Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV相關慢加急性肝衰竭短期預后的預測價值

摘要：目的探索血清總膽紅素的動態變化（Δ總膽紅素）及甲胎蛋白與HBV相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者短期預后的相關性，并建立新的評分模型，與MELD等評分模型對比分析新模型在HBV-ACLF短期預后中的作用價值。方法選取2015年1月—2022年12月于西部戰區總醫院消化內科住院治療的HBV-ACLF患者作為回顧性研究隊列。收集所有患者入院24 h臨床資料，根據隨訪90天后的生存情況將患者分為生存組和死亡組。符合正態分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗；偏態資料2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料2組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。采用Logistic多因素回歸分析，得出影響HBV-ACLF患者預后的危險因素并建立預后預測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價新模型對于HBV-ACLF患者短期預后的預測價值。結果共納入361例患者，90天生存率為67.3%（243/361），死亡組（n=118）年齡、上消化道出血發生率、肝性腦病發生率、INR、PT、白細胞、單核細胞、中性粒細胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評分、ALBI評分均高于生存組（n=243）（P值均＜0.05）；TC、HDL、LDL、白蛋白、甲胎蛋白、血小板、淋巴細胞、Na+均顯著低于生存組（P值均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV-ACLF患者90天預后的獨立影響因素（P值均＜0.05）。獲得新的預測模型，即Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（%）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL），由此構建的模型具有較高預測價值（AUC為0.796，敏感度0.766，特異度0.723），決策曲線提示獲益較好。結論Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型與MELD評分、ALBI等常用預測模型相比，具有較高預測效能。

關鍵詞：慢加急性肝功能衰竭；乙型肝炎病毒；膽紅素；甲胎蛋白類；預后

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是臨床常見的嚴重肝病，其28天內的短期病死率高達39.9%[1]，因此，臨床診治中對ACLF患者進行預后判斷具有重要意義[1-2]。目前常用的評分系統包括CTP評分、MELD評分等。但有研究者認為MELD評分可能低估ACLF的嚴重程度[3]，2022年薛紅等[4]也發現ALBI評分的復雜計算限制了其適用性。考慮到ACLF的復雜性及7天的黃金時間窗[5]，臨床上做好動態評估與分層決策，對于進一步改善患者的預后具有十分重要的意義。總膽紅素反彈率（total bilirubin rebound rate，TBRR）最先由王忠成等[6]提出，其對于預測人工肝治療ACLF患者短期預后具有一定價值，且在臨床中常見的ACLF患者預后模型中也有膽紅素。本課題組前期研究發現，甲胎蛋白（AFP）可有效預測HBV相關ACLF（HBV-ACLF）患者的預后，在臨床應用實踐中體現了較好預測價值，但因缺乏動態評估相關研究，其敏感度與特異度仍有待進一步提高。基于此，本課題組提出Δ總膽紅素，通過膽紅素的變化率動態監測ACLF患者臨床病情進展情況，研究Δ總膽紅素對ACLF患者90天預后的預測價值，并建立聯合預測模型，以期提高HBV-ACLF患者短期預后的預測價值。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對象"""""" 選取西部戰區總醫院消化內科2015年

1月—2022年12月住院的HBV-ACLF患者。納入標準：肝衰竭的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[7]。排除標準：（1）合并酒精性肝損傷、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、其他肝炎病毒感染所致的肝病；（2）存在肝臟惡性腫瘤或其他肝外惡性腫瘤、存在嚴重心肺功能衰竭；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）臨床資料不完整、失訪及年齡＜18歲者；（5）肝移植及肝臟手術病史；（6）住院時間＜7天。所有入組患者均給予常規內科綜合治療。

1.2" 臨床資料收集""""" 回顧性分析患者一般資料及實驗室檢測指標，包括：年齡、性別及入院24 h患者血常規、生化檢查等資料[白細胞、淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數、血小板、肌酐、白蛋白、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、ALT、AST、AFP、Na+、K+]，根據公式計算MELD評分、ALBI評分、Δ總膽紅素。

MELD=3.8×ln[膽紅素（mg/dL）]+11.2×ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dL）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）；ALBI=0.66×lg[總膽紅素（μmol/L）]-0.085×[Alb（g/L）]；Δ總膽紅素=（第7天血清總膽紅素值-入院時血清總膽紅素值）/入院時血清總膽紅素值。

1.3" 統計學方法"" 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，2組間比較

采用成組t檢驗；偏態資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料2組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。運用R 4.2.2軟件將人群按3：1隨機分為訓練集與驗證集，在訓練集人群中，采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析各因素與HBV- ACLF短期預后的關系，并確定HBV-ACLF患者90天死亡風險的獨立影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價新模型對于HBV-ACLF患者短期預后的預測價值。運用R 4.2.2軟件分別繪制訓練集與驗證集中所構建模型的決策曲線，判斷模型擬合程度與預測收益。P＜0.05為差異有統計學意義。

2"""" 結果

2.1" 一般資料"""""" 共納入HBV-ACLF患者361例，通過電話隨訪以回顧性分析患者住院期間及出院后90天的生存情況，分為生存組（n=243）與死亡組（n=118）。兩組間性別、ALT、AST、K+差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；死亡組年齡、上消化道出血發生率、肝性腦病發生率、INR、PT、白細胞、單核細胞、中性粒細胞、肌酐、Δ總膽紅素、MELD評分、ALBI評分均高于生存組；TC、HDL、LDL、白蛋白、AFP、血小板、淋巴細胞、Na+均低于生存組（P值均＜0.05）（表1）。

2.2" HBV-ACLF患者預后的相關性分析""" HBV-ACLF患者驗證集與訓練集2組間指標的差異均無統計學意義（P值均＞0.05）（表2）。使用Logistic回歸模型進行單因素分析，將單因素分析有統計學意義（P＜0.05）的臨床指標，在排除指標之間共線性及校正后，進行Logistic多因素回歸分析，篩選出AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素為HBV-ACLF患者90天預后的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3），分析獲得新的預測模型：Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型：11.987+1.168×Δ總膽紅素（％）-0.095×Na+（mmol/L）+0.25×PT（s）-0.002×AFP（ng/mL）。

2.3" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型的預測效能"""" Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型預測HBV-ACLF患者90天生存率的ROC曲線下面積（AUC）為0.796（敏感度76.6%，特異度72.3%）（圖1a），MELD評分、MELD-Na評分、ALBI評分的AUC分別為0.708、0.707、0.707（表4）。對驗證集繪制ROC曲線，可見AUC為0.860，表明該模型預測準確度較高（圖1b）。上述結果提示，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV-ACLF患者90天生存預測效能優于其他模型，且為臨床上較易獲得的客觀指標，不存在主觀指標。通過決策曲線判斷模型凈收益，可見訓練集與驗證集模型曲線均在兩種極端情況之上，表明通過該模型作出的決策可帶來凈收益（圖2）。

3"""" 討論

ACLF由于病情進展迅速、死亡率高，對其嚴重程度和預后判斷的客觀評價及臨床決策的制訂，特別是對于肝移植時機的選擇至關重要。目前臨床上對HBV-ACLF 患者的治療以內科綜合治療為主，因此，找出準確的、客觀的高危因素指標，對評估ACLF患者臨床預后顯得極為重要。MELD系列評分系統、ALBI評分系統等[8-11]都是基于單一時間點的臨床指標，而近年來人們發現動態評估可以更準確地反映ACLF的臨床狀況及預后[12]。如Gustot等[13]在不同時間點用CLIF-C評分來評價ACLF臨床病程，發現在ACLF發生的第3～7天對患者進行評估，為確定肝移植的時機提供了依據。由于ACLF的復雜性及多變性，臨床指標的初始特征和動態趨勢都有助于預測ACLF的預后，與單一時間點相比，理論上可以提高預后能力[14]。本研究旨在利用基線和動態臨床指標建立ACLF的動態預測模型，為制訂個體化治療方案提供依據。

本研究分析發AFP、PT、Na+、Δ總膽紅素是HBV- ACLF患者90天預后的獨立影響因素，PT與Na+在目前關于ACLF預后的價值中已被廣泛運用[15-16]。張晶團隊[17]研究發現TBRR對HBV導致的ACLF短期療效有一定預測價值。基于此筆者通過膽紅素的變化率動態監測ACLF患者臨床病情進展情況以期更好地預測ACLF患者的預后。當肝衰竭發生時，肝細胞短時間內出現嚴重變性、壞死、小葉結構重建及膽管阻塞，導致膽紅素急劇升高。已有研究表明，細胞內膽紅素可通過誘導血紅素加氧酶1或快速激活血紅素加氧酶2而局部暫時升高，從而抵抗短期和長期氧化應激[18]，并且生理濃度的膽紅素對抗原呈遞細胞和效應細胞具有免疫調節作用，對輔助性T淋巴細胞17免疫反應也具有抗炎作用[19]，因此膽紅素的作用不僅是反映肝細胞損傷的代謝物，還是一種內源性抗氧化劑，能夠直接清除活性氧，抑制氧化應激，但目前膽紅素對于肝衰竭的作用機制尚未明了，需進一步研究及探討。AFP是胎兒發育早期由肝臟和卵黃囊合成的一種由氨基酸組成的糖蛋白[20]。本課題組前期研究[21-22]發現，在排除肝癌等惡性腫瘤后，ACLF患者血清AFP升高者預后良好，是反映肝細胞再生可靠的血清標志物；其可促進實質細胞的增殖，抑制間質細胞的增殖，在HL-60細胞和HepG2細胞中，AFP可預防多種因素誘導的細胞凋亡，并且AFP可與巨噬細胞相互作用，降低吞噬活性和I a抗原的表達；還可抑制自然殺傷細胞的活性，減少T淋巴細胞增殖，促進抑制性T淋巴細胞的活性，從而促進腫瘤的生長[23]，但AFP對于預測ACLF患者預后來說，敏感度及特異度有待提高，因此本研究將總膽紅素的動態變化與AFP等指標聯合，結果提示新模型的預測效能優于其他常用預測模型，可能原因在于：單一指標不能整體、全面地評價肝衰竭患者的預后；血清膽紅素反映肝臟的損傷及生物轉化功能，AFP反映肝臟再生功能，本研究從多維度、多時間點對肝功能進行評估，可以更好地反映肝細胞功能在體內的變化情況。

綜上所述，Δ總膽紅素-甲胎蛋白評分模型對HBV- ACLF患者90天的預后優于MELD系列評分及ALBI評分，該指標不僅計算簡單，并且可以監測HBV-ACLF患者的病情變化，便于在HBV-ACLF診斷過程中應用。2020年陳煜教授[24]提出ACLF患者病情的變化分型可能更適合對我國HBV-ACLF患者預后的評估。因此在治療期間對肝衰竭患者進行分型及生存預后評估，從而改善患者生活質量并延長患者生存時間，值得臨床進一步推廣應用。但本研究尚存在局限性：首先，本研究為單中心的回顧性研究，可能存在混雜偏倚，有待于進一步的多中心隨機對照試驗進行驗證；其次，本研究僅針對因HBV感染所致ACLF住院的患者進行分析，對于其他原因，如酒精、藥物等引起的ACLF尚未涉及；再者，本研究未監測其他相關指標的動態變化對肝衰竭的病程轉歸及預后的影響，需要進一步前瞻性臨床研究證實。

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