慢性乙型肝炎合并代謝相關脂肪性肝病的研究進展

摘要：慢性乙型肝炎（CHB）和脂肪肝是我國常見的慢性肝臟疾病，隨著生活方式的改變，CHB合并代謝相關脂肪性肝病的患者逐年增加，兩種疾病均存在肝硬化、肝細胞癌（HCC）等不良事件發生的風險。二者共存時肝臟的病理生理學進程與單獨的疾病狀態可能不同，進而存在HBV的復制，HBsAg的血清學清除及抗病毒治療受到影響，肝纖維化、HCC等不良事件風險增加的問題，故明確這些問題會對此類患者疾病的監測、治療及預后有重要意義，本文將對這些問題的最新研究進展進行簡要綜述。

關鍵詞：乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；脂肪肝

HBV感染是我國慢性肝病最常見的病因，也是世界范圍內的重大公共衛生問題[1]。截至2022年，全球慢性HBV感染者約2.57億[2]，我國約有7 974萬例HBV感染者[3]。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non- alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率在全球內呈上升趨勢。根據Riazi等[4]報道的全球最新的流行病學數據，NAFLD的全球總體患病率估計為32.4%。Zhou等[5]對8項NAFLD流行病學研究進行的薈萃分析顯示，我國NAFLD的總體患病率為29.6%。近年來，慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪肝的患者在人群中的比例不斷升高[6]。二者共存時肝臟的病理生理學進程與單獨的疾病狀態可能不同，進而存在HBV的復制，HBsAg的血清學清除及抗病毒治療受到影響，肝纖維化、肝細胞癌（HCC）等不良事件風險增加的問題。近年來，國際組織

提出將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）[7]，研究發現，MASLD和NAFLD之間的差異很小。在新的MASLD定義下，此前NAFLD相關研究的結果仍然有效，由于不同研究使用的概念不同，為了避免引發爭議，本文仍沿用研究本身的命名和定義。本文將重點探討HBV 感染與MASLD之間的相互作用，以及合并MASLD對CHB患者病程進展的影響。

1"""" CHB患者中MASLD的患病率及危險因素

CHB患者合并MASLD的研究多為單中心、回顧性隊列研究，由于不同的研究隊列包括不同的人群和MASLD的診斷方法，如超聲、瞬時彈性成像或肝活檢，CHB患者中MASLD的患病率存在很大差異，但整體呈上升趨勢。流行病學研究[6]調查顯示，無論何種診斷，CHB患者合并NAFLD的總患病率為29%，中國大陸為25.9%，中國臺灣為35.2%。早期來自中國大陸的兩項研究[8-9]表明，CHB合并NAFLD的患病率從2010年前的21.0%上升到2010年后的31.8%。李婕和施軍平教授團隊[10]針對11個國家和地區共58 553例患者的88項研究進行薈萃分析，發現亞洲CHB患者中肝脂肪變性的患病率為36.5%，中國為36.1%。根據納入研究的發表時間，2005—2010年的總體患病率為36.4%，2011—2017年為38.3%，2018—2023年為35.8%；從國家和地區的經濟狀況來看，中等收入（36.8%）和高收入（36.0%）的國家和地區患病率相似。

CHB患者發生肝脂肪變性的主要原因是宿主代謝因素，包括男性、高齡、肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和高尿酸[6，10-12]。除此之外，也有研究[13]報道亞臨床甲狀腺功能減退與CHB患者肝脂肪變性有關，且即使甲狀腺功能處在正常范圍內，促甲狀腺激素水平升高也與脂肪變性的優勢比增加相關。大多數關于CHB患者的橫斷面研究⑹表明，HBeAg和HBV DNA不是CHB患者發生肝脂肪變性的獨立危險因素。

2"""" HBV感染與MASLD的相互作用

2.1" HBV感染對MASLD的影響 HBV感染與肝脂肪變性的相互關系尚不明確。多項研究表明，HBV感染與MASLD的低患病率有關。福建的一項橫斷面研究[14]將14 452例受試者分為現癥HBV感染組、既往HBV感染組和非HBV感染組，發現現癥HBV感染組NAFLD患病率在所有年齡組中始終最低，多因素分析結果顯示，現癥HBV感染者NAFLD的發生風險較低。Cheng等[15]對納入的33 439例受試者的研究也發現，HBV感染與脂肪肝的低患病率相關，特別是年齡超過50歲和肥胖患者中。范建高教授團隊[13]針對9項研究（包含21 202例HBV感染者）進行的薈萃分析顯示，HBV感染與CHB患者發生肝脂肪變性的風險呈負相關。而HBV感染是否通過影響代謝因素，從而導致CHB患者中肝脂肪變性的發病率降低尚無定論。Wong等[16]對1 013例受試者的橫斷面研究提示，40～59歲CHB患者的脂肪肝患病率低于對照組，在調整人口統計學和代謝因素后，HBV感染依然是脂肪肝患病風險降低的獨立影響因素，且CHB患者的代謝綜合征患病率也較低，但差異主要歸因于較低的甘油三酯水平。此外，兩項大規模社區研究[17-18]也發現HBsAg陽性與血脂水平（如甘油三酯和膽固醇）呈負相關。

在臨床研究中，HBV感染與MASLD風險降低之間的病理生理機制仍未完全闡明。一些研究人員將這種關聯歸因于脂聯素，一種可以減輕肝脂肪變性的脂肪因子。有報道[19]稱血清脂聯素水平在NAFLD患者中降低，而在HBV感染者中顯著升高，且與HBV DNA病毒載量呈正相關。與此同時，脂聯素水平在HBV穩定細胞和HBV轉染細胞中上調[20]。因此，可以推測脂聯素上調在橋接HBV感染和降低NAFLD風險的潛在作用。然而，也有研究表明，HBV感染可能加劇NAFLD中的代謝失調。HBV 蛋白X（HBx），一種由HBV DNA編碼的17 kD可溶性蛋白，可參與脂質積聚相關的各種基因的表達，包括固醇調節元件結合蛋白[21]、過氧化物增殖物激活受體γ（PPARγ）[22]、脂肪酸結合蛋白1[23]和脂肪酸轉運蛋白（FATP2）[24-25]，從而促進細胞內脂質的積累。最新研究[26]表明，HBx可上調FATP2的表達，激活FATP2-長鏈脂酰輔酶A合成酶1和FATP2-PPARγ軸，誘導肝臟的脂質積累，而抑制FATP2可減少脂質積累引起的氧化應激和炎癥。因此，這些矛盾的結果需要在大規模前瞻性隊列和同時模擬HBV感染與MASLD的動物模型中得到驗證。

2.2" MASLD對HBV DNA復制和HBsAg血清學清除的影響 多個臨床研究表明，合并MASLD與HBV DNA復制的抑制和HBsAg血清學清除呈正相關。以色列的一項回顧性研究[27]納入了524例初治的CHB患者，平均隨訪6年，最終發現肝脂肪變性與HBV病毒載量呈負相關。范建高教授團隊[9]對3 212例CHB患者的研究發現，合并肝脂肪變性的患者血清HBeAg陽性率、HBV DNA水平以及肝內HBsAg和HBcAg染色陽性的比例均低于無脂肪變患者。Hui等[28]進行的配對病例對照研究表明，在治療初期的CHB患者中，肝脂肪變性個體的HBV DNA的中位數低于對照組，且隨著脂肪變性嚴重程度的增加，中位HBV DNA的水平逐漸減低，可以提示肝脂肪變性對HBV DNA復制有潛在的負面影響。

HBsAg血清清除率是CHB患者的一個重要終點，與失代償性肝硬化、HCC和肝臟相關死亡的風險降低相關。來自中國臺灣的54例HBsAg血清清除患者和108例HBsAg持續存在患者的研究[29]表明，中度和重度肝脂肪變性與自發性HBsAg血清清除顯著相關，且與無肝脂肪變性患者相比，HBsAg血清清除率分別增加了3.2倍和3.9倍。但作者認為肝脂肪浸潤可能干擾了HBsAg的細胞質分布，提高了HBsAg的血清清除率。同一團隊對155例HBsAg攜帶者進行隨訪評估發現，合并肝脂肪變性的患者可將HBsAg血清清除提前5年[30]。中國香港Mak等[31]納入了330例ALT正常且HBV DNAlt;2 000 IU/mL的CHB患者，結果顯示，在基線有肝脂肪變性的患者中，HBsAg血清累積清除率為9.9%，而在基線無肝脂肪變的患者中為3.7%，肝脂肪變性的存在與HBsAg血清清除率機會顯著增加相關。

盡管以上臨床研究顯示MASLD與HBV血清學標志物之間存在負相關，但也應考慮這些觀察性研究中混雜因素的潛在影響，例如年齡的影響，MASLD的患病率隨年齡的增長而逐漸升高，從而也會導致HBsAg的累計清除率隨年齡的增長而增加[20]，因此，研究通常會采用多變量分析減少這種影響，未來應提倡更多大規模的隊列研究，對是否有肝脂肪變性暴露的參與者進行嚴格的同質或分層抽樣，以進一步驗證這種關聯的真實性。

同時，也有一些研究在細胞和動物模型中證實了MASLD與HBV感染呈負相關。研究[32]發現，同時患有CHB和NAFLD的模型小鼠HBV的復制減少，其中的機制有以下幾種推測：首先，飽和脂肪酸可作為Toll樣受體4（TLR4）的潛在配體，通過髓樣分化因子88（MyD88）激活TLR4信號通路，從而激活肥胖個體的免疫反應，此外，NASH階段TLR的表達升高可導致肝臟先天免疫反應進一步增強，伴有適應性免疫細胞的浸潤和激活增加。考慮到NAFLD和CHB具有共同的免疫途徑，如TLR4-MyD88，NAFLD相關的代謝應激可能通過TLR激活被HBV抑制的固有免疫系統，從而恢復內源性干擾素和TNF-α等抗病毒物質的產生，并激活淋巴細胞，最終加速HBsAg和HBV DNA的清除[33]，但固有免疫系統的活化可能加劇NAFLD的進展，如TLR4的激活可刺激Kupffer細胞釋放炎癥因子，從而促進肝纖維化的產生[34]；其次，NAFLD誘導的代謝改變可能通過抑制PPARγ共激活因子-1α的表達來抑制HBV的復制。此外，也有報道[35]稱NAFLD可能通過促進HBV感染細胞的凋亡來增加HBsAg和HBV DNA的清除。值得注意的是，雖然患者實現了HBsAg的血清學清除，但更應該關注患者是否出現長期預后較差的情況，如肝纖維化和HCC。

3"""" 合并MASLD對CHB患者疾病進展的影響

3.1" 合并MASLD對CHB患者肝纖維化的影響""""" 纖維化的嚴重程度是慢性肝病患者預后的重要決定因素。中國香港的一項研究[36]納入1 606例CHB患者，進行瞬時彈性成像對脂肪變進行分層，最終發現與輕中度脂肪變性患者相比，嚴重脂肪變性患者中有嚴重纖維化的比例更高。且多變量分析提示，嚴重脂肪變性與嚴重纖維化相關。北美的隊列研究[37]發現，與沒有脂肪變性的患者相比，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的晚期纖維化風險高1.68倍。上海瑞金醫院的數據[38]也證實，納入的1 031例CHB患者中，NASH是顯著纖維化（S≥2）和嚴重纖維化（S≥3）發生風險增加的獨立危險因素。因此，嚴重脂肪變性可加重CHB患者纖維化進展的風險，對于合并MASLD的CHB患者應給予積極的代謝相關因素的干預和纖維化風險的篩查。

3.2" 合并MASLD對CHB患者HCC風險的影響"""" HBV感染是全球HCC發病的常見原因，特別是亞洲國家，MASLD在HCC發展中的作用仍存在爭議。一些研究提示，MASLD增加CHB患者發生HCC的風險。中國香港Chan等[39]研究顯示，納入的270例CHB患者中，合并脂肪肝患者107例，中位隨訪期為79.9個月，最終發現11例HCC患者，其中有9例活檢證實合并脂肪肝，提示合并脂肪肝是一個獨立的危險因素，可使HBV相關HCC發生增加7.3倍。廣東的回顧性隊列研究[40]也發現，經過肝活檢和腹部影像學檢查納入的1 613例患者中，483例（29.9%）被診斷為MASLD，經過5.02年的中位隨訪后，36例（2.2%）發生HCC，其中4.8%為MASLD患者，MASLD患者的累計HCC發生率明顯高于無MASLD患者。以色列的回顧性研究[27]也證實，肝脂肪變性與全因死亡率和HCC風險增加4倍相關，無論病毒載量如何，肝脂肪變性是CHB患者發生癌變的重要預測因素。一項針對16項研究88 618例患者的薈萃分析[41]則發現，肝活檢證實的肝脂肪變性可能是慢性HBV/HCV感染者發生HCC的危險因素。隨后作者根據國家、年齡、樣本量、HCC發生率、隨訪時間、HCC監測間隔、男性比例、糖尿病、血脂異常、肝硬化、肥胖、高血壓和接受抗病毒治療分別進行了亞組分析，最終發現糖尿病、肝硬化、高血壓和血脂異常的發生率以及男性比例高是組間高異質性的潛在原因。

但另有一些研究表明，合并MASLD不會增加CHB患者發生HCC的風險，甚至阻礙HCC的發生。中國臺灣Lee等[42]對336 866例受試者開展的前瞻性研究發現，MASLD顯著增加了非CHB患者的肝硬化和HCC的風險，但與單純CHB患者相比，合并MASLD對肝硬化和HCC的估計風險有所降低。來自新加坡的一項回顧性研究[43]中，289例患者中位隨訪時間為111.1個月，其中185例（64.0%）存在肝脂肪變性。在隨訪過程中，27例患者發生HCC，其中21例發生肝脂肪變性，最終發現肝

脂肪變性不是CHB患者發生HCC的危險因素。中國香港Mak等[44]研究納入2 403例CHB患者，中位隨訪時間為46.3個月，48例發生HCC，其中無脂肪變性、輕中度脂肪變性和重度脂肪變性患者的HCC累計概率分別為2.88%、1.56%和0.71%，最終發現肝脂肪變性減少與CHB患者中發生HCC的高風險顯著相關。中國臺灣Hsueh等[45]針對2 385例CHB男性患者開展的研究還發現，肝脂肪變性與HCC風險降低相關，且攜帶PNPLA3 p.I148M基因與HCC風險增加相關，因此PNPLA3 P. I148M可以幫助識別在進展為HCC過程中患有高危脂肪肝的HBV攜帶者。這些不同的結論可能與不同的研究設計、樣本量、患者群體和MASLD診斷方法有關，因此需要更多高質量的大規模前瞻性研究來進一步確定慢性HBV感染與MASLD之間的相互關系。

MASLD在HBV感染相關纖維化、肝硬化和HCC中的作用機制尚不清楚。據報道[35]，HBV感染中NAFLD介導的炎癥損傷和纖維化是主要原因。NASH中受損肝細胞釋放的危險相關分子模式和炎癥細胞因子可導致肝星狀細胞的增殖和激活，從而加劇纖維化并導致肝硬化[46]。NAFLD相關脂肪堆積、氧化應激和低級別的炎癥反應可能在肝臟內形成促纖維化和致癌前環境，進一步加速CHB相關肝硬化和HCC的發展。此外，由HBsAg誘導的早幼粒細胞白血病蛋白缺乏介導的異常脂質代謝以及低水平的DNA甲基化均可能加速肝硬化和肝癌的發展[35]。

3.3" 合并MASLD對CHB患者抗病毒治療的影響"" 合并MASLD對CHB患者抗病毒治療的影響存在爭議，一些研究表明，并發MASLD會削弱CHB的抗病毒療效。來自杭州的一項前瞻性病例對照研究[47]納入了267例恩替卡韋治療的CHB患者，在24、48和96周時對恩替卡韋的應答率分別為54.9%、63.8%和74.2%，多因素分析結果顯示，肝脂肪變性是抗病毒治療失敗的獨立危險因素。河北的一項研究[48]入組了267例接受核苷類似物治療的CHB患者，其中103例合并NAFLD，每6個月進行隨訪，最終發現合并NAFLD的患者HBV DNA、qHBsAg、pgRNA和肝酶水平隨時間下降不顯著，6、12、18、24個月的完全病毒應答率均顯著低于對照組，低水平病毒血癥的發生率顯著高于對照組，CHB患者的首次完全病毒應答隨著NAFLD的存在而延遲，并隨著肝脂肪變性程度的提高進一步延長。李婕教授團隊[49]對10項研究2 108例患者進行的薈萃分析提示，合并脂肪肝的CHB患者在接受抗病毒治療12周的生物應答（BR）率顯著低于單純CHB患者，但在48周和96周時，兩組BR率趨于一致；且兩組完全病毒抑制率和HBeAg血清學轉化率在不同時間點均無顯著差異。作者推測48周和96周BR 的數據分析可能受到納入研究的患者不是臨床試驗高度選擇的而存在異質性的限制；另外合并脂肪肝的CHB患者的低BR率可能與脂肪肝引起的肝細胞炎癥有關，進而掩蓋了抗病毒治療預期的生化指標的改善。

然而，一些研究則認為合并MASLD與CHB患者抗病毒治療的效果無關。美國開展的一項回顧性研究[50]招募了555例正在接受抗病毒治療的CHB患者，其中187例合并NAFLD，經過60個月的隨訪后，發現兩組隊列中完全病毒抑制率和BR率相似，且在多變量分析中，合并NAFLD并不影響CHB患者的抗病毒療效。另一項對125例接受恩替卡韋治療的中國大陸CHB患者的回顧性研究[51]也發現，合并NAFLD患者在48周和96周的病毒應答率相似，但ALT復常率低于未接受恩替卡韋治療的患者。

值得注意的是，肝脂肪變性可能會阻礙CHB患者在抗病毒治療期間肝纖維化的消退。尤紅教授團隊的一項研究[52]表明，在接受抗病毒治療78周的患者中，與從未出現脂肪變性的患者相比，持續脂肪變性患者的纖維化消退速率最低，且持續的脂肪變性與纖維化消退的比例較低有關，這種纖維化消退的減少與竇周區域積聚的膠原有關。中國香港Mak等[53]研究也發現，在接受抗病毒治療的CHB患者中，代謝綜合征和肝脂肪變性與纖維化的進展相關。因此，對于CHB合并MASLD的患者，應該在抗病毒治療的同時控制代謝因素，這樣更有利于肝纖維化的逆轉。

4"""" CHB合并MASLD的監測和管理

CHB合并MASLD正變得越來越常見，目前在缺乏前瞻性研究數據的情況下，對于CHB和MASLD共存患者的監測與管理存在一定的挑戰。

對于符合抗病毒治療指征的CHB患者需要進行積極的抗病毒治療，但對于合并MASLD的患者，可能因為代謝相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）的存在而影響病毒活性和轉氨酶的臨床評估[50]。因此，對于合并MASLD患者，特別是MASH的患者，應單獨評估起始和選擇核苷類似物的ALT閾值，并盡量使用高效的核苷類似物（如替諾福韋或恩替卡韋）。對于正在接受抗病毒藥物治療的患者，監測血清ALT和HBV DNA水平，對不良反應進行及時干預對于改善合并MASLD患者的預后至關重要[54]。

同時鑒于MASLD，尤其是MASH相關肝纖維化對健康的不利影響，對MASLD的干預也至關重要。生活方式的改變，包括飲食控制和加強鍛煉，是有效治療的核心[55]。目前已經上市的靶向甲狀腺激素受體-β（Rezdiffra）[56]及正在開發的PPAR激動劑[57]等藥物也顯示了很好的治療前景。但肝脂肪變性的改善可能會影響HBV的復制，因此，在代謝校正過程中需要即時監測HBV病毒載量變化。另外，據報道合并糖尿病、血脂異常等代謝合并癥與CHB患者的肝纖維化、HCC發生和總體死亡率獨立相關[58]。因此，對代謝合并癥進行及時的醫療干預也是改善合并MASLD的CHB患者的重要環節。

5"""" 展望

盡管CHB患者中MASLD的患病率低于一般人群，但依然處于高位并呈現不斷上升的趨勢，目前的臨床研究表明，合并MASLD可以抑制HBV DNA的復制，促進HBsAg的清除，但嚴重的脂肪變性可能加劇肝纖維化的發生，因此對于CHB患者應建議進行與脂肪變性相關的生活方式管理和代謝相關疾病的篩查。未來還需要更多高質量的大規模前瞻性研究來探索合并MASLD對CHB患者HCC風險、全因死亡率和抗病毒治療反應的確切影響，從而為合并MASLD的CHB患者的治療、監測和管理提供新的策略。

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