爍顯像術結果為陽性顯像（2級或3級心肌攝取），即可確診。

2.7""基因檢測

組織活檢的侵入性和創傷性較大，不適用于所有的ATTR患者。基因檢測作為一種非侵入性診斷方法，越來越受到廣大學者的關注。目前，已發現120余種TTR基因突變與家族性淀粉樣變性多發性神經病-TTR的發生相關。其中，Val30Met是最常見的突變類型，全球80%以上的ATTR患者均屬此種TTR基因突變。受TTR基因突變類型多樣性影響，有些基因突變難以檢測。作為最后的診斷步驟，即使沒有淀粉樣變性和多發性神經病家族史，也應對患者進行TTR基因分型檢測，從而區分野生型ATTR-CM和遺傳性ATTR-CM。當診斷為遺傳性ATTR-CM時，應通過向患者及其家屬提供遺傳咨詢服務識別和隨訪無癥狀基因攜帶者，從而對疾病進行預防和監測。但對于一些無法確定致病性基因突變的患者，基因檢測可能無法提供明確的診斷結果。

3""CA的治療

3.1""CA心血管癥狀的治療

利尿劑和鹽皮質激素受體拮抗劑的聯合使用可緩解瘀血，特別是當患者存在右心室功能障礙和外周水腫時。利尿劑在使用時需循序漸進，因為患者外周循環的維持較為依賴前負荷[6]。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等血管擴張劑可能會導致患者低血壓。β-受體阻滯劑可能會加重心力衰竭癥狀。生理條件受限導致CA患者的每搏量基本上是固定的，故心輸出量依賴于心率。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可引起房室傳導阻滯，從而加重心力衰竭，甚至導致心源性休克。

3.2""CA心律失常的治療

地高辛在ATTR治療中的應用一直備受爭議。研究表明，12%應用地高辛進行治療的ATTR患者會發生與地高率相關的心律失常和毒性事件[16]。應用地高辛治療晚期心力衰竭或控制患者心率，應從低劑量開始，并實時監測患者的血流動力學、腎功能、電解質和血漿藥物水平。

若藥物控制心率效果不佳，可使用電復律[17]。但電復律易產生室性心律失常、起搏器植入所致緩慢性心律失常及血栓栓塞等并發癥。在房顫中，即使是低風險房顫患者，其使用電復律后的左心房血栓發生風險也會增加[17]。因此在復律房顫發生前，所有CA患者都應考慮行超聲心動圖檢查。對于房顫患者，無論CHA2DS2-VASc評分如何，均應首先進行抗凝治療[18]。一項回顧性研究顯示，接受華法林和新型抗凝藥NOAC治療的ATTR-CA患者的血栓和出血事件發生率無統計學差異[19]。因此，應根據患者的實際情況和特點選擇抗凝藥。

ATTR患者也會出現復雜性室性心律失常，因此相關指南建議將植入型心律轉復除顫器作為輕鏈型淀粉樣變性等的二級預防手段。而隨著改良性靶向治療的引入，植入型心律轉復除顫器的CA治療策略可能需要重審。心臟再同步治療在CA患者中的安全性和有效性尚待明確；右心室起搏是CA治療常用的起搏方式，但其可能會增加心功能分級并給左室功能帶來不利[20]。

3.3""ATTR的特異性治療

3.3.1""他法米迪""他法米迪是一種TTR選擇性穩定劑，其可與TTR四聚體甲狀腺素結合位點特異性結合，動態穩定野生型TTR及其變異體。他法米迪包括他法米迪葡甲胺（20mg片劑）和他法米迪游離鹽（61mg片劑），兩種類型均為口服制劑。

在一項他法米迪治療ATTR-CM的有效性和安全性研究中，441例患者按照2：1：2的比例隨機分配并接受他法米迪80mg、他法米迪20mg和安慰劑治療30個月；結果顯示，與安慰劑組相比，他法米迪可降低心血管疾病相關住院率和全因病死率，延緩運動功能和生活質量下降的程度，他法米迪在引起不良反應方面與安慰劑組無差異[21]。

3.3.2""二氟尼沙""二氟尼沙是一種非甾體抗炎藥，可與TTR的甲狀腺素結合位點結合，穩定TTR四聚體。但因缺少ATTR-CM臨床試驗數據，二氟尼沙僅用于一小類ATTR-CM的非標簽化治療[22]。

3.3.3""多西環素和牛磺熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic"acid，TUDCA）""多西環素和TUDCA可破壞TTR纖維沉積。一項包含遺傳性ATTR和老年系統性淀粉樣變性等患者的混合隊列Ⅱ期研究證實，多西環素（100mg，2次/d）和TUDCA（250mg，3次/d）聯合應用12個月可穩定病情1年以上[23]。

3.4""新興治療方法

3.4.1""TTR沉默因子""TTR沉默因子是一種反義寡核苷酸。作為一種小RNA干擾因子，其可抑制TTR基因信使RNA的表達。目前，被批準應用于臨床的TTR沉默因子抑制劑包括Patisiran和Inotersen，但其僅可用于1期、2期ATTR多發性神經病患者；上述兩種藥物對患者的心功能參數等有一定的改善作用[24]。

3.4.2""AG10""AG10是一種TTR穩定劑。Judge等[25]在癥狀性ATTR-CM患者中研究發現，AG10具有有效且劑量依賴性的TTR穩定作用，且安全性可接受。

3.4.3""肝臟和心臟移植""肝臟移植是遺傳性淀粉樣變性的潛在治療方法。CA發生在肝臟移植之后，推測其可能是因為野生型TTR沉積于既往存在的變異纖維上，而變異纖維是新沉積纖維的基質。單一心臟移植在僅存在心臟受累的遺傳性淀粉樣變性患者中較少實施；但在野生型ATTR中，可適當考慮將單一心臟移植用于CA晚期心衰患者的治療中。

4""小結

臨床癥狀和影像學圖像有助于CA的診斷。心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像技術等手段可用于臨床CA的診斷中。近期研究發現，一些特殊療法可改善ATTR患者預后。但受對CA認識的不限性等因素影響，臨床仍有部分CA患者未得以發現和確診。未來，仍需更多的基礎實驗和臨床試驗研究以進一步探索CA的發病機制和治療方法，加深醫務工作者對CA的認識，從而更加快速、準確地診治該疾病。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–01）

（修回日期：2024–02–18）

Informatics"and"Health征稿啟事

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