放射性碘125粒子植入聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗加化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌效果及對患者免疫功能的影響

【摘要】目的 探討放射性碘125粒子植入聯(lián)合程序性死亡受體-1（PD-1）單抗加化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的效果，并分析其對患者免疫功能的影響，為臨床提供參考。方法 選取2022年10月至2023年10月陽光融和醫(yī)院收治的40例中晚期NSCLC患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（20例）和觀察組（20例），予以對照組患者PD-1單抗聯(lián)合化療治療，予以觀察組患者碘125粒子植入、PD-1單抗聯(lián)合化療治療。比較兩組患者療效、免疫指標(biāo)[CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比值、免疫球蛋白（Ig）A、IgG]水平、卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）評分和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者客觀有效率高于對照組（P<0.05）。兩組患者治療后CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組（均P<0.05）；組間IgA、 IgG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者KPS評分均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。兩組患者不良發(fā)應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 中晚期NSCLC患者接受碘125粒子植入、PD-1單抗聯(lián)合化療方案治療可獲得較高的有效性和安全性，并能改善免疫功能，提高其生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】放射性碘125粒子植入；程序性死亡受體-1；化療；非小細(xì)胞肺癌；免疫功能

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.13.0035.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.012

肺癌是常見惡性腫瘤之一，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），由于早期無特異性癥狀，確診時多為中、晚期，且超半數(shù)患者已不滿足手術(shù)切除指征[1]。程序性死亡受體-1（PD-1）單抗是一種免疫治療藥物，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞表面的PD-1受體與免疫細(xì)胞上的程序性死亡配體-1（PD-L1）之間的相互作用，從而激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。化療則是一種通過使用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞的方法。雖然治療中晚期NSCLC的藥物不斷更新迭代，傳統(tǒng)治療也在不斷優(yōu)化，但耐藥、病情進(jìn)展仍不可避免，故而探索聯(lián)合用藥十分必要。放射性碘125粒子植入通過植入腫瘤組織內(nèi)的放射性粒子持續(xù)發(fā)射低劑量γ射線，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)照射和殺傷。基于此，本研究探討放射性碘125粒子植入聯(lián)合PD-1單抗加化療治療中晚期NSCLC患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年10月至2023年10月陽光融和醫(yī)院收治的40例中晚期NSCLC患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（20例）和觀察組（20例）。對照組患者中男性11例，女性9例；年齡52～70歲，平均年齡（59.24±5.76）歲；BMI 20～28 kg/m2，平均BMI（23.66±3.26）kg/m2；類型：腺癌10例，鱗狀細(xì)胞癌10例；TNM分期[2]：Ⅲ期9例，Ⅳ期11例。觀察組患者中男性12例，女性8例；年齡50～70歲，平均年齡（59.72±6.13）歲；BMI 18～27 kg/m2，平均BMI（23.45±3.16）kg/m2；類型：腺癌11例，鱗狀細(xì)胞癌9例；TNM分期：Ⅲ期8例，Ⅳ期12例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)陽光融和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合中晚期NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)細(xì)胞學(xué)確診；⑵伴遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或侵犯鄰近器官而無法手術(shù)者；⑶預(yù)計生存時間≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有其他惡性腫瘤者；⑵合并肺栓塞、深靜脈血栓者；⑶伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑷對研究使用藥物過敏、不耐受者。

1.2 治療方法 對照組患者采用PD-1單抗加化療。⑴化療：每個化療周期的第1天、第8天將25 mg/m2酒石酸長春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990278，規(guī)格：1 mL∶10 mg）溶于125 mL的0.9%氯化鈉溶液，在15～20 min內(nèi)靜脈滴注完成；第1天將60 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）溶于250～500 mL的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注；或TP方案，第1天靜脈滴注135～175 mg/m2紫杉醇注射液（無錫紫杉藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067345，規(guī)格：5 mL∶30 mg），用0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖注射液稀釋至0.3～1.2 mg/mL靜脈滴注3 h，60 mg/m2順鉑用法同上。21 d為1個周期。⑵PD-1治療：在化療前30 min將200 mg信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]用0.9%氯化鈉溶液稀釋至1.5～5.0 mg/mL，在30～60 min內(nèi)靜脈滴注完，1次/3周。觀察組患者采用放射性碘125粒子植入聯(lián)合PD-1單抗加化療。碘125粒子植入：行X線計算機(jī)體層攝影成像系統(tǒng)（CT）（以色列通用電氣醫(yī)療影像系統(tǒng)有限公司，國械注進(jìn)20143065340，型號：Discovery NM/CT 670 Pro）增強(qiáng)掃描，將圖像傳送至放射性粒子治療計劃系統(tǒng)（TPS）（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，國械注準(zhǔn)20183701716，型號：HGGR-2000），水平切面確定目標(biāo)靶區(qū)（PTV），確定90%的PTV接受劑量（D90），PTV包括腫瘤總體積（GTV）及其邊緣0.5～1.0 cm范圍區(qū)域。PTV處方劑量為80～140 Gy，D90劑量為76～138 Gy。碘125粒子適度范圍0.40～0.80 mCi，用量根據(jù)病灶大小和TPS系統(tǒng)計算。碘125粒子植入：局部麻醉，CT引導(dǎo)定位進(jìn)針方向，穿刺病灶內(nèi)0.5 cm處，植入碘125粒子[原子高科股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045969，規(guī)格：11.1～37 MBq（0.3～1.0 mCi）]，均勻分布在病灶內(nèi)，1.0～1.5 cm3分布1個粒子，完成后行CT掃描，輸入TPS驗(yàn)證劑量，若發(fā)現(xiàn)缺漏則補(bǔ)植。化療和PD-1治療均在碘125粒子植入后2周內(nèi)開始，使用方法和劑量均同對照組一致。治療期間密切關(guān)注患者病情、耐受情況，酌情調(diào)整用藥，兩組患者均在連續(xù)治療2個化療周期后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[4]評價，分為完全緩解（CR）：病灶消失，維持時間≥4周；部分緩解（PR）：病灶縮小≥50%，維持時間≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮小<50%或增大≤25%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵比較兩組患者免疫指標(biāo)水平。治療前、治療2個周期后，抽取患者肘靜脈血5 mL，抗凝后用流式細(xì)胞儀[安捷倫生物（杭州）有限公司，浙械注準(zhǔn)20192220121，型號：NovoCyte D2040R]檢測T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比）水平，并計算CD4+/CD8+比值；另抽取患者肘靜脈血 5 mL，以轉(zhuǎn)速為3 000 r/min離心15 min（半徑為13 cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgG水平。⑶比較兩組患者生存質(zhì)量。治療前、治療2個周期后，采用卡諾夫斯基健康狀況評分量表（KPS）[5]進(jìn)行評定，分值范圍為0～100分，評分越高表示患者生存質(zhì)量越好。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉腹痛、皮疹、骨髓抑制和白細(xì)胞減少。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者客觀有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群和IgA、IgG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），組間IgA、 IgG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者KPS評分比較 治療前，兩組患者KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后KPS評分均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良發(fā)應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

NSCLC患者早期基本無癥狀，多數(shù)患者確診時已錯過了最佳治療時間，并且患者病灶容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，病死率較高。化療曾是延長患者生存期的唯一方法，如今PD-1抑制劑已成為臨床應(yīng)用研究熱點(diǎn)，而放療聯(lián)合PD-1單抗治療可提高治療效果和延長生存期[6]。碘125粒子植入是體內(nèi)放療方式，用于治療宮頸癌、前列腺癌等均有良好效果，已廣泛用于肺癌的治療中，但碘125粒子植入是局部療法，無法控制遠(yuǎn)端病灶，化療可對遠(yuǎn)處病灶進(jìn)行干預(yù)[7]。有研究顯示，碘125粒子植入聯(lián)合化療對NSCLC患者免疫功能有明顯影響，導(dǎo)致治療效果不夠理想[8]。故本研究將3種方式進(jìn)行聯(lián)合治療，探討該方案的效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者客觀有效率高于對照組，但兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示碘125粒子植入、PD-1單抗聯(lián)合化療聯(lián)合方案在改善患者的效果更好。同時，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后CD8+T淋巴細(xì)胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組；組間IgA、 IgG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合方案可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平，增強(qiáng)細(xì)胞免疫能力，但兩組患者治療前后IgA、IgG水平均無明顯改變，說明兩種治療方式對腫瘤患者體液免疫功能影響小。臨床研究已證實(shí)，同步放化療可提高疾病控制和生存率，碘125粒子和化療藥物聯(lián)用可增強(qiáng)放射性，化療藥物經(jīng)血液途徑殺滅腫瘤細(xì)胞，減少其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，控制局部或全身病癥；同時粒子植入讓局部放射量增強(qiáng)，并可精準(zhǔn)控制，在確保耐受同時提高療效，但碘粒子植入聯(lián)合化療會抑制NSCLC患者免疫功能[9]。而PD-1單抗可阻斷PD-1結(jié)合配體，致使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，免疫功能提高，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，緩解免疫抑制狀態(tài)[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療2個周期后，觀察組患者KPS評分高于對照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合治療方案可顯著提高中晚期NSCLC患者生存質(zhì)量，且，安全性良好。有研究發(fā)現(xiàn)，碘125粒子植入可延長復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的無進(jìn)展生存率和總生存時間[11]。吳春蓉等[12]研究表明，化療聯(lián)合碘125粒子植入療效好，PFS更長，也未有嚴(yán)重并發(fā)癥，在改善患者生活質(zhì)量和緩解病癥上有明顯優(yōu)勢。而PD-1單抗可通過阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)源性抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)，保持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而延長患者生存期。本研究比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)組間差異不明顯。這可能與碘125粒子半衰期長、可精準(zhǔn)定位病灶內(nèi)部有關(guān)，其可嵌入腫瘤內(nèi)部直接作用，放射劑量也會隨著擴(kuò)散快速降低，可保證周圍組織安全，毒性較低，對周圍組織損傷較小；而PD-1單抗具有毒性小、藥效持久的優(yōu)勢[13-14]。故碘125粒子植入可安全、有效提高免疫治療效果，但碘125粒子與PD-1單抗間相互刺激、增敏作用尚需進(jìn)一步試驗(yàn)研究。

綜上所述，碘125粒子植入、PD-1單抗聯(lián)合化療治療方案能緩解中晚期NSCLC患者病情，提高患者免疫功能、生存質(zhì)量，安全性良好。

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基金項(xiàng)目：濰坊市衛(wèi)生健康委員科研項(xiàng)目（編號：WFWSJK-2022-282）

作者簡介：馬建增，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤學(xué)。

通信作者：任守雷，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤綜合治療。E-mail：rsl-boy-119@163.com