TDF與TAF交替使用治療慢性乙型肝炎的臨床效果觀察

【摘要】" 目的" 觀察分析持續使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）和與富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）交替使用在初治慢性乙型肝炎（CHB）患者中的療效和安全性。方法" 選取2018年6月至2023年6月醫院就診的90例初治CHB患者為研究對象。按照性別、年齡、乙肝病毒核酸（HBV-DNA）載量、肝硬度（LSM）等基線資料組間可比的原則分為TDF組30例、TAF組30例、交替組30例。收集三組患者臨床資料，對患者24、48、72、96周的臨床數據進行分析。結果" 治療24、48、72、96周，三組患者HBV-DNA載量、HBV-DNA陰轉率、LSM比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；而三組患者ALT、AST比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。三組患者治療24、48周后，ALP、ALT復常率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；三組患者治療72、96周后，ALP、ALT復常率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療24、48、72、96周后，三組患者BUN、Cr、UA、β2-MG比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；三組患者治療24周后，Uβ2-MG比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療48、72、96周后，Uβ2-MG比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），即隨著治療時間的增長，Uβ2-MG指標改善情況越發明顯。結論" 對CHB患者臨床診治時，TAF肝功能復常率更優，腎小管安全性更高，TDF與TAF交替治療可獲得不低于持續應用TDF的療效和更好的腎臟安全性。

【關鍵詞】" 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片；富馬酸丙酚替諾福韋；慢性乙型肝炎；安全性

中圖分類號" R512.62" "文獻標識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）24--05

Continuous conversion of TDF and TDF to TAF in primary chronic hepatitis B" Wu Di， Zhu da. China's Zhongshan Second People's Hospital， Zhongshan 528400， China

【Abstract】" Objective To study the efficacy and safety of continuous conversion of tenofovir fumarate （TDF） and TDF to propofol fumarate （TAF） in primary treatment of chronic hepatitis B （CHB）. Methods" 90 treatment-naive CHB patients attending the hospital from June 2018 to June 2023 were selected. According to the principle of sex， age， hepatitis B virus nucleic acid （HBV-DNA） load， and liver hardness （LSM）， the baseline data were comparable in TDF group， 30 in TAF group and 30 in conversion group. Clinical data were collected from the three groups and analyzed for clinical data at 24，48，72 and 96 weeks. Results" At 24，48，72， DNA load， HBV-DNA turn rate， and LSM （Pgt;0.05） in three groups： ALT and AST （Plt;0.05）. Results of ALP and ALT relapse after 24 and 48 weeks （Pgt;0.05） and ALP and ALT relapse after 72 and 96 weeks （Plt;0.05）. After 24，48，72，96 weeks， the three groups showed no difference in BUN， Cr， UA， and β 2-MG （Pgt;0.05） after 24 weeks of treatment; not （Pgt;0.05）; after 48，72， and 96 weeks of treatment （Plt;0.05）， the improvement in U β 2-MG was more evident with the increase of treatment time. Conclusion In the clinical diagnosis and treatment of CHB patients， TAF liver function recovery rate is better， renal tubular safety is higher， and conversion therapy can achieve n o less efficacy than continuous application of TDF and better renal safety.

【Key words】" "Tenofovir Fumarate Dipiramate Tablets; Prophenofovir fumarate; Chronic hepatitis B; Security

慢性乙型肝炎（CHB）是乙型肝炎中臨床常見的一種類型[1-2]。患者常表現出乏力、頭暈、食欲減退等癥狀，嚴重時還可能出現脾臟腫大和臉色發黑。作為一種對人類健康構成嚴重威脅的傳染病，若未能及時進行抗病毒治療，CHB不僅可能促使肝細胞癌變或加速疾病進程，最終導致患者死亡，還會對患者的身心健康造成深遠影響。因此，CHB引起了醫學界眾多學者的廣泛關注[3]。隨著醫療水平發展，CHB抗病毒藥物也在不斷研發并廣泛運用至臨床當中，長期抗病毒效果也逐漸受到認可[4]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）為一種一磷酸腺苷的開環核苷磷化二酯結構類似物，進入人體后通過水解轉化為替諾福韋，再通過磷酸化形成二磷酸替諾福韋，發揮抗病毒作用，是抗病毒治療的一線藥物，可強效抑制病毒復制，但存在腎功能損傷及骨質疏松的風險[5-6]。而富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）是一種新型的核苷酸逆轉錄酶抑制劑，具有更好的血漿穩定性和更強的肝臟靶向性，并且極大地降低了腎功能損傷，骨密度降低等副作用[7-8]。而TDF、TAF兩者抗病毒應答率相似，均為優先推薦的CHB患者臨床使用的抗病毒藥物，能一定程度減緩病情的發展，但臨床上針對藥物的安全性也備受關注[9]。本研究通過臨床對比，觀察TDF與TAF交替使用在初治CHB患者中的療效及安全性，現報告如下。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

選取2018年6月至2023年6月醫院就診的90例初治CHB患者為研究對象。納入標準：①符合慢性乙型肝炎診斷標準；②符合抗乙肝病毒指征且未進行過任何形式的抗乙肝病毒治療；③對研究藥物不存在過敏者；④全程參與本研究者；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并肝硬化或肝癌；②有肝功能失代償病史或曾有失代償期肝病的臨床癥狀（如身目黃染、靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病）；③基線腎功能異常eGFRlt;90ml/（min·1.73m2）；④其他原因導致的活動性肝病，如酒精性肝炎、非乙肝嗜肝病毒性肝炎、HIV感染等；⑤合并嚴重的心血管系統、呼吸系統及精神系統疾病；⑥合并高血壓、糖尿病或腎病綜合征、慢性腎小球腎炎等影響腎功能的基礎疾病；⑦長期口服抗生素、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑等影響腎功能的藥物；⑧妊娠期或哺乳期婦女。按照性別、年齡、乙肝病毒核酸（HBV-DNA）載量、肝硬度（LSM）等基線資料組間可比的原則分為TDF組30例、TAF組30例、交替組30例。TDF組男性24例、女性6例；平均年齡36.90±3.75歲；平均HBV-DNA 4.53±0.42log10IU/ml；LSM 6.91±0.70kPa。TAF組男性24例、女性6例；平均年齡37.50±4.16歲；平均HBV-DNA 4.58±0.46log10IU/ml；LSM 6.88±0.68kPa。交替組男性23例、女性7例；平均年齡36.73±3.70歲；平均HBV-DNA 4.55±0.44log10IU/ml；LSM 6.90± 0.71kPa。兩組患者基線特征資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究上報至本院倫理委員會并通過批準；患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2" 治療方法

1.2.1" TDF組" 每日口服TDF（商品名：韋瑞德，葛蘭素史克公司；納信得，齊魯制藥有限公司）1次，每次300mg。

1.2.2" TAF組" 每日隨餐服用TAF（商品名：韋立得，葛蘭素史克公司；特立暉，齊魯制藥有限公司）1次，每次25mg。

1.2.3" 交替組" 0～48周，口服TDF，每日1次，每次300mg；49～96周，停用TDF，改口服TAF，每日1次，每次25mg。

1.3" 觀察指標

（1）肝臟生化功能指標：包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血堿性磷酸酶（ALP）。

（2）腎功能指標：包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）；血磷（P）、血β２微球蛋白（β２-MG）、尿β２微球蛋白（Uβ２-MG）。

（3）HBV-DNA載量。

（4）LSM：使用FIBROSCAN 502對患者LSM進行檢查。

1.4" 數據分析處理方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，正態或近似正態分布的計量資料用“±s”表示，多組間均數比較用單因素方差分析；計數資料計算百分率，組間率比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" "三組患者療效評價

治療24、48、72、96周后，三組患者HBV-DNA載量、HBV-DNA陰轉率、LSM分別比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；而三組患者的ALT、AST比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。三組患者治療24、48周后，ALP、ALT復常率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；三組患者治療后72、96周，ALP、ALT復常率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.2" 腎臟安全性評價

治療24、48、72、96周后，三組患者BUN、Cr、UA、β２-MG比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；三組患者治療24周后，Uβ２-MG比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），而治療48、72、96周后，Uβ2-MG比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），即隨著治療時間的增長，Uβ２-MG指標改善情況越發明顯。見表2。

3" 討論

CHB是由于感染乙肝病毒造成的，乙肝病毒抵抗力較為強烈，對熱、低溫、干燥、紫外線以及一般濃度的消毒劑均具有一定程度的耐受性，可以通過母嬰、血液、血制品、破損皮膚等進行傳播[10]。CHB為肝硬化及肝癌的主要發病原因，對人們的身心健康，乃至生命安全均造成嚴重影響，因此阻止病情持續發展實屬必然[11]。由于CHB病程較長并且機體無法自發進行清除，因此臨床上針對患者主要診治方式為長期口服抗病毒藥物[12]。恩替韋卡、替比夫定等藥物為臨床常見抗病毒治療藥物，但隨著耐藥性菌株的出現，此類型藥物對患者診治效果均無法達到理想效果。因此選取新型、科學、有效的藥物對CHB患者進行診治十分重要[13]。

本研究表明，在初治CHB的持續治療中，TDF與TAF抗病毒效率接近，但TAF由于能夠有效抑制病毒復制，減少病毒活動繁殖，集中在肝臟細胞中，對其他組織影響小，且在體內停留時間段，因此表現出更快速的肝功能復常及良好的腎臟安全性。TDF與TAF均為替諾福韋的前體藥物，口服后能夠結合脫氧核糖底物，對病毒聚合酶活性進行抑制，阻礙病毒發展，從而達到診治的效果，兩者在抗病毒應答率相似。本研究中，三組患者治療后ALT均有明顯降低，與TDF組對比，TAF組ALT復常率更優，這與一項多中心隨機對照研究結論相符[14]。交替治療后患者ALT復常率與TAF相近，提示轉換治療不影響患者肝功能獲益。

β２-MG是由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生的一種小分子球蛋白，其合成率及從細胞膜上的釋放量相當恒定，從腎小球自由濾過，絕大部分在近端腎小管重新吸收。有報道顯示血清β2-MG濃度升高可反映腎小球濾過異常，而Uβ2-MG濃度升高可反映腎小管功能損害，敏感性高于傳統指標[15]。本研究中，三組患者腎功能指標、β2-MG基本相同，提示腎小球功能穩定。TDF組、交替組48周前Uβ2-MG水平升高，可能與長期使用TDF造成患者腎小管線粒體發生損傷相關。TAF組Uβ2-MG水平穩定，因TAF在血漿及腸道中穩定性較高，濃度較低，能夠讓通過循環進入機體腎小管中的替諾福韋含量降低，從而讓患者腎臟功能得到保護。交替治療后患者Uβ2-MG水平明顯降低且與TAF組接近，提示TDF對腎小管的損傷部分可逆，轉換治療能夠為腎小管帶來顯著的益處。但本文依舊存在一定局限性，病例來源較為單一，病例數納入較少，得到的結果不夠全面，還需日后研究中進一步完善。

綜上所述，CHB患者臨床診治時，需兼顧臨床療效及安全性，出現藥物副作用時應及時調整方案。TDF與TAF交替治療可獲得不低于持續應用TDF的療效和更好的腎臟安全性。

4" 參考文獻

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[2024-03-28收稿]