心力衰竭心肌線粒體動力學及生物發生的相關研究進展

徐永康 楊培麗 劉毅 孫立倩 李曉函 路美娟

摘要：綜述線粒體動力學及生物發生功能在心力衰竭方面的研究進展。慢性心力衰竭作為一種復雜的臨床綜合征，是多種心血管疾病的最終轉歸，相當一部分心力衰竭病人存在心肌功能失調的問題，心肌是高耗能、高耗氧的組織，線粒體作為細胞工作的“能量源泉”，其功能的正常發揮在其中發揮著重要作用，線粒體的生物發生及動力學決定著線粒體的數量及質量，因此線粒體的結構及功能受損后會直接影響心肌細胞的正常工作，導致心肌舒縮功能障礙，進而發展為心力衰竭。通過藥物干預線粒體生物發生及其動力學可促進線粒體功能的自我修復及改善心力衰竭癥狀。

關鍵詞心力衰竭；線粒體；動力學；線粒體生物合成；綜述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.014

慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是心室功能障礙引起一種臨床綜合征，是缺血性心臟病、慢性阻塞性肺病、高血壓性心臟病和風濕性心臟病等多種疾病的終末期轉歸，具有高發病率、高住院率、高死亡率的特點［1］。《中國心血管健康與疾病報告2020概要》［2］最新數據顯示，我國CHF現患病人數為890萬例，死亡率已達5.3%，5年病死率高達50%。CHF的生理病理機制較為復雜，包括神經體液機制、心室重構及心肌細胞能量代謝等多方面因素。心臟是高耗能器官，心肌細胞需要持續而巨大的能量供應來保證其收縮功能和自身的需要。研究發現，心力衰竭時，心肌代謝將會發生很大改變，三磷酸腺苷（ATP）生成不足，處于“能量饑餓”狀態［3］。線粒體是細胞的能量工廠，線粒體氧化、磷酸化產生的ATP占體內ATP產生總量的90%，為心肌細胞的收縮與舒張提供能量。同時，線粒體動力學決定了線粒體的結構與功能，可以在一定程度上反映細胞能量代謝情況［4］。因此，線粒體是心臟功能正常與否的關鍵，其結構和功能的異常會導致常見的心血管疾病，包括CHF。線粒體的形態和功能障礙是CHF心肌代謝紊亂的核心，研究衰竭心肌線粒體功能改變及其自我恢復對揭示CHF新的治療方案具有重要意義?，F對線粒體動力學及其生物發生功能在心力衰竭方面的研究進展進行綜述。

1線粒體動力學

線粒體作為高度動態的細胞器，快速而持續地發生融合和分裂，進而維持其網絡結構穩態，稱為線粒體動力學［5］。在正常生理情況下，線粒體的融合與分裂處于動態平衡的狀態，來維持線粒體群的整體形態［5］，線粒體融合可以使完整的線粒體與輕微功能障礙的線粒體混合，保護細胞器不被降解，并進行物質交換，包括線粒體DNA、底物、代謝物和特定的脂類，使得有缺陷的線粒體重新恢復其功能［6］。而線粒體分裂是產生體格小且碎裂的線粒體，促進功能受損的線粒體在細胞內的清除，以及促進線粒體的運輸［7］。這種此消彼長的動態平衡狀態，使得線粒體能夠適應細胞增殖、分化和環境變化時不同的生理需求［8］。

1.1線粒體融合

線粒體融合是線粒體質量控制的重要內容之一，通過使相鄰受損線粒體的外膜和內膜融合，形成呈纖維狀延伸和網絡狀結構線粒體，增加線粒體質量來滿足心肌細胞的能量需求［9］。線粒體的融合功能受到其內膜上的視神經萎縮蛋白1（OPA1）和外膜上的線粒體融合蛋白1（Mfn1）和融合蛋白2（Mfn2）的調控，線粒體融合時，相鄰的兩個線粒體外膜的Mfn1或Mfn2形成二聚體或異二聚體結構的連接，使之錨定在一起，引起線粒體外膜的融合。OPA1位于線粒體膜間隙，其主要功能是維持線粒體嵴的穩定性以及融合線粒體內膜的重構，對保持呼吸鏈的完整有重要作用［8］。另外，有研究指出，線粒體融合相關蛋白OPA1可調控線粒體DNA類核結構，特異性地結合線粒體DNA來調控其轉錄，修復電子傳遞鏈，最終恢復線粒體呼吸功能［10］。線粒體融合有助于線粒體間的信號傳導和能量傳遞，從而保證細胞線粒體的均一性，糾正線粒體的不足和缺陷，還可以使線粒體能夠更加有效地應對應激時細胞能量需求的迅速增加［11］。

1.2線粒體分裂

線粒體分裂只表現于線粒體外膜，其調控蛋白主要有動力相關蛋白1（Drp1）、分裂蛋白1（Fis1）以及分裂因子（MFF）等。Fis1和MFF是Drp1的受體，位于線粒體外膜，通過招募位于胞漿的Drp1形成復合物，完成線粒體分裂。Drp1是線粒體分裂的關鍵調節因子，通常存在于細胞質中。Drp1因缺乏膜結合區域而無法直接錨定于線粒體，所以在調節線粒體分裂時，需要結合Fis1、MFF、MiD49、MiD51等相關受體蛋白［12］；Drp1表達增加可使線粒體分裂增加，繼而引起線粒體呼吸傳遞鏈功能受損，導致活性氧（ROS）產生增加，最終引起細胞凋亡［13］。Fis1在調節線粒體分裂中，主要作為Drp1募集到線粒體外膜上相互作用的受體，與Drp1共同促進細胞凋亡［14］。

2線粒體生物發生

線粒體的生物功能是指產生新的線粒體，增加細胞線粒體質量和數量從而滿足能量供應，涉及線粒體基因的轉錄、脂質和蛋白質的合成等多個關鍵環節，線粒體生物合成功能障礙將影響ATP的產生［15］。線粒體生物發生功能受到多種關鍵因子調控，包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC1α）、核轉錄因子家族（NRFs）和線粒體轉錄因子（TFAM），目前普遍認為PGC1α起著核心作用，通過結合其下游呼吸因子NRF1來誘導NRF1/2的基因表達，而NRF1/2可通過TFAM上的結合位點直接刺激TFAM啟動子，進而啟動mtDNA的轉錄和復制，增強線粒體生物發生水平。NRFs的產物是呼吸鏈表達和生物學功能所必需的。NRF1蛋白的下調參與線粒體呼吸復合體亞基合成功能障礙，導致線粒體呼吸功能降低［16］。此外線粒體生物發生還涉及融合與裂變，PGC1α通過激活保守DNA元件上的雌激素相關受體α，調節Mfn1/2基因轉錄［17］。在生理條件下，成熟的miR29成員調節PGC1α并控制線粒體穩態。然而，miR29的病理沉默導致PGC1α上調，而該轉錄激活因子表達的增加觸發了線粒體生物發生和增生。心肌細胞中大量的小線粒體可能導致舒張功能不全、全身性高血壓、肺充血和血管重構，從而導致心力衰竭和過早死亡［18］。

3線粒體動力學與CHF

線粒體的形態取決于線粒體融合、分裂蛋白的活性，線粒體結構形態的動力學變化與線粒體代謝、氧化磷酸化密切相關。關于線粒體融合相關蛋白的研究目前并無爭議，在敲除小鼠線粒體融合基因的一項研究中，心肌線粒體呈現碎片化，最終發展為擴張性心肌病并且在數周內轉歸為心力衰竭［16］。Mfn1/Mfn2缺乏可引起室壁增厚的偏心性室壁重構，而Drp1缺乏可引起擴張型心肌病［19］。恰好暗示著線粒體融合與分裂處于動態平衡的狀態［20］，心肌組織中存在線粒體融合/分裂失衡的現象，心力衰竭動物模型心肌細胞中相關線粒體融合蛋白Mfn2、OPA1表達水平降低，而且在心力衰竭病人骨骼肌中線粒體含量、氧化能力和Mfn2表達減少。據此，有研究認為上調Mfn2的表達可以抑制心肌肥厚［21］。

在線粒體分裂相關蛋白研究方面，Drp1是介導線粒體分裂的關鍵蛋白，與Fis1相結合調控線粒體分裂。正常生理情況下，線粒體分裂起到清除功能障礙的線粒體的作用，但在疾病狀態下，線粒體分裂起到負性調控作用［22］。目前關于抑制Drp1的表達是否對心肌細胞有益仍存在一定的分歧，有研究指出，使用Drp1抑制劑后，線粒體分裂程度降低，能改善心臟缺血損傷；但亦有研究指出Drp1的缺失會使心肌細胞線粒體的自噬功能受到抑制，從而加重心臟損傷［23］。綜合文獻分析，線粒體融合與分裂處于動態平衡是明確的，心力衰竭心肌線粒體的融合與分裂失衡，從而出現線粒體功能障礙，影響到心肌細胞的正常功能。但心功能改善與否與融合蛋白及分裂蛋白的具體表達量有關。

娜日松［24］的研究發現，異丙腎上腺素（ISO）誘導的心力衰竭大鼠模型中，心肌線粒體動力學受損、分裂與融合機制失調衡，線粒體分裂蛋白Fis1、MFF明顯增加，而融合調節蛋白Mfn1、OPA1減少，在給予蘇格木勒3湯70%的乙醇提物（ESD3）治療一段時間后，心力衰竭大鼠心肌線粒體融合蛋白Mfn1、OPA1顯著增加，分裂相關蛋白Fis1、MFF降低，ESD3能夠調節心力衰竭大鼠體內失衡的線粒體融合分裂過程，緩解細胞間質水腫及心肌纖維化，改善心功能。

4線粒體生物發生與CHF

心力衰竭的發病機制是多方面的，目前尚不能完全明確，心臟是高耗能器官，心肌細胞需要持續而巨大的能量供應來保證其收縮功能和自身的需要，線粒體作為細胞內能量供應的關鍵細胞器，諸多的基礎研究表明，心肌線粒體的功能障礙是促進心力衰竭發生發展的一個重要因素，線粒體作為代謝和信號轉導中樞，在維持心臟生理功能中發揮著重要作用，參與了許多重要的生物過程，如ATP的氧磷酸鹽合成、脂肪酸氧化、鈣穩態、磷脂合成、ROS的產生和維持以及鐵硫簇生物合成［8］。

線粒體生物發生需要核DNA和線粒體DNA兩大基因組的協同配合，參與胞內新的線粒體合成，PGC1α作為線粒體生物發生過程的關鍵調節因子，同時也是核受體的轉錄共激活劑及新陳代謝的主調節劑，在心臟代謝調節中起重要作用［25］。在心血管相關疾病的研究中發現，PGC1α與心肌細胞的生長發育相關［26］。在一項心力衰竭的臨床試驗中，通過對比心力衰竭病人和健康者的心肌組織基因表達，發現心力衰竭病人心肌中PGC1α基因的表達明顯降低［8］；同樣在心肌肥厚及心力衰竭動物模型中發現PGC1α的下游靶分子NRF1、TFAM的基因表達及蛋白水平降低，NRF2蛋白水平降低［27］。PGC1α的活性降低會導致病理性心肌肥大［28］。劉倩茹等［29］研究顯示，采用血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）構建的H9c2心肌細胞損傷模型中線粒體含量降低，PGC1α、NRF1、NRF2的mRNA表達水平均明顯下降，經過參附益心顆粒高劑量治療后，線粒體含量及細胞活性均較模型組升高，在沉默PGC1α基因后，治療組與模型組比較差異無統計學意義，表明參附益心顆?？赡芡ㄟ^上調PGC1α相關通路的基因表達來調節線粒體生成，改善心肌細胞功能。但亦有研究表明，PGC1α的過表達會導致心肌細胞線粒體異常增生，大量的功能障礙、無形態的線粒體被合成，使得小鼠心肌細胞形態發生異常改變，心肌纖維排列紊亂，甚至出現擴張性心肌病［26］。

劉惠［30］通過主動脈弓縮窄術建立心力衰竭小鼠模型，模型小鼠心肌組織PGC1α、NRF1、NRF2表達水平明顯下降，經過心陰片治療一段時間后，心肌組織中的PGC1α、TFAM蛋白上調，減輕心臟肥厚，改善了小鼠心臟線粒體結構和功能?？傊琍GC1α在線粒體生物合成中有明確的促進作用，但PGC1α對心力衰竭作用的性質與其高表達的程度有密切關聯。

5基于線粒體動力學探討CHF的治療

5.1中醫藥治療

李焱等［31］研究表明，黃芪葶藶子可增加心力衰竭大鼠心肌組織的Mfn1、Mfn2、OPA1蛋白表達，抑制Drp1和Fis1蛋白表達，改善線粒體的結構變化，通過調整線粒體的融合分裂狀態，改善心肌的能量代謝，發揮抗心力衰竭的作用。方子寒等［32］的研究發現，心力衰竭大鼠心肌組織分泌型糖蛋白（Wnt）/β鏈蛋白（βcatenin）通路相關因子的表達量增多，OPA1表達降低，Drp1表達升高，經過益氣活血方治療后，心力衰竭大鼠心室重構得到緩解，糾正線粒體的動力學失衡，可能通過抑制Wnt/βcatenin通路相關因子的表達來改善線粒體能量代謝。研究發現，參麥注射液增加LOPA1與SOPA1的比值、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平和Drp1磷酸化水平，以防止阿霉素（DOX）誘導的線粒體過度分裂和線粒體融合不足；參麥注射液還可通過激活AMPK和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/糖原合酶激酶3β（GSK3β）信號通路，預防阿霉素誘導的心臟毒性，抑制線粒體氧化應激和線粒體碎片化［33］。劉曉丹［34］研究發現，大株紅景天注射液可抑制Ser616位點Drp1的磷酸化，提高缺氧/復氧（H/R）損傷的原代心肌細胞OPA1的蛋白表達，下調pDrp1蛋白的表達，說明大株紅景天注射液可通過抑制線粒體動力學的失衡來維持線粒體功能，進而發揮一定的心肌保護作用。

5.2西醫藥治療

徐海燕等［35］的研究證實了腫瘤壞死因子（TNFα）激活腫瘤壞死因子受體2（TNFR2），進而誘導OPA1上調，可能促進線粒體融合；TNFR2通過激活核轉錄因子κB（NFκB）信號通路調控OPA1促進線粒體融合，可能是預防和治療心臟重構和功能障礙的潛在治療靶點。夏冉等［36］研究發現，應用線粒體分裂抑制劑（Mdivi1）可抑制阿霉素誘導的線粒體過度分裂，促進線粒體融合，也證實阿霉素誘導的心力衰竭可能與Drp1/FUNDC1信號通路有關。索夢縈［37］發現寡肽SzetoSchillerCompound31（SS31）可通過介導沉默調節因子3（Sirt3）/OPA1通路來調控線粒體融合，改善小鼠心力衰竭心臟線粒體的形態大小及內部結構，改善心力衰竭小鼠的心臟結構，提高心臟收縮和舒張功能。

6通過線粒體生物發生探討CHF的治療

6.1中醫藥治療

有研究發現，冠通方可促進心肌梗死后心力衰竭心肌細胞的PGC1α蛋白和AMPK蛋白表達，改善心肌細胞線粒體的功能，從而達到保護心肌細胞的作用［38］。附子干姜藥對［39］可恢復鹽酸普羅帕酮所致心力衰竭大鼠的左室功能和心肌酶活性，其作用機制部分是通過Sirt1/PGC1α通路，提高Sirt1和PGC1α的基因和蛋白水平，促進線粒體生物合成。亦有研究同樣證實，附子生姜可以促進Sirt3、過氧化物酶體增殖激活受體α（PPARα）和PGC1α的表達增加心臟線粒體生物發生，改善心力衰竭癥狀［40］。

6.2西醫藥治療

Sabbah等［41］研究發現，不論心力衰竭病人還是心力衰竭動物模型（狗），內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、環磷酸鳥苷（cGMP）和PGC1α水平均降低。裂變相關蛋白水平升高，融合相關蛋白水平降低，線粒體內膜蛋白降低，經線粒體靶向肽elamipretide（ELAM）長期治療后可糾正線粒體功能紊亂，改善心臟功能。Cho等［42］研究發現，一種富集于骨骼肌和心肌線粒體中的新蛋白Perm1，同時也是PGC1α和雌激素相關受體（ERR）的靶蛋白，受到二者基因的轉錄調控，Perm1蛋白在心臟發育和成熟過程中增加，多發現于心房中，在衰竭的心臟中表達下調。Perm1過表達可增加心肌細胞線粒體DNA含量，增強細胞氧化能力。其結合PGC1α，增加ERR依賴的轉錄活性，并增強PGC1α對靶基因啟動子的募集，促進了小鼠心肌細胞線粒體的生物合成。Tao等［43］研究發現，間歇性缺氧（IH）導致線粒體DNA（mtDNA）復制和轉錄減少，mtDNA含量降低，線粒體超微結構受損。重組人胰高血糖素樣肽rhGLP1可上調間歇性缺氧心臟心肌組織的PGC1α、TFAM和轉錄因子B2（TFB2M）的表達，通過激活PGC1α和AKT信號，從而保護心肌線粒體的生物發生。證明rhGLP1通過改善心肌能量代謝，增強線粒體生物合成的早期適應性變化，對間歇性缺氧誘導的心肌損傷具有保護作用。

7小結

總體而言，線粒體動力學功能及生物發生作用所涉及的基因及蛋白表達處于一種動態平衡狀態，動力學功能及生物發生作用的正常發揮對心肌細胞以及線粒體的整體功能有明確的促進作用，線粒體的功能障礙將影響到心肌細胞的正常工作。心力衰竭的發生發展與線粒體的功能障礙有著必然的聯系，隨著研究的不斷深入，改善心肌細胞線粒體功能，促使線粒體功能的自我修復逐漸成為一種治療CHF的新型思路，有利于發掘代謝療法在CHF等心血管疾病中的巨大潛力。其中中醫藥干預心力衰竭心肌線粒體，恢復線粒體相關功能具有多靶點、全方位的優勢，較單純的西醫藥干預治療具有副作用少、作用機制多的優點，符合中醫“整體論治”的原則，其可能通過多條信號通路影響到線粒體的功能。然而對于心力衰竭病人或者動物實驗的線粒體功能的相關研究目前正處在快速發展階段，通過中醫藥來干預線粒體從而觀察心力衰竭疾病的發生發展的相關研究較少，未能體現出中醫藥的“全方位治療”優勢，涉及的內在機制如信號通路、基因靶點研究亦不深入，甚至作用位點比較陳舊，其中是否存在更新穎的作用機制和更多的雙向調節作用還有待進一步的研究，并且一些研究成果仍存在爭議，需深入研究調節代謝相關藥物的具體療效及應用的變化，并通過大量基礎與臨床試驗進一步證實。另外，目前關于通過線粒體動力學及生物發生治療心力衰竭的研究只對部分涉及的通路及機制做了初步探討，需要進一步深入研究，如通過基因敲除及檢測蛋白間相互作用深層次地驗證線粒體動力學與生物發生機制，為臨床用藥提供理論依據。

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（收稿日期：20221207）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項目趙英強天津市名中醫傳承工作室項目

作者單位1.天津中醫藥大學（天津301617）；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院（天津300150）

通訊作者路美娟，Email：lmj830127@163.com

引用信息徐永康，楊培麗，劉毅，等.心力衰竭心肌線粒體動力學及生物發生的相關研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10461050.