目經導管主動脈瓣置換術圍手術期腦卒中和腦保護研究進展

【摘要】經導管主動脈瓣置換術（TAVR）目前已成為主動脈瓣狹窄患者主要治療方式之一，其適應證逐漸由中高危患者向低齡、低危患者擴展。腦卒中是TAVR術后較常見的并發癥之一，其增加患者死亡率、降低生活質量并增加醫療成本。因此，圍手術期進行腦保護是至關重要的。現就TAVR圍手術期腦卒中及腦保護做簡要綜述。

【關鍵詞】經導管主動脈瓣置換術；主動脈瓣狹窄；腦卒中；腦保護；腦保護裝置；抗血栓治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.002

Perioperative Transcatheter Aortic Valve Replacement for

Stroke and Cerebral Protection

WU Wenjun，XIE Ling，LI Tingting，DING Renzhong，HU Yijie

（Department of Cardiovascular Surgery，Daping Hospital of Army Medical University，Chongqing 400042，China）【Abstract】Transcatheter aortic valve replacement （TAVR） has now become one of the main treatments for patients with aortic stenosis，and its indications have gradually expanded from intermediate- and high-risk patients to younger and low-risk patients.Stroke is one of the most common complications after TAVR，increasing patient mortality，reducing quality of life，and increasing healthcare costs.Therefore，perioperative cerebral protection is crucial.This article briefly reviews perioperative stroke and cerebral protection after TAVR.

【Keywords】Transcatheter aortic valve replacement；Aortic stenosis；Stroke；Cerebral protection；Embolic protection device；Antithrombotic therapy

經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是針對外科風險高的主動脈瓣狹窄患者的既定手術方式^［1-3］。自該技術應用以來，腦卒中一直是最令人恐懼的潛在并發癥之一。TAVR期間瓣膜或導管系統的碎屑栓塞可引起圍手術期腦卒中，導致其發病率和死亡率增加^［4-5］。到目前為止，盡管技術改進和操作經驗增加，腦卒中的風險正在降低，且較外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）后明顯降低，但這種并發癥仍存在^［3，6］。雖然目前已開發了腦栓塞保護裝置（embolic protection device，EPD）來降低這種風險，但關于它們對TAVR術后腦卒中和其他結局的影響數據了解有限。

1 TAVR腦卒中

1.1 TAVR腦卒中的病理生理

TAVR術中或術后腦卒中是一種多因素現象，臨床、解剖和手術因素均有影響^［7］。目前研究發現，主動脈弓和自體瓣膜鈣化負荷較重的患者發生腦卒中的風險較高。在TAVR期間，使用大型導管和輸送系統、球囊瓣膜成形術、新瓣膜的定位和植入以及擴張后、操作鈣化的天然瓣膜以及鈣化的主動脈壁均會導致碎屑栓塞引起圍手術期腦卒中。從TAVR期間使用的腦保護過濾器中提取碎片并量化捕獲栓塞的來源的研究證實了這一點^［8-9］，常見的碎片類型包括動脈壁組織（52%～94%）、天然瓣膜組織（20%～60%）、鈣化（50%～73%）。手術相關腦血管事件的其他潛在原因包括導管沖洗或注射對比劑時引起的空氣栓塞，以及嚴重低血壓或低灌注導致的全腦缺血。瓣膜植入后，許多患者出現明顯的高血壓，心輸出量恢復，這也可能導致該患者腦卒中。此外，TAVR術后血栓栓塞機制可能導致圍手術期腦卒中，包括血管內血栓形成、主動脈瓣的鈣化或動脈粥樣硬化碎片的晚期栓塞、植入假體表面持續的血栓形成（或附壁血栓），以及其他機制包括新發或慢性心房顫動（atrial fibrillation，AF）、動脈粥樣硬化血栓性血管疾病的進展。TAVR術后腦血管事件的發生機制見表1。

1.2 TAVR腦卒中的臨床結局

既往研究表明，80%TAVR患者腦卒中發生在TAVR術后的第1周內^［10］，在比較TAVR和SAVR的早期臨床試驗中，相關的腦卒中風險被確定為TAVR的主要限制^［11］。TAVR術后30 d的臨床腦卒中發生率為2.2%～2.4%，腦卒中的發生與術后30 d死亡率顯著增加6倍相關，死亡率為16.7%^［4］。此外，腦卒中患者的新發AF率比無腦卒中患者高出5倍，大出血或危及生命的出血率高出2倍。根據瓣膜學術研究聯盟（VARC）標準，腦卒中分為缺血性和出血性，出血性比率明顯較小，TAVR術后的腦卒中11次中有1次是出血性^［12］。此外，接受抗凝劑治療的AF患者發生出血性腦卒中的風險更高。最后，發生腦卒中和出血可能反映了患者為虛弱的群體。

1.3 TAVR腦卒中的危險因素

1.3.1 患者因素

AF在接受TAVR的患者中很常見，且與更差的結局相關。既往AF和新發AF都是TAVR術后腦血管不良事件、死亡率和出血的預測指標^［13］。30%～40%接受TAVR的患者存在AF，雖然與SAVR相比，接受TAVR的重度主動脈瓣狹窄患者新發AF的頻率較低^［14］，但仍是TAVR術后的常見并發癥，30 d時患病率為16%，1年時為21%，5年時為25%，且與1年內腦卒中和死亡率較高有關^［15］。一項包括超過72 000例患者的早期大型meta分析^［16］得出，女性、學習曲線、慢性腎臟病和新發AF與TAVR短期腦血管事件風險增加有關。瑞典的一項全國性研究^［17］發現，腎功能下降、糖尿病、腦卒中史、年齡和男性是TAVR術后發生腦卒中的危險因素。此外研究發現，TAVR患者中二葉式主動脈瓣患者的腦卒中發生率較三葉式主動脈瓣患者更高^［18］，而中國TAVR患者中的二葉式主動脈瓣占比高于西方國家。

1.3.2 手術因素

手術入路方面，Rodés-Cabau等^［19］在比較經股動脈和經心尖入路時未發現差異。然而，Eggebrecht等^［20］發現腦卒中與入路類型之間存在關聯，經心尖TAVR的腦卒中風險最低。Lu等^［21］的一項meta分析發現，經頸動脈入路與術后30 d死亡風險增加和術后30 d神經血管并發癥風險增加有關。在一項單中心前瞻性隊列研究^［22］中，瓣膜預擴張和手術入路途徑是圍手術期腦卒中的危險因素。

2 TAVR的腦保護

2.1 EPD

目前的研究表明，超過1/3的腦卒中發生在TAVR手術當天，可能與栓塞事件有關，為減少這些不良事件，研發了幾種EPD。EPD可通過濾網濾過操作過程中的脫落物或栓子，或使用分流裝置改變栓子的循環路徑來達到降低術后腦卒中、腦損傷的發生率。目前較為常見的EPD包括Claret MEdcial公司的Sentinel裝置，Keystone Heart公司的TriGuard裝置，以及Edwards Lifescience公司的Embrella Embolic Deflector裝置等。迄今為止，TriGuard和Sentinel是僅有的全球獲批的EPD裝置。

2.1.1 Sentinel裝置

Sentinel裝置包含兩個過濾器，分別被固定于無名動脈及左頸總動脈，用于在TAVR期間捕獲和去除栓塞物質，以降低圍手術期缺血性大腦損傷的風險。由于其未能實現對左側大腦循環即左鎖骨下動脈的覆蓋，因此并未實現完全意義的腦保護。在一項具有代表性的觀察性研究^［23］中，72%的醫院在TAVR手術期間未使用該裝置，在使用Sentinel裝置接受TAVR的12 409例患者中，對腦卒中的影響尚不確定。另外近期研究^［24］表明，Sentinel裝置不適用于約38.5%的患者，主要是因為Sentinel裝置與左頸總動脈的附著區尺寸不匹配。Sentinel研究^［8］在應用Sentinel裝置組患者與對照組患者中并未發現主要不良心血管事件、腦卒中事件及新發腦損傷面積相關的差異。

2.1.2 TriGuard裝置

TriGuard裝置可同時覆蓋主動脈弓三個分支，包括無名動脈、左頸總動脈及左鎖骨下動脈，理論上實現了腦循環的全面保護，該器械在中國也完成了在亞洲首次應用于TAVR^［25］。REFLECT Ⅱ研究^［26］表明，TriGuard裝置可減少腦缺血病灶的數量和體積，同時該研究比較了應用TriGuard裝置的患者組與未應用裝置的患者組終點事件的差異，結果顯示研究達到了預設安全性終點，卻并未達到有效性終點，包括死亡、卒中、美國國立衛生研究院卒中量表、新發腦損傷等。

2.1.3 Embrella Embolic Deflector裝置

Embrella Embolic Deflector裝置以其獨特的雙膜系統覆蓋無名動脈及左頸總動脈，同樣由于其未能實現對左側大腦循環即左鎖骨下動脈的覆蓋，因此并未實現完全意義的腦保護，與Sentinel裝置形似。研究^［27-28］表明在TAVR期間使用Embrella Embolic Deflector裝置增加了術后腦成像中腦缺血病變的數量。然而，這種數量的增多并未增加腦梗死的總體積。

綜上所述，雖然EPD現已獲得美國食品藥品監督管理局批準，但只有少數隨機研究評估了它們降低腦卒中和死亡率的能力，這仍存在爭議。一項大型研究^［29］顯示，與未使用EPD相比，使用EPD后的死亡率（0.5% vs 1.3%，P＜0.01）和缺血性腦卒中發生率（1.4% vs 2.2%，P＜0.01）顯著降低。一項meta分析^［30］納入了3項隨機對照試驗和4項觀察性研究，與未接受EPD的患者相比，接受TAVR聯合EPD的患者腦卒中發生率、30 d死亡率和出血率更低。這些研究表明在TAVR期間使用EPD似乎是安全的，但關于EPD的臨床應用價值仍具有爭議，是否在TAVR術中常規應用EPD也是學界熱議的話題。目前正在進行的大型隨機試驗將有助于澄清這個問題，BHFPROTECT-TAVI（英國心臟基金會TAVR常規腦栓塞保護隨機研究）（ISRCTN16665769，n＝7 730），預計完成日期為2026年4月。研究結果可能會為該議題帶來更多的循證醫學證據。

3 TAVR的抗血栓治療

3.1 TAVR術后瓣膜血栓形成

TAVR術后人工瓣膜血栓形成是腦卒中的重要危險因素，目前亞臨床血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）成為研究熱點。SLT是指由多排螺旋計算機斷層掃描（multi detector computed tomography，MDCT）檢出的瓣葉增厚和/或瓣葉活動減弱^［31-32］。目前研究報道的TAVR術后SLT的發生率為2%～40%，主要是術后MDCT檢測時間的差異。許多研究^{［31，33］}報道，大量TAVR和SAVR術后人工生物主動脈瓣伴有SLT，TAVR組SLT患病率高于SAVR組。目前SLT的臨床危害尚不明確，有研究^［33］認為其可增加患者腦卒中發生風險、降低瓣膜耐久性等，但在meta分析和大型觀察性研究^［34-35］中，SLT與死亡率之間無相關性。針對SLT的治療，由于其病理生理學尚未完全了解，抗血栓或抗凝治療方案在預防SLT中的管理仍不確定。因此，SLT的識別和治療仍是一個問題。

3.2 TAVR圍手術期抗血栓治療

TAVR術后腦卒中大多發生在術后30 d內，因此，最佳的圍手術期抗血栓形成策略是第一個關鍵步驟。既往研究顯示，在TAVR術前，在阿司匹林基礎上預負荷氯吡格雷，主要血栓栓塞事件并未減少，但主要血管并發癥發生率更高。歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲心胸外科協會（EACTS）指南^［36］推薦，對于無口服抗凝藥物（oral anticoagulant，OAC）指征的患者，單用小劑量阿司匹林是首選治療，通常在TAVR術前開始。最近，ESC/歐洲經皮心血管介入協會（EAPCI）的共識文件^［37］推薦，圍手術期可常規給予普通肝素的靜脈抗凝治療，以預防圍手術期血栓栓塞，使用普通肝素且活化凝血時間在250～300 s可預防導管血栓形成和血栓栓塞，如既往有肝素誘導的血小板減少的證據，可選擇比伐盧定。

3.3 TAVR術后抗血栓治療

TAVR術后的缺血和出血事件并不罕見，為了預防血栓栓塞事件，建議在TAVR術后進行抗血栓治療。既往指南建議在最初1～6個月內進行雙聯抗血小板治療，然后對無OAC指征的患者進行終身單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）。然而，無證據支持這些抗血小板治療的必要性；TAVR術后的最佳抗血栓治療方案仍存在爭議。在需要長期OAC的患者中，既往觀察性研究^［38］比較了單獨使用OAC與OAC聯合抗血小板治療，兩種抗血栓方案的腦卒中發生率和死亡率相似，而OAC聯合抗血小板治療組出血并發癥的風險增加。因此，OAC聯合抗血小板治療可導致更高的出血并發癥發生率，而在長期血栓栓塞并發癥中無優勢。基于這些結果，ESC/EACTS指南^［36］推薦，對于無OAC指征的患者，推薦在TAVR術后使用阿司匹林（75～100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）進行終身SAPT；推薦在TAVR術后使用低劑量阿司匹林（75～100 mg/d）加氯吡格雷（75 mg/d）的雙聯抗血小板治療，僅用于近期冠狀動脈支架植入術（＜3個月），持續時間根據出血風險（1～6個月），然后終身使用SAPT（推薦類別：Ⅰ；證據級別：A）。對于終身有OAC指征的患者，如無合并或近期行經皮冠狀動脈介入治療，建議在TAVR術后單獨使用OAC。對于過去3個月內進行了經皮冠狀動脈介入治療或伴隨瓣膜介入治療，根據出血風險，推薦使用OAC加阿司匹林（或氯吡格雷）的二聯療法1～6個月，然后改為終身使用OAC（推薦類別：Ⅰ；證據級別：B）。

3.4 抗血栓研究

正在進行的評估TAVR術后患者抗血栓形成方案的主要研究如下：（1）AVATAR（TAVR術后單獨抗凝與抗凝和阿司匹林）隨機對照研究（n＝170）將評估單獨抗凝治療（直接OAC或維生素K拮抗劑）與抗凝劑加阿司匹林（NCT02735902），該研究已于2023年4月結束；（2）比較圍手術期停用與繼續使用OAC對先前接受TAVR治療的患者VARC-2定義的缺血和出血結局的影響（NCT04437303），該研究預計將于2024年9月結束；（3）對于接受TAVR且無OAC指征的低風險患者，正在進行的低風險TAVR臨床研究，探索維生素K拮抗劑聯合阿司匹林與僅使用阿司匹林相比，對臨床結局的影響（NCT03557242），該研究已于2023年7月結束。

4 總結與展望

腦卒中在TAVR術后仍是一個嚴重的并發癥，增加患者死亡率、降低生活質量并增加醫療成本。雖然隨著技術的發展，腦卒中的風險已降低，但圍手術期腦保護仍是一個需要解決的問題。EPD在接受TAVR的患者中的應用是安全的，對于某些患者和醫生來說可能是一個合理的選擇。關于在TAVR期間使用EPD的最終決定應基于醫務人員和患者之間關于風險和益處的仔細討論。術后抗血栓治療是必要的，抗血栓方案的選擇期待高質量的隨機對照試驗證據的支持。

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收稿日期：2023-05-26