比伐蘆定對急性冠脈綜合征PCI術病人凝血功能、TIMI血流分級及心肌缺血標志物的影響

摘要目的：觀察比伐蘆定對急性冠脈綜合征（ACS）經(jīng)皮冠狀動脈介入術（PCI）術病人凝血功能、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級及心肌缺血標志物的影響。方法：選取2020年7月—2022年7月青島市膠州中心醫(yī)院收治的擬行PCI術的ACS病人，按照圍術期抗凝用藥方案不同分為肝素組（給予肝素抗凝）和比伐蘆定組（給予比伐蘆定抗凝），經(jīng)傾向性匹配評分（卡鉗值0.02）篩選出基線資料均衡可比病人，兩組各納入60例病人，比較兩組活化凝血時間（ACT）值、TIMI血流分級及術后出血情況；比較兩組術前、術后24 h凝血功能指標［促凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原（FIB）］、心肌缺血標志物［肌鈣蛋白T（cTnT）、缺血修飾白蛋白（IMA）和血清miR-204］；比較兩組術前、術后4周心臟功能指標［左心室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末內徑（LVEDD）、左室舒張末容積（LVEDV）和左房直徑（LA）］變化以及隨訪1年內主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率。結果：注射藥物后5 min、術后即刻、停止注射后2 h，比伐蘆定組ACT值明顯高于肝素組（P＜0.05）；比伐蘆定組術后出血發(fā)生率為3.33%，低于肝素組的13.33%（P＜0.05）；術后24 h，兩組APTT、TT、PT水平明顯延長（P＜0.05），F(xiàn)IB水平明顯降低（P＜0.05），且比伐蘆定組APTT、TT、PT較肝素組延長（P＜0.05），F(xiàn)IB水平低于對照組（P＜0.05）。術后即刻、術后7 d，比伐蘆定組TIMI血流分級優(yōu)于肝素組（P＜0.05）；術后24 h，兩組cTnT、IMA水平均明顯降低（P＜0.05），miR-204水平明顯升高（P＜0.05），且比伐蘆定組改善程度明顯優(yōu)于肝素組（P＜0.05）；術后4周，兩組病人LVEF水平均明顯升高（P＜0.05），LVEDD、LVEDV、LA水平均明顯降低（P＜0.05），且比伐蘆定組改善程度明顯優(yōu)于肝素組（P＜0.05）。術后1年，比伐蘆定組不良心血管事件（MACE）發(fā)生率為11.67%，低于肝素組的23.33%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：比伐蘆定應用于ACS病人PCI治療，可明顯降低病人凝血功能，促進冠狀動脈血流，改善心肌缺血狀況及心臟功能，預后良好。

關鍵詞急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入術；比伐蘆定；凝血功能；心肌缺血

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.027

Effects of Bivarudine on Coagulation Function，TIMI Blood Flow Grading and Myocardial Ischemia Markers in Patients with Acute Coronary Syndrome after PCI

HAN Aina， WANG Chunliang， ZHANG Yingzhong

Jiaozhou Central Hospital of Qingdao， Qingdao 266300， Shandong， China

Corresponding AuthorWANG Chunliang， E-mail： 15725231439@163.com

AbstractObjective：To observe the effects of bivarudine on coagulation function，thrombolysis in myocardial infarction（TIMI） and myocardial ischemia markers in patients with acute coronary syndrome（ACS） after percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods：ACS patients were divided into heparin group（treated with heparin for anticoagulation） and bivarudine group（treated with bivarudine for anticoagulation） according to different perioperative anticoagulation medication regimens.Patients with comparable baseline data with balanced data were screened by tendency matching score（callipers value 0.02）.Sixty patients were included in each group.The values of activated coagulation time（ACT），TIMI blood grading and postoperative bleeding were compared between the two groups.The indexes of coagulation function［prothrombin time（APTT），thrombin time（TT），prothrombin time（PT） and fibrinogen（FIB）］，myocardial ischemia markers［troponin T（cTnT），ischemia modified albumin（IMA） and serum miR-204］ of the two groups were compared before and 24 h after surgery.The changes of cardiac function parameters［left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end-diastolic volume（LVEDV） and left atrial diameter（LA）］ before and 4 weeks after surgery and the incidence of major adverse cardiovascular events（MACE） within 1 year of follow-up were compared between the two groups.Results：At 5 min after injection，immediately after operation and 2 h after stopping injection，the ACT of bivarudine group was higher than that of heparin group（P＜0.05）.The incidence of postoperative bleeding in the bivarudine group was 3.33%，which was less than that in heparin group（13.33%，P＜0.05）.24 h after operation，APTT，TT and PT" significantly increased（P＜0.05），F(xiàn)IB significantly decreased（P＜0.05），and APTT，TT and PT in the bivarudine group were more than those in the heparin group（P＜0.05），F(xiàn)IB levels were lower than those in the heparin group（P＜0.05）.At surgery and 7 days after surgery，the TIMI blood flow grading of bivarudine group was better than that of heparin group（P＜0.05）.Twenty-four hours" after operation，cTnT and IMA significantly decreased in both groups（P＜0.05），and miR-204 level significantly increased（P＜0.05），and the improvement degree was significantly better in bivarudine group than that in heparin group（P＜0.05）.Four weeks after operation，LVEF was significantly increased in both groups（P＜0.05），LVEDD，LVEDD and LA were significantly decreased（P＜0.05），and the improvement degree of bivarudine group was significantly better than that in heparin group（P＜0.05）.One year after operation，the incidence of MACE in the bivarudine group was 11.67%，which was less than that in the heparin group（23.33%），and there was no significant difference between two Groups（P＞0.05）.Conclusion：Bivarudine for the treatment of ACS after PCI could significantly reduce the coagulation function of patients，promote coronary artery blood flow，improve myocardial ischemia，and cardiac function，with better prognosis.

Keywordsacute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention; bivarudine; coagulation function; myocardial ischemia

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種危險系數(shù)極高的心血管疾病，通常由冠狀動脈內血栓形成或破裂引起，導致冠狀動脈血流不足，最終損害心肌組織，其治療首選經(jīng)皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI），在圍術期可降低心肌缺血風險，提高治療效果［1］。抗凝療法在這一過程中扮演著關鍵的角色，以預防血栓形成，維持冠狀動脈通暢［2］。長期以來，肝素作為標準的抗凝藥物，廣泛應用于ACS和PCI病人的抗凝治療，但其對血小板聚集抑制效果有限，易引發(fā)血小板數(shù)量減少而致出血，且不同病人對藥物的反應較大［3］，因而近年來臨床不斷研發(fā)替代性抗凝劑。比伐盧定是一種直接作用于凝血酶的制劑，作用靶向性強，能夠有效抑制纖維蛋白原的轉化，從而迅速發(fā)揮抗凝效果，半衰期較短，抗凝效果更易控制，不與內皮細胞、血小板蛋白等結合，僅作用于特異性結合的凝血酶，具有可預測的藥代動力學反應，還可抑制血小板聚集，有望成為一種高效、便捷的抗凝療法［4］。本研究觀察比伐蘆定與肝素抗凝對ACS病人PCI術后凝血功能、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級及心肌缺血標志物的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年7月—2022年7月我院收治的擬行PCI術治療的ACS病人作為研究對象。納入標準：1）符合ACS診斷標準［5］，經(jīng)影像學、心電圖、超聲心動圖檢查確診者；2）具有PCI術指征［6］者；3）病人或家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標準：1）合并肝腎臟器重大疾病者；2）合并血液、凝血系統(tǒng)疾病者；3）合并心力衰竭或先天性心血管系統(tǒng)疾病者；4）合并腫瘤者；5）對手術不耐受者；6）對本研究藥物過敏者。按照用藥方案分為肝素組和比伐蘆定組，經(jīng)傾向性匹配評分法（卡鉗值為0.02）排除性別、年齡等混雜因素影響，兩組最終各納入60例病人，兩組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

1.2方法

病人于術前3 d及術后24 h給予阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準字J20171021，規(guī)格：每片100 mg）以及硫酸氫氯吡格雷片（商品名：波立維，Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，國藥準字J20180029，規(guī)格：每片75 mg），阿司匹林腸溶片首次300 mg嚼服，后給予維持劑量每次100 mg，每日1次，硫酸氫氯吡格雷片首次給予300 mg負荷劑量，后給予維持劑量每次75 mg，每日1次，同時頓服，手術后長期服用，PCI術前硫酸氫氯吡格雷片可增至600 mg。肝素組：PCI術前靜脈注射肝素鈉注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20045512）5 000 U，術中維持100 U/kg劑量，手術5 min時監(jiān)測活化凝血時間（active coagulative time，ACT），若低于225 s則追加3 000 U，若手術時間超出1 h，則追加劑量1 000 U/h。比伐蘆定組：PCI術前給予注射用比伐蘆定（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20203009，規(guī)格：每瓶0.25 g）0.75 mg/kg為負荷劑量，術中靜脈輸注1.75 mg/（kg·h），維持至手術結束后，手術5 min時監(jiān)測ACT，若低于225 s則給予追加0.3 mg/kg。

1.3觀察指標

1.3.1圍術期安全性

于術前、注射抗凝藥物后5 min、術后即刻、停止注射后0.5 h、停止注射后2 h，監(jiān)測ACT值及術后7 d內出血情況。

1.3.2凝血功能指標

分別于術前、術后24 h采集病人靜脈血，采用Thalys BE全自動凝血分析儀，檢測兩組病人凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）以及纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。

1.3.3血流分級

分別于術前、術后即刻、術后7 d評估病人TIMI血流分級［7］，0級：無再灌注或閉塞遠端無血流；Ⅰ級：遠端血管不顯影；Ⅱ級：遠端顯影，但造影劑充盈、清除速率較慢；Ⅲ級：完全再灌注，造影劑可快速充盈、清除。

1.3.4心肌缺血標志物

分別于術前、術后24 h采集病人靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測肌鈣蛋白T（troponin T，cTnT），比色法檢測缺血修飾白蛋白（ischemia-modified albumin，IMA），采用FQD-96A熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）檢測儀與SLAN-96S全自動醫(yī)學PCR分析儀，檢測血清miR-204表達量，正向引物：5′-GCGGCGGTAGCTTATCAGACTG-3′，反向引物：5′-ATCCAGTGCAGGGTCCGAGG-3′。

1.3.5心臟功能指標

分別于術前、術后4周，采用心臟彩超，分別測定左室射血分數(shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）、左室舒張末內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）及左房直徑（left atrium，LA）。

1.3.6主要心血管不良事件（MACE）

隨訪1年，記錄兩組MACE發(fā)生情況，MACE包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、支架血栓形成、缺血性腦卒中。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析；定性資料以頻數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組ACT值及術后出血情況比較

注射藥物后5 min、術后即刻、停止注射后2 h，比伐蘆定組ACT值明顯高于肝素組（P＜0.05），兩組術前、停止注射0.5 h后ACT值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。比伐蘆定組術后出血發(fā)生率明顯低于肝素組（3.33%與13.33%，P＜0.05）。詳見表2、表3。

2.2兩組凝血功能指標比較

術后24 h，兩組APTT、TT、PT水平較術前明顯延長（P＜0.05），F(xiàn)IB水平較術前明顯降低（P＜0.05）。比伐蘆定組術后24 h 時APTT、TT、PT水平較肝素組延長（P＜0.05），F(xiàn)IB水平明顯低于肝素組（P＜0.05）。詳見表4。

2.3兩組TIMI血流分級比較

術后即刻、術后7 d，比伐蘆定組TIMI血流分級優(yōu)于肝素組（P＜0.05）。詳見表5。

2.4兩組心肌缺血標志物比較

術后24 h，兩組cTnT、IMA水平均較術前明顯降低（P＜0.05），miR-204水平較術前明顯升高（P＜0.05）。比伐蘆定組術后24 h cTnT、IMA水平明顯低于肝素組（P＜0.05），miR-204水平明顯高于肝素組。詳見表6。

2.5兩組心臟功能比較

術后4周，兩組LVEF水平均較術前明顯升高（P＜0.05），LVEDD、LVEDV、LA均較術前明顯降低（P＜0.05）。比伐蘆定組術后4周LVEF水平明顯高于肝素組（P＜0.05），LVEDD、LVEDV、LA均低于肝素組（P＜0.05）。詳見表7。

2.6兩組 MACE發(fā)生率比較

術后1年，比伐蘆定組MACE發(fā)生率為11.67%，低于肝素組的23.33%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表8。

3討論

ACS是不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死等冠心病疾病的統(tǒng)稱，病人會因凝血功能提升而增加血栓形成風險，對病人的生命安全威脅巨大，需要緊急干預治療［8］。PCI為治療ACS的重要手段之一，通過擴張血管而疏通阻塞的冠狀動脈，以恢復心肌血供，可明顯提高ACS病人的生存率和生活質量［9］。由于PCI術需使用支架、他汀類藥物、噻吩吡啶類藥物，在促使血栓形成與炎癥反應方面有一定風險，ACS病人PCI術后缺血性事件發(fā)生率較高，因而臨床常采用靜脈注射肝素進行抗凝，可促使凝血酶失活，控制血小板聚集，以減少血栓形成，然而其可引起較嚴重的自發(fā)性出血癥狀，預后不佳［10］。近年來，直接抑制凝血酶的藥物比伐蘆定在替代肝素治療方面引起廣泛關注，其半衰期短，藥效可控，不增加出血風險，在臨床介入治療中表現(xiàn)出一定優(yōu)勢［11］。

本研究結果顯示，注射抗凝藥物后5 min、術后即刻、停止注射后2 h，比伐蘆定組ACT值明顯高于肝素組；術后24 h，比伐蘆定組APTT、TT、PT水平較肝素組延長，F(xiàn)IB水平明顯低于肝素組；術后即刻、術后7 d，比伐蘆定組TIMI分級優(yōu)于肝素組，表明比伐蘆定可顯降低凝血功能，增加冠狀動脈血流。PCI治療過程中會因手術器材的介入造成血管損傷，從而誘發(fā)血栓形成，而血栓形成與血液中血小板聚集有關，在治療方面，與肝素不同，比伐蘆定可直接作用于凝血酶Ⅱa因子，不需要抗凝血酶作為輔助因子，因而作用更為直接、高效［12］；其被凝血酶緩慢裂解，產(chǎn)生的可逆性復合物為弱凝血酶抑制劑，可競爭性地結合凝血酶的纖維蛋白識別外位點，在一定程度上抑制活化蛋白C，降低血漿纖維蛋白肽A水平，增加血管通暢性，并抑制凝血酶誘導的纖溶酶原激活物抑制劑-1，同時減輕血栓性血管狹窄、血小板沉積，預防血小板活化，因而術后可快速提高冠狀動脈血流［13］。

cTnT為心肌缺血標志物，在ACS病人體內表達水平迅速升高［14］；IMA為心肌缺血早期敏感指標，其水平偏高提示心肌缺血風險［15］；miR-204可通過調控細胞凋亡對心肌細胞進行保護，減少或避免損傷［16］。本研究結果顯示，比伐蘆定組術后24 h cTnT、IMA水平明顯低于肝素組，miR-204水平明顯高于肝素組，且比伐蘆定組術后4周LVEF水平明顯高于肝素組，LVEDD、LVEDV、LA水平明顯低于肝素組，表明比伐蘆定能明顯改善心肌缺血及心臟功能。比伐蘆定作為一種直接凝血酶抑制劑，通過抑制凝血酶的活性，從而降低了冠狀動脈栓塞的風險，有助于維持冠狀動脈通暢，減少心肌缺血的發(fā)生［17］；比伐蘆定的抗凝作用能夠降低心臟的負荷，從而減少心肌的氧需求，減輕心肌負擔，因而降低心肌缺血風險［18］；比伐蘆定具有抗炎和抗氧化的作用，心肌缺血和心肌梗死常伴隨著炎癥反應與氧化應激效應，比伐蘆定通過抑制炎癥和氧化應激反應，保護心肌細胞，改善心臟功能［19］。此外，比伐蘆定組術后出血總發(fā)生率明顯低于肝素組，術后1年，比伐蘆定組MACE發(fā)生率略低于肝素組，是因為比伐蘆定半衰期短，可迅速代謝排出，在劑量適當?shù)那闆r下，其經(jīng)過有限時間作用后，抗凝效果逐漸消退，因而減少了出血風險［20］。

綜上所述，比伐蘆定應用于ACS病人PCI術，可明顯降低病人凝血功能，促進冠狀動脈血流，改善心肌缺血狀況，改善心臟功能，預后良好。

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（收稿日期：2023-05-26）

（本文編輯郭懷印）