磁共振弛豫時間定量成像預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌分子亞型的價值

朱剛明 董永德 朱瑞婷 譚源滿 陶娟 劉曉 陳德成 楊概

基金項目：東莞市社會發(fā)展科技項目重點項目（20211800904732）

作者單位：東莞東華醫(yī)院放射科，東莞市醫(yī)學(xué)影像功能成像與人工智能應(yīng)用重點實驗室（郵編523808）

作者簡介：朱剛明（1979），男，主任醫(yī)師，主要從事磁共振功能成像方面研究。E-mail：171849102@masu.edu.cn

摘要：目的 探討磁共振弛豫時間定量成像對乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）分子亞型的預(yù)測價值。方法 對79例IDC患者行MRI常規(guī)掃描及弛豫時間定量成像，根據(jù)病灶免疫組化結(jié)果分為不同的免疫組化指標組、分子亞型組，比較各組病灶MRI征象、T1值、T2值差異，并采用受檢者工作特征（ROC）曲線評價單獨使用T1、T2值及二者聯(lián)用對IDC分子亞型的鑒別診斷價值。結(jié)果 79例患者共82個病灶中，Luminal A型16個（19.51%）、Luminal B1型11個（13.41%）、Luminal B2型27個（32.93%）、酪氨酸激酶受體-2過度表達型（Erb-B2過表達型）14個（17.07%）、三陰型（TNBC）14個（17.07%）。各分子亞型患者年齡、病灶分布、最大徑、形態(tài)、邊緣、強化表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。免疫組化指標中僅Ki-67陽性組T1值高于陰性組（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，Ki-67陽性病灶T1值臨界值為2 145 ms，約登指數(shù)為0.368，敏感度為53.47%，特異度為83.33%，曲線下面積（AUC）為0.640（95%CI：0.527～0.744）。Luminal A、Luminal B1、Luminal B2、Erb-B2過表達型、TNBC分子亞型間T1、T2值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而Luminal型病灶T1、T2值均低于TNBC型（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，聯(lián)合T1、T2值鑒別Luminal型/TNBC型的效能優(yōu)于單獨使用T1、T2值。結(jié)論 T1 mapping可作為預(yù)測IDC腫瘤Ki-67高低表達程度的方法之一，聯(lián)合使用T1、T2值可提高預(yù)測Luminal型/TNBC型的效能。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤；癌，導(dǎo)管，乳腺；磁共振成像；弛豫時間定量成像；分子亞型

中圖分類號：R737.9，R445.2文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231486

The value of magnetic resonance relaxation time quantitative imaging in predicting molecular subtypes of invasive ductal carcinoma

ZHU Gangming， DONG Yongde， ZHU Ruiting， TAN Yuanman， TAO Juan， LIU Xiao， CHEN Decheng， YANG Gai

Department of Radiology， Dongguan Tungwah Hospital； Dongguan Medical Imaging Functional Imaging and

Artificial Intelligence Application Key Laboratory， Dongguan 523808， China

Abstract： Objective To explore the value of magnetic resonance relaxation time quantitative imaging in predicting molecular subtypes of invasive ductal carcinoma （IDC） of breast. Methods A total of 79 IDC patients underwent routine magnetic resonance imaging （MRI） scanning and relaxation time quantitative imaging. According to immunohistochemical results of lesions， patients were divided into different immunohistochemical index groups and molecular subtype groups. The differences in MRI signs， T1 values and T2 values of lesions were statistically compared between each group. Patient operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate values of T1 and T2 alone and the combination of them in differential diagnosis of IDC molecular subtypes. Results There were 82 samples of lesion in 79 patients， in which， Luminal A type 16 （19.51%）， Luminal B1 type 11 （13.41%）， Luminal B2 type 27 （32.93%）， tyrosine kinase receptor-2 overexpression type （Erb-B2） 14 （17.07%） and TNBC 14 （17.07%）. There were no significant differences in patient age， lesion distribution， maximum diameter， morphology， margin and enhancement performance between patients with various molecular subtypes （P > 0.05）. Among the immunohistochemical indexes， only the Ki-67 positive group had higher T1 value than the negative group （P < 0.05）. In ROC analysis， the critical T1 value of Ki-67 positive lesions was 2 145 ms， Yoden index was 0.368， the sensitivity was 53.47%， the specificity was 83.33% and the area under the curve （AUC） was 0.640 （95%CI： 0.527-0.744）. There were no significant differences in T1 and T2 values between Luminal A， Luminal B1， Luminal B2， Erb-B2 enriched and TNBC subtypes （P < 0.05）. T1 and T2 values were lower in Luminal type lesion than those of TNBC type lesion （P＜0.05）. ROC curve analysis showed that the combined T1 and T2 values were more effective in differentiating Luminal/TNBC type than those of T1 and T2 values alone. Conclusion T1 mapping can be used as one of the methods to predict the high or low expression levels of Ki-67 in IDC tumors. The combination of T1 and T2 values can improve the ability to predict Luminal/TNBC subtypes.

Key words： breast neoplasms; carcinoma， ductal， breast; magnetic resonance imaging; relaxation quantitative mapping; molecular subtype

浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）是乳腺癌（breast cancer，BC）最常見的病理類型，約占BC的70%［1］。既往研究證實IDC是一種高度異質(zhì)性疾病，不同分子亞型IDC的臨床特點、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)上存在極大的差異，與患者預(yù)后有著密切的關(guān)系，因此正確評估IDC分子亞型具有重要意義。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，各種功能成像廣泛應(yīng)用于IDC診療中，如運用體素內(nèi)不相干運動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）對IDC分子亞型進行評估［2］。此外，基于ExtendToffs模型的MRI動態(tài)增強灌注（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）亦應(yīng)用于IDC，可客觀反映腫瘤微血管數(shù)量及通透性，間接預(yù)測腫瘤分子亞型［3］。但由于使用了釓對比劑，部分患者存在對比劑腎病的風(fēng)險。目前IDC分子亞型的診斷仍有賴于穿刺活檢及免疫組化。近年來，縱向弛豫時間定量成像（T1 mapping）及橫向弛豫時間定量成像（T2 mapping）作為無創(chuàng)性影像檢查且無需釓對比劑，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于心肌及關(guān)節(jié)軟骨病變的評估，也有少部分研究運用到IDC病變中。2017年St.Gallen共識［4］對乳腺癌分子亞型進行了定義，其中Luminal B型根據(jù)生長因子受體-2（HER-2）表達及增殖程度分為Luminal B1型和Luminal B2型。目前涉及IDC的弛豫時間定量成像研究較少，針對Luminal B1型和Luminal B2型的對比研究更為罕見。本研究旨在探討弛豫時間定量成像預(yù)測IDC新的分子亞型的價值，為制定診療策略及預(yù)測疾病預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2021年10月—2023年7月于我院行乳腺T1 mapping、T2 mapping檢查的218例女性患者的臨床資料。納入標準：（1）首診，既往無穿刺史及相關(guān)手術(shù)史。（2）腫塊樣病變。（3）本院術(shù)后病理及免疫組化資料明確。排除標準：（1）術(shù)前行新輔助化療或放療。（2）術(shù)后病變非IDC的其他類型腫瘤。（3）影像資料不完整，T1 mapping、T2 mapping圖像質(zhì)量達不到診斷標準。最終入組患者共79例，年齡30～67歲，平均（48.29±8.83）歲，其中合并糖尿病7例，高血壓13例，痛風(fēng)2例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2021-KY-005），獲得患者及家屬知情同意并簽署檢查知情同意書。

1.2 檢查方法 采用西門子3.0 T MR設(shè)備（Magnetom Skyra），18通道乳腺專用相控陣線圈進行數(shù)據(jù)采集。檢查前告知患者掃描過程中的注意事項，采取俯臥位橫軸位掃描。T1WI掃描參數(shù)：重復(fù)時間（TR）445 ms，回波時間（TE）7.5 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，視野（FOV）350 mm×350 mm，矩陣269×384，激勵次數(shù)（NEX）=1。T2WI使用西門子tirm脂肪抑制技術(shù)，TR 4 000 ms，TE 64 ms，反轉(zhuǎn)時間（TI） 230 ms，層厚4 mm，層間距0.4 mm，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，矩陣269×384，NEX=2。T1 mapping采用雙翻轉(zhuǎn)角三維容積式插入法自由呼吸檢查（3D-VIBE）采集，且采集前進行一次B1場校準；T2 mapping技術(shù)采用5個回波的自旋回波（SE）序列，掃描完成后計算機自動計算生成T1 mapping和T2 mapping偽彩圖。T1 mapping和T2 mapping參數(shù)如下：T1 mapping翻轉(zhuǎn)角2°/15°，TR 4.81 ms，TE 1.77 ms，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣205×256，層厚3 mm。T2 mapping（采用5個回波SE序列），TR 2 300 ms，TE（13.8 ms、27.6 ms、41.3 ms、55.2 ms、69 ms），F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣288×320，層厚4 mm。

1.3 圖像測量及診斷 采用三盲法測量，分別由2名放射醫(yī)師獨立在Siemens syngoView后處理工作站上對T1WI、T2WI、T2抑脂序列、T1 mapping和T2 mapping偽彩圖進行測量：橫軸面圖像上選擇病灶徑線最大層面，記錄病灶大小；綜合各序列各層面圖像，判斷病灶形態(tài)、邊緣、強化情況；避開出血、壞死、囊變區(qū)域，勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），測量病灶T1值、T2值，同時重建出時間-信號曲線（time-signal intensity curve，TIC）。最終由另外1名高年資放射醫(yī)師進行審核，結(jié)果以3位醫(yī)師達到意見一致為準。

1.4 病理免疫組化分析 79例IDC患者均行外科手術(shù)治療，其中68例行改良根治術(shù)，11例穿刺活檢后行保乳術(shù)。根治術(shù)采集完整的腫瘤大體標本，穿刺活檢采集則盡量避開腫瘤壞死區(qū)域，病理組織經(jīng)4%甲醛液固定，梯度乙醇脫水，石蠟包埋后制作厚度為3 μm的切片。切片放置Ventana Benchmark XT全自動免疫組化染色儀內(nèi)，嚴格按照儀器使用說明書及操作要求進行染色。蘇木精-伊紅（HE）染色使用徠卡Heated型全自動染色儀。所用一抗雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2和Ki-67購自基因科技（上海）股份有限公司，二抗購自蘇州羅氏診斷產(chǎn)品有限公司；熒光原位雜交（FISH）試劑盒購自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司。最終由1位高年資病理醫(yī)師在光學(xué)顯微鏡下對病變進行判斷。評判標準參考《美國臨床腫瘤學(xué)會與美國病理醫(yī)師協(xié)會乳腺癌激素受體免疫組化檢測指南》［5］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以[[x] ±s

]表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較方差齊者采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；符合正態(tài)分布但方差不齊者及非正態(tài)分布的計量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較行Bonferroni校正。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用MedCalc 18.11軟件繪制受檢者工作特征（ROC）曲線，并行Delong法比較單獨使用T1、T2值及二者聯(lián)用預(yù)測IDC分子亞型的曲線下面積（AUC）差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IDC一般情況及分子亞型結(jié)果 79例患者共82個IDC病灶，其中Luminal A型16個（19.51%）、Luminal B1型11個（13.41%）、Luminal B2型27個（32.93%）、酪氨酸激酶受體-2過度表達型（Erb-B2 過表達型）14個（17.07%）、三陰型（TNBC）14個（17.07%）。各分子亞型患者年齡以及病灶的分布、最大徑、形態(tài)、邊緣、強化表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；TIC曲線總體分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Luminal B2型平臺型TIC曲線占比高于Luminal A型（P＜0.05），見圖1、表1。

2.2 免疫組化陽性組與陰性組T1、T2比較 82個IDC病灶按照免疫組化指標表達情況分為陽性組和陰性組。Ki-67陽性組T1值高于陰性組（P＜0.05），T2值與陰性組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ER、PR、HER-2陽性組與陰性組T1、T2值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。ROC曲線分析顯示，以Ki-67陽性為二分變量，病灶T1值的最佳臨界值為? ?2 145 ms，Youden指數(shù)為0.368，敏感度為53.47%，特異度為83.33%，AUC為0.640（95%CI：0.527～0.744），Z=2.201，P＜0.05，見圖2。

2.3 各分子亞型間T1、T2值比較 Luminal A、Luminal B1、Luminal B2、Erb-B2過表達型、TNBC分子亞型間T1、T2值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。Luminal型病灶T1值［（2 080.33±330.59）ms］與Erb-B2過表達型、TNBC型總體分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3.194，P＜0.05），病灶T2值［85.60（77.15，105.95）ms］與Erb-B2過表達型、TNBC型總體分布差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（H=6.070，P＜0.05），組間多重比較顯示Luminal型病灶T1、T2值均低于TNBC型（P＜0.05）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合T1、T2值鑒別Luminal型/TNBC型的效能優(yōu)于單獨使用T1、T2值，見圖3、表4。

3 討論

磁共振檢查縱向弛豫及橫向弛豫體現(xiàn)的是受檢物固有的組織特性。正常狀態(tài)下受檢物T1、T2值較為穩(wěn)定，受外界條件影響較小，而是取決于其組織構(gòu)成，如大分子濃度、水化狀態(tài)、組織含水量等［6］。當組織構(gòu)成發(fā)生病理性改變時，受檢物T1、T2值的變化能間接反映組織的病理類型。Meng等［7］研究顯示，聯(lián)合T1 mapping及T2 mapping在鑒別BC與乳腺良性腫瘤方面具有較高的診斷效能，敏感度可達95.8%，特異度達93.1%。

既往研究對IDC常規(guī)MRI征象進行了分析，Boria等［8］發(fā)現(xiàn)病灶大小、邊緣強化征象與預(yù)后不良存在相關(guān)性；Szabó等［9］觀察到病變邊緣強化征象與Ki-67高表達及不良預(yù)后相關(guān)；Alduk等［10］則認為病灶呈圓形或橢圓形是PR高表達的預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，各分子亞型病灶分布、最大徑、形態(tài)、邊緣、強化表現(xiàn)均無明顯差異，與文獻報道不符，僅Luminal A與Luminal B2型的TIC曲線分布存在差異，可能與樣本量偏小或選擇偏倚有關(guān)，提示運用常規(guī)MRI征象預(yù)測IDC分子亞型存在較大困難。

Ki-67是一種與IDC腫瘤細胞增殖密切相關(guān)的核抗原，其表達與腫瘤分化、侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后有關(guān)［11］。高表達Ki-67的IDC預(yù)示更強的侵襲性和較差的預(yù)后［12］。本研究結(jié)果顯示，Ki-67陽性組T1值高于陰性組，T2值未見差異，與McSheehy等［13］研究結(jié)果一致，原因可能為腫瘤細胞增殖活躍使得細胞外間隙減小，水分子彌散受限，從而影響細胞周圍分子的進動頻率，延遲質(zhì)子能量的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致縱向弛豫時間的延長。羅寧斌等［14］研究發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達的病灶細胞外水分子彌散受限明顯，與本研究推測原因相符。此外，McSheehy等［13］研究認為較多的壞死相關(guān)大分子聚集在腫瘤細胞外，亦可能是縱向弛豫時間延長的原因。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，T1值預(yù)測IDC腫瘤Ki-67陽性表達的AUC為0.640（95%CI：0.527～0.744），敏感度僅53.47%，但特異度達83.33%，提示T1 mapping可作為區(qū)分IDC腫瘤Ki-67假陽性的方法之一。

IDC眾多激素受體中，ER與抑制腫瘤血管生成有關(guān)［15］。研究證實ER陽性的IDC侵襲性、病理組織級別較ER陰性者低［16］。有文獻報道，ER陽性的IDC病灶T1、T2值較ER陰性病灶低［17］，與本研究結(jié)果相符，因此臨床上以ER陽性作為區(qū)分Luminal型與非Luminal型腫瘤的依據(jù)。有研究表明，約60%的IDC為Luminal型，其中Luminal A型約占40%［18］。Luminal A型腫瘤細胞在基因表達上與正常的管腔上皮相似［19］，對內(nèi)分泌治療敏感，較少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，而TNBC型缺乏ER、PR、HER-2基因的表達，侵襲性與病理組織級別較Luminal型高，預(yù)后不佳［20］。本研究結(jié)果顯示，Luminal型病灶T1、T2值均低于TNBC型，提示Luminal型與TNBC型在腫瘤細胞增殖、微血管數(shù)量及通透性、壞死分子聚集、血管外間隙存在較大差異，與既往研究結(jié)果［21］相符。ROC曲線分析顯示，聯(lián)合T1、T2值鑒別Luminal型/TNBC型的效能優(yōu)于單獨使用T1、T2值，提示聯(lián)合T1 mapping及T2 mapping對Luminal型/TNBC型具有較好的鑒別效能。

本研究不同于既往IDC的MRI功能成像研究：首先，對于Luminal B1/B2，較少研究報道兩者在弛豫時間定量成像上的區(qū)別；其次，較少涉及聯(lián)合T1 mapping及T2 mapping預(yù)測IDC分子亞型價值的探討。由于HER-2、Ki-67表達程度不同，Luminal B1/B2型在生物學(xué)行為上存在差異，同時在新輔助治療和晚期治療中，由于HER-2高表達，針對Luminal B2型的靶向治療可取得較顯著的療效，因此本研究期望找到兩者弛豫時間定量成像上的區(qū)別，但T1、T2值均無明顯差異，應(yīng)用弛豫時間定量成像能否區(qū)分Luminal B1/B2型尚待進一步證實。由于本研究是回顧性研究，可能存在無法避免的選擇偏移；另外因聚焦于磁共振弛豫時間定量成像研究，故未探討其他MRI功能成像、分子代謝功能顯像、多模態(tài)方式對IDC分子亞型的診斷及預(yù)測價值［22］，同時本研究為單中心、小樣本研究，后續(xù)研究將進一步完善上述不足。

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（2023-10-10收稿 2024-01-27修回）

（本文編輯 陳麗潔）