血液腫瘤化療后繼發糖尿病的影響因素探究

[摘要]"目的"探討血液腫瘤化療后繼發糖尿病的影響因素。方法"回顧性分析2018年1月至2024年1月金華市人民醫院收治的396例血液腫瘤患者的病歷資料，依據患者化療期間是否發生繼發性糖尿病將其分為繼發糖尿病組（n=127）和非糖尿病組（n=269）。采用轉錄組測序探究兩組患者的差異信號通路。采用多因素Logistic回歸分析篩選化療后繼發糖尿病的影響因素，并構建血液腫瘤化療后繼發糖尿病的預測模型。結果"兩組患者的骨髓樣本共同差異基因主要富集于血管內皮功能調控和血管穩態通路。兩組患者的年齡、體質量指數（body"mass"index，BMI）、糖尿病家族史、高血壓病史、高脂血癥病史、地塞米松月換算累計量、血清內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管細胞黏附分子1（vascular"cell"adhesion"molecule"1，VCAM-1）、內皮型一氧化氮合酶（endothelial"nitric"oxide"synthase，eNOS）水平比較差異均有統計學意義（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、BMI、高脂血癥病史、地塞米松月換算累計量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的獨立影響因素（Plt;0.05）。構建的預測模型預測化療后繼發糖尿病的曲線下面積為0.844（95%CI：0.806～0.883，Plt;0.001），預測效能較好。結論"年齡、BMI、合并高脂血癥、地塞米松月換算累計量、ET-1、VCAM-1和eNOS均是血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的獨立影響因素，構建的預測模型可作為臨床早期篩查的工具。

[關鍵詞]"血液腫瘤；化療；繼發性糖尿病；影響因素；預測模型

[中圖分類號]"R733""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.003

Influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy"for"hematologic"tumors

HU"Shanshan，"HUANG"Li，"GAO"Xinfang，"YU"Fangquan，"YE"Hongwei

Department"of"Hematology，"Jinhua"People’s"Hospital，"Jinhua"321000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy"for"hematologic"tumors."Methods"The"medical"records"of"396"patients"with"hematologic"tumors"admitted"to"Jinhua"People’s"Hospital"from"January"2018"to"January"2024"were"retrospectively"analyzed."According"to"whether"patients"developed"secondary"diabetes"mellitus"during"chemotherapy，"they"were"divided"into"secondary"diabetes"mellitus"group"（n=127）"and"non-diabetes"mellitus"group"（n=269）."Transcriptome"sequencing"was"used"to"explore"the"different"signaling"pathways"between"two"groups."Multivariate"Logistic"regression"analysis"was"used"to"screen"the"influencing"factors"of"secondary"diabetes"mellitus"after"chemotherapy，"and"the"prediction"model"of"secondary"diabetes"mellitus"after"hematologic"tumor"chemotherapy"was"constructed."Results"The"common"differential"genes"in"bone"marrow"samples"of"two"groups"were"mainly"concentrated"in"vascular"endothelial"function"regulation"and"vascular"homeostasis"pathway."There"were"significant"differences"in"age，"body"mass"index"（BMI）"and"family"history"of"diabetes"mellitus，"hypertension"and"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"endothelin-1"（ET-1），"vascular"cell"adhesion"molecule"1"（VCAM-1），"endothelial"nitric"oxide"synthase"（eNOS）"between"two"groups"（Plt;0.05）."Multivariate"Logistic"regression"analysis"showed"that"age，"BMI，"history"of"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"ET-1，"VCAM-1"and"eNOS"were"independent"influencing"factors"for"secondary"diabetes"mellitus"in"patients"with"hematologic"tumors"after"chemotherapy"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"of"predictive"model"was"0.844"（95%CI："0.806-0.883，"Plt;0.001），"indicating"that"the"predictive"ability"of"the"model"was"good."Conclusion"Age，"BMI，"combined"hyperlipidemia，"dexamethasone"on"conversion"cumulative"quantity，"ET-1，"VCAM-1"and"eNOS"are"all"independent"influencing"factors"for"secondary"diabetes"mellitus"in"patients"with"hematologic"tumors"after"chemotherapy，"and"the"prediction"model"can"be"used"as"a"tool"for"early"clinical"screening.

[Key"words]"Hematologic"tumors;"Chemotherapy;"Secondary"diabetes"mellitus;"Influencing"factor;"Predictive"model

血液腫瘤為臨床常見惡性腫瘤，主要包括白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等[1]。血液腫瘤化療方案常包含激素類等干擾血糖代謝、損傷胰島細胞的藥物，患者易產生胰腺損傷及繼發血糖紊亂[2]。研究表明血液腫瘤治療后繼發糖尿病的發生率高達43.1%[3]。繼發糖尿病可的血液腫瘤患者的菌血癥發生率、化療不良反應發生率等均高于血糖正常患者，而化療敏感性、完全緩解率和總生存率均低于血糖正常患者。繼發糖尿病可對患者療效和預后造成嚴重影響，應在患者化療過程中加強血糖監測。本研究旨在探究血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的影響因素，并建立風險評估模型，為高危患者的早期篩查和預后改善提供參考。

1""資料與方法

1.1""研究對象

回顧性分析2018年1月至2024年1月金華市人民醫院血液科收治的396例血液腫瘤患者的臨床資料。納入標準：①明確診斷為血液腫瘤并進行化療治療；②化療前無糖尿病、糖耐量異常或空腹血糖受損史（空腹血糖≤6.1mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%）；③首次化療前3個月無糖皮質激素服用史；④病歷資料完整。排除標準：①造血干細胞移植治療者；②過去半年內接受過影響血糖的治療者；③合并重大臟器功能障礙者。血液腫瘤診斷標準參照《血液病診斷及療效標準》（第4版）[4]。糖尿病診斷參照美國糖尿病協會診斷標準[5]：隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L+典型糖尿病癥狀。符合以上標準者，且糖尿病出現在血液腫瘤原發病確診且接受化療之后，即可診斷為繼發性糖尿病。納入患者男184例，女212例；骨髓瘤111例，淋巴瘤202例，白血病83例。多因素回歸分析規定病例數至少為變量的5～10倍，本研究納入16個自變量，考慮到10%的失訪率，本研究樣本量符合要求[6]。依據化療期間血糖是否升高將患者分為繼發糖尿病組（n=127）和非糖尿病組（n=269）。本研究經金華市人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：金華市人民醫院倫審2024研第046號）。

1.2""觀察指標

1.2.1""資料收集""收集病歷系統中患者的年齡、性別、體質量指數（body"mass"index，BMI）、疾病類型、糖尿病家族史、高血壓病史、冠心病病史、高脂血癥病史及糖皮質激素地塞米松月換算累計量（換算劑量：0.75mg地塞米松=5mg潑尼松=4mg甲潑尼龍）等資料。

1.2.2""患者血管內皮功能檢測""采集患者化療前靜脈血4ml，靜置分離血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血管性血友病因子（von"Willebrand"factor，vWF）、血栓素A2（thromboxane"A2，TXA2）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管細胞黏附分子1（vascular"cell"adhesion"molecule"1，VCAM-1）、血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）和內皮型一氧化氮合酶（endothelial"nitric"oxide"synthase，eNOS）水平。

1.2.3""轉錄組測序""選取2023年6月至2024年1月確診的骨髓瘤、淋巴瘤、白血病患者各6例，各類型疾病繼發糖尿病和非糖尿病患者各3例。取化療前骨髓穿刺樣本制備單細胞懸液，離心后收集細胞沉淀。采用RNA-easy"Isolation"Reagent（南京諾唯贊生物科技股份有限公司，R701-01）分離提取總RNA，用于轉錄組測序，測序建庫由杭州聯川生物科技公司完成。

1.3""統計學方法

使用Prism"9.3軟件統計分析數據。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（ ）表示，比較采用t檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic分析篩選繼發糖尿病的風險因素。采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）鑒別模型預測效能。采用R3.6.2軟件篩選差異基因，標準為Plt;0.05且|log2Fold"change|gt;1。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""患者化療前骨髓穿刺活檢樣本轉錄組測序分析

與非糖尿病組相比，繼發糖尿病組患者上調基因84個，下調基因369個；VCAM-1、ET-1、TXA2、vWF和VEGF顯著上調，eNOS顯著下調，見圖1A。骨髓瘤、淋巴瘤、白血病的繼發糖尿病組和非糖尿病組的差異基因數分別為1168個、964個、1079個，共同差異基因217個，見圖1B。共同差異基因功能富集分析顯示血管內皮功能調控、血管穩態通路均為差異信號通路，見圖1C。

2.2""血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的單因素分析

繼發糖尿病組患者的糖尿病家族史、高血壓病史、高脂血癥病史占比和地塞米松月換算累計量、血清ET-1、VCAM-1水平均顯著高于非糖尿病組（Plt;0.05），eNOS水平顯著低于非糖尿病組（Plt;0.05），兩組患者的年齡和BMI比較差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3""血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的多因素Logistic回歸分析

納入單因素分析中有統計學意義的9個因素作為自變量，以患者化療后是否繼發糖尿病為因變量，多因素Logistic回歸分析變量賦值見表2，結果顯示年齡、BMI、高脂血癥病史、地塞米松月換算累計量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的獨立影響因素（Plt;0.05），見表3。

2.4""血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病預測模型構建

根據多因素Logistic回歸分析結果構建風險模型，Logit（P）=1.043+1.124×年齡（40～60歲）+1.176×年齡（61～80歲）+0.568×BMI（≥24.0kg/m2）+0.893×高脂血癥病史+0.689×地塞米松月換算累計量+1.112×ET-1+0.965×VCAM-1–1.237×eNOS。模型系數通過Omnibus檢驗，χ２=308.779，Plt;0.01。模型曲線下面積為0.844（95%CI：0.806～0.883，Plt;0.001），預測效能較好；當約登指數為0.612時，敏感度79.3%，特異性81.9%，預測正確率80.1%，見圖2。模型Hosmer-Lemeshow檢驗χ２=5.832，P＝0.673，提示模型預測值與實際值無明顯差異。

3""討論

隨著人口老齡化的加速，血液腫瘤的發病率逐年升高。血液腫瘤化療與糖尿病發生密切相關，急性白血病化療患者繼發糖尿病的發生率為21.2%[7]。周倩等[8]研究發現血液腫瘤化療患者繼發性糖尿病的發生率為37.6%。本研究中，血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的發生率為32.07%。

長期高血糖狀態可通過氧化應激和炎癥反應損害血管內皮，糖尿病患者在泛血管病變之前已存在血管內皮損傷和功能紊亂[9]。另外，化療可加重癌癥模型動物的血液高凝狀態，誘發血管內皮功能障礙，其機制可能與血管內皮ET-1和VEGF水平上升有關[10]。本研究通過轉錄組測序分析發現，繼發糖尿病和非糖尿病患者的差異基因顯著富集于血管內皮功能調控和血管穩態信號通路，表明血管內皮功能可能在血液腫瘤化療后繼發糖尿病中發揮重要作用。ET-1是一種具備收縮血管功能的多肽，當血管內皮遭受缺血、缺氧刺激時，其大量釋放參與糖尿病及心血管疾病等的發生；TXA2主要由活化血小板合成，其在糖尿病、冠心病等疾病中異常升高，易誘發血小板聚集和血栓形成；VCAM-1主要表達于血管內皮細胞，其可驅使單核細胞黏附于血管內皮，并激活炎癥細胞，在糖尿病患者中異常升高；vWF主要由血管內皮細胞合成，當內皮細胞受損時其異常活化，大量釋放進入血液循環，誘導血小板聚集；VEGF由血管周邊細胞分泌，可加速新生血管生成，其在大多數腫瘤中表達異常升高，繼而促進腫瘤血管生成；eNOS可催化L-精氨酸生成一氧化氮，參與機體血小板聚集抑制和血管擴張等過程，另外，eNOS在心血管中表達下調，其突變可增加糖尿病的易感性[11]。本研究中，相對于非糖尿病組，繼發糖尿病組患者的VCAM-1、ET-1、TXA2、vWF和VEGF顯著上調，而eNOS顯著下調，且繼發糖尿病組患者的血清ET-1、VCAM-1水平顯著高于非糖尿病組，而血清eNOS水平顯著低于非糖尿病組。多因素Logistic回歸分析顯示ET-1、VCAM-1和eNOS均是血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的獨立影響因素，表明化療前血管內皮功能紊亂可導致患者成為繼發糖尿病的“弱勢”群體，增加其化療后繼發糖尿病的風險。

既往研究表明年齡和BMI均是糖尿病發生的獨立風險因素[12]。隨著年齡的增長，機體胰島細胞線粒體氧化、磷酸化功能衰退，糖尿病患病風險升高。肥胖是誘發胰島素抵抗的重要因素之一，糖尿病的危險程度與肥胖持續時間及程度密切相關。本研究發現，年齡增長和BMI≥24.0kg/m2顯著提升患者化療后繼發糖尿病的風險。流行病學調查顯示，普通人群血脂異常的發生率為20%～40%，而糖尿病患者合并血脂異常者約占60%。長期血脂異常可干擾β細胞胰島素分泌，導致糖尿病的發生[13]。本研究中，繼發糖尿病組高脂血癥患者占比較高，且為繼發糖尿病的獨立風險因素，血脂和體質量控制對血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的預防至關重要。研究表明糖皮質激素使用劑量與患者繼發糖尿病發病率呈正相關[14]。糖皮質激素是化療方案中的重要組成部分，其通過干擾蛋白質、碳水化合物的代謝拮抗胰島素，誘發機體胰島素抵抗和糖原異生[15]。本研究結果顯示，地塞米松月換算累計量是繼發糖尿病發生的獨立風險因素。研究表明糖皮質激素少量多次服用可降低繼發糖尿病的發生率，故臨床中可通過調節糖皮質激素給藥方式降低血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的發生率。本研究根據多因素Logistic回歸分析結果構建風險模型，其預測繼發糖尿病的曲線下面積為0.844，預測值與實際觀測值相近，具備較好校準效能。

綜上，年齡、BMI、合并高脂血癥、地塞米松月換算累計量、ET-1、VCAM-1和eNOS均為血液腫瘤患者化療后繼發糖尿病的獨立影響因素。研究構建的風險預測模型可為臨床高危患者的早期篩查提供新工具。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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