前列腺癌病人內分泌治療相關潮熱癥狀管理研究進展

楊晨 程帆 萬永慧

作者簡介 楊晨，主管護師，碩士研究生在讀

通訊作者 程帆，E?mail：urology1969@aliyun.com；萬永慧，E?mail：2387342567@qq.com

引用信息 楊晨，程帆，萬永慧.前列腺癌病人內分泌治療相關潮熱癥狀管理研究進展[J].護理研究，2024，38（12）：2183?2187.

Research progress on the management of hot flashes related to endocrine therapy in prostate cancer patients

YANG Chen， CHENG Fan， WAN Yonghui

Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei 430000 China

Corresponding Author? CHENG Fan， E?mail： urology1969@aliyun.com; WAN Yonghui， E?mail： 2387342567@qq.com

Keywords? prostate cancer； endocrine therapy； hot flashes； non?pharmacological treatment； review

摘要? 對前列腺癌內分泌治療相關潮熱癥狀的定義、發生率、評估工具和相關非藥物干預進行綜述，多種非藥物干預已被用于治療潮熱，但其臨床證據有限，需要更多的循證支持。臨床工作人員應對病人進行關于潮熱的健康教育，建議將電子潮熱日記用于未來潮熱的動態研究，作為潮熱癥狀的一種前瞻性測量。

關鍵詞? 前列腺癌；內分泌治療；潮熱；非藥物治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.12.021

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性惡性腫瘤的主要原因，也是最重要的死亡原因之一[1]。GLOBOCAN最近數據顯示，2020年，全球新增前列腺癌病人約127.6萬例，占所有男性癌癥診斷的13.5%（僅次于肺癌），成為全球男性常見腫瘤[2]。近年來，由于早期發現和治療方式的進步，前列腺癌幸存者的數量不斷增加。目前約有300萬例前列腺癌幸存者，98.2%的人預計確診后生存期至少為5年[3]，更多的病人面臨著如何管理長期治療帶來的副作用問題。雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）是進展性前列腺癌的主要治療方法，可以在放射治療前、治療期間或治療后進行，有超過80%的前列腺癌病人需要長期接受ADT治療[4]。雖然ADT已被證明可以改善腫瘤預后，但ADT也有許多已知的副作用，包括性欲喪失、性功能障礙、疲勞、貧血、骨質疏松癥、情緒癥狀和潮熱[5?6]。這些副作用可能會使病人虛弱，并導致病人停止ADT治療。潮熱是ADT治療主要的和廣泛報道的副作用，可引發夜間醒來、焦慮和睡眠質量下降[7?8]，其發生頻率和強度影響前列腺癌病人的生活質量，干擾病人的日常生活，導致近20%的病人終止ADT治療[9]。而許多非激素藥物，如抗抑郁藥、加巴噴丁類藥物和其他中樞作用藥物的益處有限，并且存在副作用[10?11]。因此，研究者在積極探尋更有效的非藥物干預方法，目前針對前列腺癌病人潮熱的非藥物干預措施缺乏共識。

1? 概述

1.1 潮熱的定義

潮熱是由于激素水平下降引發的，是接受內分泌治療的癌癥病人經歷的一種令人痛苦的副作用[8]。潮熱也稱為熱痙攣或血管運動癥狀，是面部和上半身反復出現的高溫和出汗感覺，并可蔓延到身體的其他部位，隨后可能會發冷[12]。潮熱發生突然且不可預測，可能是短暫的或持續的，并可能伴隨著心悸和焦慮感[13]。潮熱是一種主觀的熱感，與皮膚血管擴張和隨后的核心體溫下降的客觀跡象有關[14]。一項概念分析確定了潮熱的關鍵屬性，包括生理因素（如溫暖、出汗、發冷）和心理因素（如焦慮、記憶受損）[15]，但潮熱的確切病理生理學機制尚未確定。

1.2 潮熱的發生率

據報道，接受ADT治療的前列腺癌病人中，有近80%會出現持續數年的潮熱癥狀[16]，將近50%的病人在治療后幾年內持續經歷潮熱[12]，且大部分病人報告在停止治療后，潮熱仍然在以與開始治療時相同的頻率和持續時間發作[3]。潮熱的頻率、強度和持續時間會影響病人的睡眠質量、能量、情緒和性功能[17]。Gonzalez等[18]對100例接受ADT治療的前列腺癌病人進行為期1年的隨訪研究，發現與未接受ADT的男性相比，接受ADT的病人在試圖入睡時在床上清醒的時間更長，且入睡后客觀覺醒也更差，主觀睡眠障礙更嚴重。生活質量問卷（QLQ）和狀態?特質焦慮量表被廣泛用于評估ADT后病人的情緒狀態和生活質量。身體功能、角色、身體形象、癥狀等方面的問題嚴重影響病人的焦慮情緒，同時潮熱經歷對病人性功能的干擾會導致前列腺癌病人的總體生活質量下降，甚至降低其對ADT治療的依從性，影響前列腺癌病人的長期預后[7，19]。潮熱是一種預期但痛苦的副作用，然而，目前針對前列腺癌病人由于潮熱導致的焦慮、睡眠和生活質量下降等問題，其循證干預措施還缺乏共識。

2? 潮熱的評估工具

2.1 自我報告的潮熱日記

潮熱臨床試驗通常使用紙質潮熱日記來評估受試者潮熱的頻率和嚴重性，是一種關于潮熱頻率和/或嚴重性的回溯性自我報告，研究對象通常報告他們在每日結束時和/或醒來報告夜間事件時的潮熱。在目前發起的潮熱臨床試驗中，最常用的日記評估了4種潮熱嚴重程度（輕度、中度、重度和極重度），其定義是根據受試者的感知匯編而成[20]，可以用來描述每天潮熱的頻率、嚴重程度和強度，以及其如何干擾日常活動。但許多研究對象對此日記中包含的潮熱嚴重性定義存在混淆，Guttuso等[21]構建并使用了一個包含3個嚴重程度類別（輕度、中度和重度）的潮熱日記，該日記提供了潮熱的實時記錄，包含了主要數據表上的所有嚴重程度定義，但該版本的潮熱日記尚未得到臨床驗證。此外，在使用潮熱日記的研究中，研究對象對潮熱的回憶受到重構性回憶、焦慮等癥狀的影響，其準確性值得商榷。

2.2 前瞻性動態電子潮熱日記

Fisher等[22]研究并設計了動態電子潮熱日記，研究對象被要求通過電子設備報告他們所經歷的每次潮熱，包括他們不確定自己是否有潮熱的事件，電子潮熱日記包括6個項目，內容涉及潮熱的存在（是、不是、可能）、嚴重程度（輕微至非常嚴重）、部位（面部、頸部、背部、胸部和/或其他）、困擾（潮熱有多煩人）、伴隨的先兆（是否伴隨著一種潮熱即將到來的氣場/感覺）和其他與潮熱有關的感覺（皮膚刺痛、寒戰、惡心、焦慮）。一方面，與傳統的潮熱日記相比，前瞻性動態電子潮熱日記減少了回顧日記中固有的回憶和重建；另一方面，傳統的潮熱日記只記錄了病人的潮熱頻率和嚴重程度，潮熱特征和聯系如煩躁、先兆癥狀、皮膚刺痛、惡心和焦慮等很少被檢查，可能會限制研究者對潮熱病因和治療的理解，動態電子潮熱日記作為潮熱體驗的一種前瞻性測量，可以更準確地量化潮熱的經歷，為潮熱的現象學、定位和相關特征的研究提供證據。

2.3 中文版男性潮熱信念行為量表（HFBSS）

HFBSS是由Hunter等[23]在女性潮熱信念行為量表的基礎上修訂編制，用以評價前列腺癌病人的潮熱盜汗信念行為。張志強等[24]對該量表進行漢化翻譯，中文版HFBSS具有良好的可行性和信效度，適用于我國前列腺癌病人人群的潮熱信念行為的評估和研究。但該量表的臨床應用較少，且由于樣本量的限制，量表信效度還需要進行臨床檢驗。

3? 非藥物干預在前列腺癌病人潮熱癥狀管理中的應用

3.1 天然保健品/膳食補充劑

在非藥物干預中，天然保健品和膳食補充劑被廣泛用于治療病人潮熱癥狀的研究。但相關飲食療法的研究結果不一致，并沒有足夠的數據確定其有效性，對其益處和安全性的了解有限[25]。

3.1.1 異黃酮

異黃酮是一種天然存在的植物化學物質，屬于植物雌激素類，在化學結構上與哺乳動物雌激素相似[26]。異黃酮類化合物幾乎只存在于豆類中，大豆提供了最豐富的異黃酮來源。關于食用大豆對潮熱的影響已經進行了許多研究。Imhof等[27]開展了一項雙盲、安慰劑對照研究，以評估食用大豆緩解潮熱的有效性，結果顯示食用大豆組潮熱頻率下降了43.3%，其對潮熱的治療作用甚至強于安慰劑（減少了30.8%）。但由于試驗設計以及所用飲食的持續時間和類型的不一致，飲食研究受到限制，且飲食中異黃酮類的最佳攝入量尚未確定。

3.1.2 黑升麻

黑升麻，學名總狀升麻，用于緩解更年期癥狀，曾被用作藥用植物，用來治療一系列疾病，包括更年期、經前不適、月經不規律、瘧疾和腎功能受損等[28]。最近，黑升麻提取物已被用于研究其對癌癥病人潮熱的特異性影響。有證據表明，黑升麻可能是一種治療潮熱癥狀的方法，盡管活性成分尚未確定[29?30]。一項系統綜述分析了黑升麻治療潮熱癥狀的臨床有效性，研究結論得出目前并沒有足夠的證據支持使用黑升麻治療潮熱癥狀[31]，且由于其潛在的肝毒性，衛生保健專業人員不應推薦黑升麻用于治療潮熱。

3.1.3 L?色氨酸

Pe?a Vivas等[32]研究中將L?色氨酸作為營養補充劑治療癌癥病人的潮熱及其導致的失眠癥狀，為病人的潮熱治療提供了新的證據，該研究納入了60例接受了內分泌治療且出現了潮熱癥狀的前列腺癌、乳腺癌或子宮頸癌病人，給予每天3 g的L?色氨酸，結果顯示，病人失眠、氣喘等潮熱相關癥狀得到明顯改善，生活質量也顯著提升。L?色氨酸作為一種營養補充劑的耐受性很好，可以改善生活質量，并與相關癥狀的量表評分的改善有關。目前關于色氨酸與潮熱關系的研究還較少，但對這些療法的進一步研究是有必要的。

3.2 認知/行為治療

3.2.1 漸進性肌肉放松訓練（PMRT）

PMRT是一種持續和系統地拉伸和放松肌肉直到全身變得“放松”的技術[33]，在乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、婦科惡性腫瘤等癌癥病人的癥狀管理中應用廣泛。證據表明，PMRT可能通過減少交感神經系統的活動對潮熱的治療產生積極影響[34?35]。研究表明，漸進性肌肉訓練能有效地減少病人日間和夜間潮熱的頻率及持續時間[9]。Fenlon等[36]也報告了PMRT對降低潮熱發生率和嚴重程度的積極影響，但其干預效果在干預結束后不再保持。

3.2.2 認知行為療法（CBT）

CBT是一個心理療法，它整合了行為療法和認知療法，處理思維以及行為之間的關系[37]。研究表明，CBT可以有效地減少潮熱對癌癥病人的影響[38?39]。這些試驗采用了小組CBT，針對潮熱有3種負面信念：1）認為潮熱令人尷尬，當你在社交環境中經歷潮熱時，其他人會評判你；2）相信你無法控制潮熱對睡眠和日常功能產生負面影響的程度；3）相信你無法應對或控制潮熱[40]。此外，CBT有兩種行為策略：1）接受、忽視和/或使用幽默應對潮熱（積極的應對行為）；2）即使在潮熱（回避行為）存在的情況下，仍保持社交的方法[23，41]。Atema等[42]研究顯示，關于潮熱的應對和控制信念的改變，促成了觀察到的對潮熱感知的積極影響，達到了對整體潮熱癥狀負擔的積極干預效果。但該方法的局限在于不同教育背景及特征的病人對潮熱及其負面影響的感知程度不同，對復雜行為策略的接受和應用能力也不盡相同。因此，基于不同病人的背景，制定個性化認知行為療法方案是提高其受益程度的一個可能研究方向。

3.3 針灸

針灸作為傳統中醫的一種療法，已經使用多年，現在至少在103個國家使用[19]。許多綜合性癌癥中心將針灸用于癌癥癥狀的管理[43]。盡管針灸的潛在機制還不完全清楚，但它在管理各種癌癥和治療相關癥狀方面的作用已經得到了證實[44]。Liu等[45]通過網狀Meta分析評估了目前可用于癌癥病人潮熱癥狀的非激素療法的臨床有效性和安全性，發現針灸在納入的研究中被廣泛使用，也是在減少潮熱頻率和評分方面排名最高的非激素療法，在控制潮熱和不良反應發生率方面顯示出良好的療效。Mao等[46]發現，針灸治療乳腺癌女性潮熱的效果與加巴噴丁相似，但更持久，且副作用更少。另一項大型隨機臨床試驗發現，與單獨加強常規護理相比，針灸在減少病人潮熱和提高生活質量方面更具優勢[47]。針灸對治療ADT相關潮熱癥狀有良好的應用前景，但是現階段針灸對于前列腺癌ADT治療潮熱的研究仍有許多不足，對其機制、診療方案、療效評價等尚無統一標準，且缺乏大樣本隨機對照試驗及長期隨訪數據，缺乏大數據的循證研究結果支持。

此外，中醫強調個體化治療，其治療方式趨向多元化。在一項大型醫院實踐中，年齡、病人自我報告的癥狀和中醫診斷的某些特征是預測針灸治療癌癥病人潮熱反應的因素[19]。未來的研究有必要進一步探索預測因素，以指導病人的個性化針灸治療。

3.4 星狀神經節阻滯（SGB）

SGB是一種選擇性交感神經阻滯，已被用于治療包括偏頭痛和上肢疼痛在內的多種疼痛綜合征[48]。SGB最近作為一種治療潮熱的手術療法出現，其可能的機制是通過中斷星狀神經節和中樞神經系統區域之間的連接從而導致體溫機制的重新啟動[49]。當前不少臨床研究數據支持SGB用于治療癌癥病人潮熱癥狀的有效性。一項包含7個不同臨床試驗、涉及968例病人的Meta分析顯示，SGB有助于減少潮熱，在一些研究內，潮熱頻率和潮熱評分（頻率乘以平均嚴重程度）平均下降了60%以上[20]。Lipov等[50]報告了SGB作為緩解乳腺癌病人潮熱的一種手段，能明顯降低病人潮熱的頻率和強度，且其受益時間能持續近10個月。然而，Haest等[51]通過對34例經過SGB治療的癌癥病人使用潮熱日記測量每日潮熱評分（頻率和強度）和睡眠質量，其療效數據使用縱向回歸模型進行分析，發現短期內SGB對緩解癌癥潮熱似乎是一種有效的治療方法，但其對潮熱的療效會隨著時間的推移（6個月）而降低。目前，關于SGB療效的現有研究數據是積極的，但表現出顯著的異質性；且針對前列腺癌病人的實驗較少，其中大多數沒有對照、樣本量小、隨訪期短。因此，SGB的臨床療效需要大型前瞻性隨機對照試驗進行更全面的評估。

4? 小結

近年來，隨著ADT治療在前列腺癌中的廣泛應用，其所帶來的潮熱等不良反應也引起臨床工作人員的重視。如何有效緩解潮熱癥狀、提高前列腺癌病人的生活質量是其治療難題與重點。臨床工作人員應該確保對病人進行關于ADT治療的潛在副作用的教育，包括潮熱。病人應該明白潮熱是常見的，可能會影響生活質量，并且可能是一個重大的管理挑戰。一方面，為了更好地了解潮熱的病因、現象學和有效的治療方法，準確測量是至關重要的。動態電子潮熱日記可以更準確地量化潮熱的經歷，同時克服了傳統使用的回溯性問卷和紙質日記的許多限制。此外，電子潮熱日記可以為潮熱的現象學、定位和相關特征提供獨特的見解。建議將電子潮熱日記用于未來潮熱的動態研究，作為潮熱癥狀的一種前瞻性測量。如果病人出現潮熱，應通知護士或醫生，臨床醫生應評估高危病人。天然保健品/膳食補充劑（如黑升麻、異黃酮、L?色氨酸）、認知/行為治療（如PMRT、CBT）、針灸和SGB已被用于治療潮熱，但其臨床支持證據是有限的。應基于循證策略，以減少癌癥治療后潮熱的頻率和嚴重程度。

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（收稿日期：2023-07-05；修回日期：2024-06-05）

（本文編輯 蘇琳）