甲狀腺相關血清學指標與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征的相關性

[摘要]"目的"探討術前甲狀腺相關血清學檢測指標[包括促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin"antibody，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin"receptor"antibody，TRAb）]與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征的相關性。方法"回顧性分析貴州省人民醫院2020年1月至12月經手術治療的272例甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床資料，比較甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床病理特征與術前甲狀腺相關血清學檢測指標的關系。結果"TSH×TRAb低表達組患者的BRAF基因V600E突變發生率低于TSH×TRAb高表達組，差異有統計學意義（Plt;0.01）；Tg×TGAb低表達組患者的腫瘤大小小于Tg×TGAb高表達組，頸側區轉移率低于Tg×TGAb高表達組，BRAF基因V600E突變發生率低于Tg×TGAb高表達組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；TGAb/TPOAb低表達組患者的BRAF基因V600E突變發生率低于TGAb/TPOAb高表達組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）分析結果顯示，術前TSH×TRAb值指導甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因突變的診斷效能最大（敏感度61.3%，特異性71.7%），其次是TGAb/TPOAb值（敏感度39.2%，特異性76.1%），最后是Tg×TGAb值（敏感度60.9%，特異性53.9%）；術前Tg×TGAb值指導甲狀腺乳頭狀癌腫瘤大小的敏感度為61.6%，特異性為64.7%；術前Tg×TGAb值指導甲狀腺乳頭狀癌頸側區轉移的敏感度為60.0%，特異性為73.5%。結論"術前TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb值是甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因V600E突變的獨立危險因素，對甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因V600E突變具有一定的診斷價值。術前Tg×TGAb值對甲狀腺乳頭狀癌腫瘤大小、頸側區轉移具有一定的診斷價值，有助于評估甲狀腺乳頭狀癌的發展及預后。

[關鍵詞]"甲狀腺乳頭狀癌；甲狀腺球蛋白；促甲狀腺激素；甲狀腺抗體

[中圖分類號]"R736.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.009

Correlation"between"thyroid-related"serological"indexes"and"clinicopathological"features"of"papillary"thyroid"cancer

CHEN"Xinyue1，"TIAN"Yi1，"YU"Zhaoyan2

1.The"First"Clinical"Medical"School，"Guizhou"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Guiyang"550025，"Guizhou，"China;"2."Department"of"Vascular"and"Thyroid"Surgery，"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital，"Guiyang"550002，"Guizhou，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"correlation"between"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"[including"thyroid"stimulating"hormone"（TSH），"thyroglobulin"（Tg），"anti-thyroglobulin"antibody"（TGAb），"thyroid"peroxidase"antibody"（TPOAb）"and"thyrotropin"receptor"antibody"（TRAb）]"and"the"clinicopathological"features"of"papillary"thyroid"cancer."Methods"The"clinical"data"of"272"patients"with"papillary"thyroid"cancer"who"underwent"surgery"in"Guizhou"Provincial"People’s"Hospital"from"January"to"December"2020"were"retrospectively"analyzed，"and"the"relationship"between"the"clinicopathological"characteristics"of"papillary"thyroid"cancer"patients"and"preoperative"thyroid-related"serological"indicators"was"compared."Results"The"incidence"of"BRAF"gene"V600E"mutation"in"the"low"TSH×TRAb"group"was"lower"than"that"in"the"high"TSH×TRAb"group，"and"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.01）;"Tumor"size"of"patients"in"the"low"Tg×TGAb"group"was"lower"than"that"in"the"high"Tg×TGAb"group，"the"metastasis"rate"in"the"lateral"cervical"region"was"lower"than"that"in"the"high"Tg×TGAb"group，"and"the"incidence"of"BRAF"gene"V600E"mutation"was"lower"than"that"in"the"high"Tg×TGAb"group，"and"the"difference"was"all"statistically"significant"（Plt;0.05）;"The"incidence"of"BRAF"gene"V600E"mutation"in"the"low"TGAb/TPOAb"group"was"significantly"lower"than"that"in"the"high"TGAb/TPOAb"group"（Plt;0.05）."Receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"analysis"showed"that"the"preoperative"TSH×TRAb"value"guided"the"diagnosis"of"BRAF"gene"V600E"mutation"in"papillary"thyroid"cancer"（with"sensitivity"was"61.3%，"specificity"was"71.7%），"followed"by"TGAb/TPOAb"value"（with"sensitivity"was"39.2%，"specificity"was"76.1%），"and"finally"Tg×TGAb"（with"sensitivity"was"60.9%，"specificity"was"53.9%）;"The"sensitivity"and"specificity"of"preoperative"Tg×TGAb"value"in"guiding"tumor"size"of"papillary"thyroid"cancer"was"61.6%"and"64.7%"respectively."The"sensitivity"and"specificity"of"preoperative"Tg×TGAb"value"in"guiding"lateral"cervical"region"metastasis"of"papillary"thyroid"cancer"was"60.0%"and"73.5%"respectively."Conclusion"Preoperative"TSH×TRAb，"Tg×TGAb，"and"TGAb/TPOAb"values"are"independent"risk"factors"for"BRAF"geneV600E"mutation"in"Papillary"thyroid"cancer，"and"have"certain"diagnostic"value"for"BRAF"gene"V600E"mutation"in"papillary"thyroid"cancer."Preoperative"Tg×TGAb"value"has"certain"diagnostic"value"for"tumor"size"and"lateral"cervical"metastasis"of"papillary"thyroid"cancer，"which"is"helpful"to"evaluate"the"development"and"prognosis"of"papillary"thyroid"cancer.

[Key"words]"Papillary"thyroid"cancer;"Thyroglobulin;"Thyroid-stimulating"hormone（TSH）;"Thyroid"antibody

甲狀腺癌是發生于頸部最常見的惡性腫瘤，起源于甲狀腺濾泡上皮細胞或濾泡旁上皮細胞，其類型包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary"thyroid"cancer，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular"thyroid"carcinoma，FTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary"thyroid"cancer，MTC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic"thyroid"carcinoma，ATC）[1]。甲狀腺癌發病率在中國近幾十年中一直呈上升趨勢，其中最常見的為PTC，占所有甲狀腺癌的90%左右，女性、有輻射史、基因突變或家族史的人皆屬高危人群[2]。盡管PTC發展緩慢、預后良好，但腫瘤侵犯及淋巴結轉移也極為常見，故及時識別與PTC預后不良的相關指標對于早期手術治療至關重要[3]。研究發現促甲狀腺激素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin"antibodies，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid"peroxidase"antibody，TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin"receptor"antibody，TRAb）等甲狀腺相關血清學指標可作為預測PTC發生、轉移、復發的可靠指標，是識別PTC疾病進展的一項簡便高效且經濟成本低的臨床手段[4-5]。但目前國內外尚無關于TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb值與甲狀腺癌的相關性研究。本研究旨在分析術前TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb值與PTC臨床病理特征的相關性，為甲狀腺癌的臨床早期診療提供新的參考視角。

1""資料與方法

1.1""臨床資料

選取2020年1月至12月貴州省人民醫院血管甲狀腺外科收治的272例PTC患者。收集患者的性別、年齡、術前甲狀腺相關血清學指標（TSH、Tg、TGAb、TPOAb、TRAb）及病理檢查結果（包括癌灶大小、多灶性、是否發生淋巴結轉移、是否發生頸側區轉移、是否侵犯、是否發生BRAF基因V600E突變）。依據TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb中位數將患者分為TSH×TRAb低表達組、TSH×TRAb高表達組，Tg×TGAb低表達組、Tg×TGAb高表達組，TGAb/TPOAb低表達組、TGAb/TPOAb高表達組。本研究經貴州省人民醫院倫理委員會審批通過[倫理審批號：倫審（科研）2024-125號]。

1.2""納入及排除標準

納入標準：①初次行甲狀腺手術治療者；②術后病理結果明確為PTC；③術前甲狀腺相關血清學指標檢測結果均來源于貴州省人民醫院。排除標準：①年齡lt;18歲；②術后復發或再次手術者；③甲狀腺癌為轉移癌；④既往行碘131治療者。

1.3""方法

1.3.1""檢測方法""術前1周內抽取患者的空腹靜脈血，以1500轉/min離心10min分離血清，取上清液采用電化學發光免疫分析法檢測Tg、TGAb、TPOAb及TRAb水平[試劑盒購自羅氏診斷產品（上海）有限公司]，采用化學發光微粒子免疫檢測法測定TSH水平[試劑盒購自雅培貿易（上海）有限公司]，嚴格按使用說明書進行操作。

1.3.2""手術方式""患者行甲狀腺腺葉及峽部切除或甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃，術中冰凍結果證實有頸側區淋巴結轉移者行功能性頸淋巴結清掃或改良頸淋巴結清掃。所有手術切除標本送入病理科行石蠟切片病理學檢查：癌灶大小為腫瘤最大直徑，多灶性是指癌灶數目≥2個，腫瘤侵犯指腫瘤侵犯包膜或與周圍組織發生粘連。

1.3.3""BRAF基因突變檢測方法""術后病理標本脫蠟后提取DNA，使用人類BRAF基因V600E突變檢測試劑盒（試劑盒購自武漢友芝友醫療科技股份有限公司），采用PCR-熒光探針法對BRAF基因第1799位核苷酸上V600E突變進行定性檢測，將BRAF基因V600E檢測結果陽性定義為BRAF基因突變。

1.4""統計學方法

對數據進行整理：Tggt;500ng/ml或lt;0.04ng/ml取Tg值為500ng/ml或0.02ng/ml，TGAblt;10IU/ml取TGAb為5IU/ml，TPOAbgt;600IU/ml或lt;9IU/ml取TPOAb為600IU/ml或4.5IU/ml，TRAblt;0.3IU/L取TRAb為0.15IU/L。應用SPSS"26.0統計學軟件對數據進行處理分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney"U檢驗；對有統計學意義的變量進一步繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""PTC患者的臨床資料

272例PTC患者中男72例（26.5%），女200例（73.5%）；≤45歲患者160例（58.8%），gt;45歲的患者112例（41.2%），年齡18～74歲；TSH"0～17.45mIU/L（253例），中位數1.89mIU/L；Tg"0.02～500ng/ml（262例），中位數18.80ng/ml；TGAb"5～4000IU/ml（268例），中位數11.50IU/ml；TPOAb"2.50～600IU/ml（267例），中位數10.53IU/ml；TRAb"0～13.55IU/L（202例），中位數0.40IU/L；TSH×TRAb"0～87.67（190例），中位數0.70；Tg×TGAb"9.34～""""18"6538.62（260例），中位數265.90；TGAb/TPOAb"0.07～378.22（265例），中位數1.10；癌灶≤1cm患者194例（71.3%），癌灶gt;1cm患者78例（28.7%），癌灶范圍0.05～5.50cm，單灶癌患者185例（68%），多灶癌患者87例（32%）；出現包膜侵犯患者61例（22.4%），發生中央區淋巴結轉移患者133例（48.9%），發生頸側區轉移患者31例（11.4%）；發生BRAF基因V600E突變患者198例（72.8%）；TNM分期（其中Ⅰ期227例，Ⅱ期38例，Ⅲ期4例，Ⅳ期3例）。

2.2""不同TSH×TRAb、Tg×TGAb及TGAb/TPOAb亞組患者臨床特征的比較

由于納入患者中部分原始數據不完整，TSH×TRAb低表達組和TSH×TRAb高表達組共缺失82例，Tg×TGAb低表達組和Tg×TGAb高表達組共缺失12例及TGAb/TPOAb低表達組和TGAb/"TPOAb高表達組共缺失7例。TSH×TRAb低表達組患者的BRAF基因V600E突變發生率低于TSH×TRAb高表達組，差異有統計學意義（Plt;0.01）；Tg×TGAb低表達組患者腫瘤大小小于Tg×TGAb高表達組，頸側區轉移率低于Tg×TGAb高表達組，BRAF基因V600E突變發生率低于Tg×TGAb高表達組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；TGAb/TPOAb低表達組患者的BRAF基因V600E突變發生率低于TGAb/TPOAb高表達組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3""術前TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb值對PTC"BRAF基因V600E突變的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，術前TSH×TRAb值指導PTC"BRAF基因V600E突變的最佳截斷值為0.56時約登指數最大，對應的曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.67（95%CI：0.584～0.754），敏感度為61.3%，特異性為71.7%。術前Tg×TGAb值指導PTC"BRAF基因V600E突變的最佳截斷值為265.93時約登指數最大，對應的AUC為0.56（95%CI：0.480～0.640），敏感度為60.9%，特異性為53.9%。術前TGAb/TPOAb值指導甲狀腺癌BRAF基因V600E突變的最佳截斷值為1.93時約登指數最大，對應的AUC為0.58（95%CI：0.497～0.656），敏感度為39.2%，特異性為76.1%。由此得出，術前TSH×TRAb值指導PTC"BRAF基因V600E突變的預測價值最高，見圖1。

2.4"""術前Tg×TGAb值對PTC腫瘤大小、頸側區轉移的預測價值

ROC曲線結果顯示，術前Tg×TGAb值指導PTC腫瘤大小的最佳截斷值為318.5時約登指數最大，對應的AUC為0.64（95%CI：0.571～0.712），敏感度為61.6%，特異性為64.7%，見圖2。術前Tg×TGAb"值指導PTC頸側區轉移的最佳截斷值為617.5時約登指數最大，對應的AUC為0.64（95%CI：0.539～0.740），敏感度為60.0%，特異性為73.5%，見圖3。

3""討論

近年來，全球甲狀腺癌的發病率顯著增加，在中國甲狀腺癌發病率位居第3位，死亡率位居第21位[6]；PTC雖惡性程度低，但起病隱匿，早期無臨床癥狀，臨床發現時多數腫瘤患者已發生淋巴結轉移，故需引起臨床醫生的重視[7]。現臨床上常采用彩色多普勒超聲檢查、超聲引導下細針穿刺抽吸活檢術、分子診斷技術（如BRAF"V600E突變）等早期識別甲狀腺癌[8]。目前國內外研究已證實TSH、Tg、TPOAb、TGAb及TRAb等實驗室血清檢測物與PTC的發生發展關系密切[9-11]。

BRAF基因是MAPK信號通路中最強的激活因子，其可調節細胞的增殖、分化及凋亡，BRAF基因由18個外顯子構成，BRAF基因突變是其第15個外顯子發生錯義致600位密碼子發生序列改變，因其占據突變的絕大部分，所以BRAF基因V600E突變又稱BRAF基因突變[12]。BRAF基因突變可致細胞不斷增殖分化，導致腫瘤的發生及發展[13]。研究表明TSH×TRAb值、Tg×TGAb值與PTC的BRAF基因V600E突變有顯著關聯。分析其原因可能是BRAF基因V600E突變引起TSH受體甲基化，導致TSH水平升高及Tg分泌異常，促進甲狀腺上皮細胞的生長，使腺體產生反復炎癥反應觸發機體自身免疫反應機制，長期的自身免疫異常狀態下導致甲狀腺組織異常增殖形成腫瘤[14-15]。本研究還發現TGAb/TPOAb值與BRAF基因突變有相關性。這一發現提示即使在相似的自身免疫背景下，不同的自體抗體水平模式也可能預示不同的病理進展。本研究還分析TSH×TRAb、Tg×TGAb、TGAb/TPOAb"3種指標對甲狀腺癌BRAF基因突變的診斷價值，TSH×TRAb值指導PTC"BRAF基因V600E突變的敏感度為61.3%，特異性為71.7%，AUC高于Tg×TGAb及TGAb/TPOAb，表明TSH×TRAb、Tg×TGAb及TGAb/TPOAb可作為PTC特別是BRAF基因V600E突變的風險評估標志物，TSH×TRAb對PTC"BRAF基因V600E突變的診斷效能較好，Tg×TGAb、TGAb/TPOAb對PTC"BRAF基因V600E突變的診斷效能次之。

本研究還分析Tg×TGAb與腫瘤大小及頸側區轉移的顯著相關性，Tg×TGAb值指導PTC腫瘤大小的敏感度及特異性分別為61.6%和64.7%，Tg×TGAb值指導PTC頸側區轉移的敏感度及特異性分別為60.0%和73.5%。既往研究已發現術前血清Tg水平與甲狀腺癌患者的腫瘤直徑大小及頸側區淋巴結轉移數目呈正相關[16]。正常情況下Tg僅存在于甲狀腺濾泡細胞內，當甲狀腺濾泡細胞受到腫瘤細胞侵襲時，Tg可被釋放到血液中且隨著甲狀腺癌病程的加重血清Tg水平上升，TGAb可識別出甲狀腺癌細胞分泌的Tg上的新抗原表位，引起腫瘤表位特異性免疫應答，增加癌細胞的破壞，進而引起腫瘤的增大及對正常組織的侵犯[17]。Tg×TGAb值更能反映腫瘤病程進展，這對預測甲狀腺癌的發展及預后具有潛在的臨床意義。

眾多研究者一直在探索更為精確的甲狀腺癌臨床診斷與預后評估的生物標志物。本研究揭示3個與PTC臨床病理特征相關的血清學標志物，可為甲狀腺癌的臨床診療及預后評估提供新視角。TSH×TRAb值與BRAF基因V600E突變的相關性有助于理解甲狀腺腫瘤的生物學行為，Tg×TGAb值有助于評估PTC腫瘤大小及疾病進展，而TGAb/"TPOAb的相關性發現可促成個體化的風險評估策略。然而，本研究作為單中心研究具有一定的局限性且樣本量較小，需在多中心大樣本量研究中進行驗證，若能結合其他分子生物學標志，可更全面地理解這些標志物在PTC發展中的作用。未來的研究應考慮納入更多的變量，如患者的基線特征、治療方案及長期的隨訪數據，以期進一步優化血清學指標在臨床實踐中的應用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–29）

（修回日期：2024–12–09）