沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭療效及安全性的Meta分析

摘要目的：系統性評價沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效及安全性。方法：計算機全面檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、EMbase、the Cochrane Library中沙庫巴曲纈沙坦對比腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療急性心肌梗死后心力衰竭的隨機對照試驗（RCTs）。納入符合標準的文獻，并對其進行數據提取及文獻質量評價后，采用Review Manager 5.3統計軟件進行Meta分析，并進行發表偏倚檢驗。結果：試驗組N末端腦鈉肽前體［SMD＝－2.30，95%CI（－2.77，－1.82），P＜0.05］、左室舒張末期內徑［SMD＝－0.70，95%CI（－1.13，－0.28），P＝0.001］、左室收縮末期內徑［SMD＝－0.74，95%CI（－1.04，－0.44），P＝0.001］、明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷調查（MLHFQ）評分［SMD＝－0.29，95%CI（－0.49，－0.09），P＝0.005］、心力衰竭再住院率［OR＝0.38，95%CI（0.26，0.58），P＜0.05］均低于對照組；試驗組左室射血分數［MD＝4.42，95%CI（3.44，5.40），P＜0.05］高于對照組，6 min步行試驗距離［MD＝54.30，95%CI（17.08，91.53），P＝0.004］長于對照組。兩組全因死亡率、心肌梗死再發生率、低血壓發生率、高鉀血癥發生率、腎功能不全發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：現有證據表明，沙庫巴曲纈沙坦能有效改善急性心肌梗死后心力衰竭病人心功能、生活質量，降低再住院率，且未增高低血壓、高鉀血癥及腎功能不全等不良事件發生率，安全性良好。

關鍵詞急性心肌梗死；心力衰竭；沙庫巴曲纈沙坦；療效；安全性； Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.021

急性心肌梗死是由冠狀動脈嚴重狹窄甚至完全閉塞引起的致命疾病，早期血運重建行經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）能有效恢復病人冠狀動脈血流，提高生存率［1］。即使行介入治療，開通狹窄冠狀動脈，改善血流灌注，病人動脈粥樣硬化、心臟重構仍繼續進展［2］，30%～50%的病人發生心室重構［3］，增加急性心肌梗死后心力衰竭和死亡風險。有研究顯示，有癥狀心肌梗死病人發生心力衰竭的風險是無心肌梗死病人的2.85倍［4］，PCI術后近25%的急性心肌梗死病人出院后1年內可能發展為心力衰竭，極大增加了死亡風險［5］。沙庫巴曲和纈沙坦的鹽復合物沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitors，ARNI）可同時抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體，具有阻滯血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）受體和增強利鈉肽系統的雙重作用機制［6-7］。ARNI對心肌重構的影響是積極正面的，在射血分數降低的心力衰竭中，優選ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦［8］。多數心力衰竭病人有心肌梗死病史，提示ARNI對這類病人可能有益，考慮心肌梗死后心力衰竭的病人早期使用ARNI，通過改善心臟重構而阻斷或延緩心力衰竭的發生、發展。對于急性心肌梗死PCI術后的病人，該藥臨床研究相對較少。本研究系統性評價沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效及安全性。

1資料與方法

1.1文獻檢索

根據Cochrane協作網工作手冊指南及PRISMA聲明制定檢索策略，檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、EMbase、the Cochrane Library中關于沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后病人的隨機對照試驗，檢索時間為從數據庫建庫至2020年12月29日，語言限制為英文和中文。英文檢索詞：1）Sacubitril/valsartan OR LCZ696 OR ARNI OR Entresto OR Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitor；2）Myocardial Infarction；1）2）用AND連接。中文檢索詞：1）“沙庫巴曲纈沙坦”“諾欣妥”“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”；2）“心肌梗死”；1）2）用AND連接。同時手工檢索獲取文獻中相應參考文獻。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準

年齡≥18歲，臨床確診心肌梗死已行PCI病人，伴或不伴心力衰竭；干預措施：在常規藥物治療基礎上，試驗組加用沙庫巴曲纈沙坦，分別與腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）比較，用法用量不限；有完整的原始數據，已經發表的全文文獻；結局指標：至少對結局指標的其中兩項進行描述。

1.2.2排除標準

重復發表文獻；原始研究為非隨機對照研究、綜述文獻、動物實驗、Meta分析、會議論文、述評、講座和病例報道等；未報道上述指標；未經發表的學位論文；未獲得原文或相關數據的文獻。

1.3數據提取

數據提取由2名研究員獨立進行，基線特征包括研究的第一作者、發表時間、干預措施、樣本量、用藥和隨訪時間。結局指標包括N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左室射血分數（LVEF）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、6 min步行試驗距離（6MWT）、明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷調查（MLHFQ）評分、全因死亡、心力衰竭再住院、低血壓、腎功能不全及高鉀血癥。2名研究者對數據進行交叉核對，不一致之處通過討論解決或通過與第3名研究者協商解決。

1.4文獻質量評估

使用Cochrane協作網偏倚風險工具評估RCT的方法學質量，包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告及其他偏倚。使用RevMan 5.3繪圖描述。

1.5統計學處理

采用RevMan 5.3進行Meta分析。需要分析的指標為連續型變量及二分類變量，二分類變量采MH模型計算相對危險度（relative risk，RR），并計算95%置信區間（95%CI）；連續變量以Ⅳ法計算標準均方差（standard mean difference，SMD）及95%CI。采用Q統計量檢驗和I2檢驗評價納入文獻的異質性，若異質性結果，I2＞50%，P≤0.1，采用隨機效應模型合并效應量；若異質性結果，I2≤50%，P＞0.1，采用固定效應模型合并統計量。結果用森林圖表示。采用漏斗圖和Egger′s檢驗評價發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索流程及結果

通過檢索數據庫獲得文獻165篇，通過其他途徑獲取文獻7篇，利用EndNote排除重復文獻87篇，經瀏覽題目、摘要排除53篇，對剩余32篇文獻進行全文閱讀，根據納入及排除標準最終納入19篇文獻［9-27］。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2納入文獻的基本特征（見表1）

2.3納入文獻質量評價

采用Cochrane風險偏倚工具進行文獻質量評價，并以RevMan 5.3繪圖表示，所有文獻的納入及排除標準在文中均有描述。納入的19項試驗中，均未提及分配方案隱藏， 1項試驗［27］由于按照采取的治療方法分組，判定其分配隱藏方法可被預知；18項［10-27］試驗未提及盲法實施，1項試驗［9］采用雙盲試驗方法。19項試驗［9-27］中無缺失數據且不存在選擇性報道結果的情況。10項試驗［9，12，16，18-20，22，24-26］使用隨機數字表方法進行隨機分配；1項試驗［14］使用區組隨機法進行隨機分配；1項試驗［27］按照采取的治療方法分配；7項試驗［10，11，13，15，17，21，23］未對隨機方法做具體描述無法評估風險。納入試驗的偏倚風險評估情況見圖2、圖3。

2.4Meta分析結果

2.4.1NT-proBNP水平

共14項研究［10，12-15，17-20，22-23，25-27］報道了治療后NT-proBNP水平，各研究間異質性結果為P＜0.000 01，I2＝94%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－2.30，95%CI（－2.77，－1.82），P＜0.05］。詳見圖4。

2.4.2LVEF

共18項研究［9-20，22-27］報道了治療后LVEF，各研究間異質性結果為P＜0.000 01，I2＝91%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后LVEF高于對照組，差異有統計學意義［MD＝4.42，95%CI（3.44，5.40），P＜0.05］。詳見圖5。

2.4.3LVEDD

共12項研究［9，12-16，18-20，25-27］報道了治療后LVEDD，各研究間異質性結果為P＜0.000 01，I2＝93%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后LVEDD低于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－0.70，95%CI（－1.13，－0.28），P＝0.001］。詳見圖6。

2.4.4LVESD

共5項研究［9，16，18，20，27］報道了治療后LVESD，各研究間異質性結果為P＜0.000 01，I2＝66%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后LVESD低于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－0.74，95%CI（－1.04，－0.44），P＝0.001］。詳見表2。

2.4.56MWT

4項研究［20，21，24，26］報道了治療后6MWT，各研究間異質性結果為P＜0.1，I2＝95%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后6MWT長于對照組，差異有統計學意義［MD＝54.30，95%CI（17.08，91.53），P＝0.004］。詳見表2。

2.4.6MLHFQ評分

2項研究［20，21］報道了治療后MLHFQ評分，各研究間異質性結果為P＝0.37，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后MLHFQ評分低于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－0.29，95%CI（－0.49，－0.09），P＝0.005］。詳見表2。

2.4.7全因死亡率

3項研究［10，16-17］報道了全因死亡率，各研究間異質性結果為P＝0.96，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組病人全因死亡率比較，差異無統計學意義［OR＝0.42，95%CI（0.11，1.66），P＝0.22］。詳見表2。

2.4.8心力衰竭再住院率

5項研究［9-12，22］報道了心力衰竭再住院率，各研究間異質性結果為P＝0.64，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組心力衰竭再住院率低于對照組，差異有統計學意義［OR＝0.38，95%CI（0.26，0.58），P＜0.05］。詳見表2。

2.4.9心肌梗死再發生率

5項研究［9-10，12，17，26］報道了心肌梗死再發生率，各研究間異質性結果為P＝0.83，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組心肌梗死再發生率比較，差異無統計學意義［OR＝0.63，95%CI（0.27，1.49），P＝0.30］。詳見表2。

2.4.10低血壓發生率

4項研究［10，15，22，26］報道了低血壓發生率，各研究間異質性結果為P＝0.24，I2＝29%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組低血壓發生率比較，差異無統計學意義［OR＝1.32，95%CI（0.69，2.52），P＝0.40］。詳見表2。

2.4.11高鉀血癥發生率

2項研究［10，26］報道了高鉀血癥發生率，各研究間異質性結果為P＝0.82，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組高鉀血癥發生率比較，差異無統計學意義［OR＝0.39，95%CI（0.07，2.06），P＝0.27］。詳見表2。

2.4.12腎功能不全發生率

2項研究［10，26］報道了腎功能不全發生率，各研究間異質性結果，P＝0.76，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組腎功能不全發生率比較，差異無統計學意義［OR＝0.51，95%CI（0.16，1.67），P＝0.27］。詳見表2。

2.5發表偏倚

本研究共納入19項研究，以NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、心力衰竭再住院率繪制漏斗圖，各研究散點并非全部分布在漏斗圖范圍內，未均勻分布在兩側，提示本研究存在發表偏倚的可能性。詳見圖7～圖9。進一步行Egger′s檢驗，結果顯示：NT-proBNP（P＝0.008）、LVEF（P＝0.002）P均＜0.05，提示研究中有較大的可能性存在發表偏倚；LVEDD、6MWT、心力衰竭再住院率的P值分別為0.063、0.226、0.145，均＞0.05，提示納入的研究無發表偏倚存在。由于納入統計分析的樣本量有限，導致發表偏倚評價方法的檢驗效能下降，評價意義有限。

3討論

心肌細胞丟失是心肌梗死后心臟重構和心力衰竭發生的重要原因，及時有效地恢復心肌灌注是挽救心肌的最佳策略，關系到病人的早期生存。即使血管重建成功，部分病人仍可能在心肌梗死后發生左心室重構［28-29］，除初始心肌損傷外，神經內分泌系統過度激活是導致心肌梗死后心力衰竭發生發展的重要因素。心肌梗死發生后，心肌細胞缺血、壞死引起免疫損傷，觸發炎癥反應加重心肌損傷，心排血量減少，產生神經體液失衡等系統應答，在神經體液失衡、細胞因子表達、氧化應激及炎癥反應等作用下細胞外基質損傷，發生心肌纖維化，導致心室重構［30］。心臟壓力和（或）容量負荷增加，機械應力改變，直接導致一系列病理生理改變，加重心臟重構，最終導致心力衰竭。心室重構是心肌梗死后心力衰竭發生的重要病理過程，早期表現為梗死面積擴大、心室腔擴張及心肌細胞壞死，晚期表現為心肌細胞肥大、凋亡和彌漫性纖維化，是決定急性心肌梗死后心臟事件發生率和預后的主要因素［31］。相關研究表明，逆轉重構降低心力衰竭病人死亡率達68%［32］。因此，預防、減緩或逆轉心室重構以降低心力衰竭與死亡發生風險是心肌梗死后心室重構的主要治療目標［31］。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可同時抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體［31］。沙庫巴曲進入體內后經過酯酶代謝為活性產物LBQ657，可抑制腦啡肽酶活性，減少腦啡肽酶對利鈉肽降解增加利鈉肽濃度，利鈉肽具有誘導血管舒張，促進腎臟排鈉、利尿、減容，抑制心臟肥厚及纖維化的作用［7］，提高利鈉肽水平同時增加了血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平及腦啡肽酶的其他底物水平（包括內皮素、血管加壓素、緩激肽等）。因此，阻斷AngⅡ受體可防止AngⅡ過量的潛在效應，而纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，減輕AngⅡ誘導的心肌壞死和纖維化［6］，減輕機體炎性反應與氧化應激，抑制心肌細胞凋亡。有研究表明，聯合使用纈沙坦和LBQ657可進一步減輕心肌纖維化及心肌肥大，改善心臟功能［7］。相較于傳統的RAAS抑制劑，ARNI將腦啡肽酶抑制與對ATⅡ受體的阻斷結合起來，可能對心肌梗死病人左室重構和心功能改善帶來進一步獲益。

本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較ACEI/ARB類藥物能有效改善心肌梗死病人心功能，NT-proBNP、LVESD、LVEDD低于對照組，LVEF高于對照組。一系列實驗動物模型已報告了LCZ696對心室重塑指標的積極影響，與單獨使用ACEI相比，ARNI可改善心臟功能、LVEF和心室壁張力，左心室舒張末期內徑減小證明了這一點［7，33-36］。沙庫巴曲和纈沙坦可協同預防心肌細胞死亡和改善左心室細胞外基質重塑［37］。本研究結果提示沙庫巴曲纈沙坦優于傳統藥物的抗心室重構優勢，與PROVE-HF、EVALUATE-HF等研究［38-39］結果一致。

同時本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低病人MLHFQ評分，延長6MWT，改善癥狀和生活質量。與RAAS抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低心力衰竭再住院發生，但全因死亡率差異無統計學意義，這可能是由于樣本量有限、隨訪時間較短，提示沙庫巴曲纈沙坦可能為心肌梗死病人帶來生存獲益，但能否降低遠期病死率，需進一步研究探討。Ishii等［40］研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可預防心肌梗死后心臟破裂，對急性心肌梗死心臟具有保護作用，有助于提高急性心肌梗死后病人生存率，這種有益結果與巨噬細胞中促炎細胞因子的抑制和細胞外基質的降解有關。

本研究納入接受沙庫巴曲纈沙坦與RAAS抑制劑治療的心肌梗死病人，兩組低血壓及高鉀血癥發生風險比較差異無統計學意義，考慮到沙庫巴曲纈沙坦在降壓方面已積累了充分證據，需在臨床應用中注意血壓變化。兩組腎功能不全及高鉀血癥發生率比較，差異無統計學意義。ARNI治療心肌梗死病人的安全性兩組比較差異無統計學意義，沙庫巴曲纈沙坦可能具有與ACEI和ARB相似的耐受性，提示該藥在心肌梗死病人中應用的安全性較好。

本次Meta分析存在以下局限性：1）本研究存在選擇偏倚，且樣本量有限，納入文獻均為單中心研究，尚需多中心研究驗證；2）部分病例隨訪時間較短，心力衰竭再入院等終點事件發生率及不良事件發生率獲得的樣本量有限， NT-proBNP和LVEF異質性較大，應謹慎地解釋；3）納入的18項研究對象為中國人，可能存在種族差異；4）檢索時雖未設置語言限制，但檢索詞為中文及英文，因此可能遺漏其他語種發表的文獻；5）未限制對照組用藥類型及劑量，ACEI和ARB類型和劑量在每項納入研究中是可變的，可能存在用藥方案不同引起的異質性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心肌梗死病人心功能，與傳統ACEI/ARB類藥物相比，顯示出抗心室重構的優勢，可延緩心力衰竭發展，降低不良事件發生，提高生活質量，改善預后等臨床獲益，且安全性良好。

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（收稿日期：2022-05-02）

（本文編輯王麗）