真實世界局部晚期胃癌新輔助化療的療效及安全性

[摘要]"目的"探討局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者兩藥/三藥新輔助化療（neoadjuvant"chemotherapy，NACT）的療效及安全性。方法"選取2016年1月至2021年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的112例局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者為研究對象，根據(jù)患者的NACT方案將其分為兩藥組（36例）和三藥組（76例）。所有患者均行至少2個周期的NACT，之后接受手術(shù)治療。比較兩組患者的治療療效、無病生存期（disease-free"survival，DFS）和總生存（overall"survival，OS）。結(jié)果"三藥組患者的部分緩解占比顯著高于兩藥組（Plt;0.05）。兩組患者的OS、DFS、R0切除率、腫瘤降級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)方法、病理分化類型、術(shù)后腫瘤病理分期、神經(jīng)侵犯均是影響患者OS的獨立危險因素（Plt;0.05），年齡、手術(shù)方法、術(shù)后腫瘤病理分期均是影響患者DFS的獨立危險因素（Plt;0.05）。三藥組患者的嚴重貧血比例顯著高于兩藥組（Plt;0.05），其余不良反應(yīng)兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"兩藥/三藥NACT方案對患者的遠期預(yù)后無顯著影響，但患者的年齡、術(shù)后腫瘤病理分期、病理分化類型對患者的預(yù)后有一定影響。

[關(guān)鍵詞]"局部晚期胃癌；新輔助化療；腫瘤降級

[中圖分類號]"R735.2""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.006

Efficacy"and"safety"of"real"world"neoadjuvant"chemotherapy"for"locally"advanced"gastric"cancer

ZHAO"Haosen，"QU"Yanli

Department"of"Gastroenterology，"Affiliated"Tumor"Hospital"of"Xinjiang"Medical"University，"Urumqi"830000，"Xinjiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"efficacy"and"safety"of"two-drug/three-drug"neoadjuvant"chemotherapy"（NACT）"for"patients"with"locally"advanced"gastric/gastroesophageal"junction"adenocarcinoma."Methods"A"total"of"112"patients"with"locally"advanced"gastric/gastroesophageal"junction"adenocarcinoma"admitted"to"the"Affiliated"Tumor"Hospital"of"Xinjiang"Medical"University"from"January"2016"to"December"2021"were"selected"as"study"objects，"and"were"divided"into"two-drug"group"（36"cases）"and"three-drug"group"（76"cases）"according"to"the"NACT"regimen."All"patients"underwent"at"least"2"cycles"of"NACT"followed"by"surgery."The"therapeutic"effect，"disease-free"survival"（DFS）"and"overall"survival"（OS）"were"compared"between"two"groups."Results"The"proportion"of"partial"response"in"three-drug"group"was"significantly"higher"than"that"in"two-drug"group"（Plt;0.05）."There"were"no"significant"differences"in"OS，"DFS，"R0"resection"rate"and"tumor"degradation"between"two-drug"and"three-drug"groups"（Pgt;0.05）."Multivariate"Cox"regression"analysis"showed"that"surgical"method，"pathological"differentiation"type，"pathological"stage"of"postoperative"tumor，"and"nerve"invasion"were"independent"risk"factors"for"OS"（Plt;0.05），"age，"surgical"method"and"pathological"stage"of"postoperative"tumor"were"independent"risk"factors"for"DFS"（Plt;0.05）."The"proportion"of"severe"anemia"in"three-drug"group"was"significantly"higher"than"that"in"two-drug"group"（Plt;0.05），"and"there"were"no"significant"differences"in"other"adverse"reactions"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"The"two-drug/three-drug"NACT"regimen"have"no"significant"effect"on"the"long-term"prognosis"of"patients，"but"the"patient’s"age，"pathological"stage"of"postoperative"tumor"and"pathological"differentiation"type"have"certain"effects"on"the"prognosis"of"patients.

[Key"words]"Locally"advanced"gastric"cancer;"Neoadjuvant"chemotherapy;"Tumor"downgrade

胃/胃食管結(jié)合部腺癌的發(fā)病率位居全球第5位，致死率第4位[1]。中國約70%的胃癌患者在確診時已處于局部晚期，預(yù)后較差[2]。新輔助治療是指Ⅲ期可切除腫瘤患者的術(shù)前治療，包括新輔助化療（neoadjuvant"chemotherapy，NACT）、新輔助放化療、新輔助靶向治療及新輔助免疫治療，旨在優(yōu)化患者預(yù)后，減少腫瘤復(fù)發(fā)。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese"Society"of"Clinical"Oncology，CSCO）胃癌診療指南已將NACT作為可手術(shù)局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者（T2～4N+M0）的Ⅰ級推薦[3]。2010年EORTC40954研究[4]與2011年FNCLCC/FFCD研究[5]確定紫杉醇類、氟尿嘧啶類及鉑類藥物為NACT的經(jīng)典聯(lián)合方案。臨床工作中常根據(jù)患者的身體狀況、經(jīng)濟條件選用兩藥或三藥的NACT方案。本研究旨在評估真實世界中NACT使用兩藥或三藥方案的療效及安全性。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2016年1月至2021年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的112例局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準：①組織學(xué)或細胞學(xué)證實為Ⅲ期胃/胃食管結(jié)合部腺癌，美國癌癥聯(lián)合委員會（American"Joint"Committee"on"Cancer，AJCC）分期T3～4N+M0[6]；②根據(jù)實體瘤臨床療效評價標(biāo)準（response"evaluation"criteria"in"solid"tumor，RECIST）1.1[7]評估療效，至少有1個可測量的病變；③預(yù)期壽命gt;12周，并具有足夠的器官功能；④5年內(nèi)無其他腫瘤（包括殘胃癌）及既往未接受過任何抗腫瘤治療；⑤術(shù)前接受NACT（兩藥/三藥），術(shù)前化療至少2個周期，術(shù)后接受輔助治療；⑥年齡≥18歲；⑦患者臨床資料完整。排除標(biāo)準：①NACT前有遠處轉(zhuǎn)移、殘胃癌或其他惡性腫瘤；②既往接受其他新輔助治療；③行姑息手術(shù)者；④術(shù)前化療后疾病進展無法手術(shù)者。根據(jù)患者NACT方案將其分為兩藥組（36例）和三藥組（76例），三藥組患者的年齡顯著小于兩藥組，兩組患者的其他一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：K-2024091）。

1.2""NACT具體方法

兩組患者均在化療前和術(shù)前行生化、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、增強CT等檢查。化療前排除化療禁忌證。兩藥組患者方案為奧沙利鉑+替吉奧、卡培他濱+替吉奧或白蛋白結(jié)合型紫杉醇+替吉奧。三藥組患者方案為多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱、多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧、白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奧沙利鉑+替吉奧或表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱。具體用藥劑量均參照CSCO指南[3]。

1.3""療效判定及觀察指標(biāo)

化療結(jié)束21d，通過復(fù)查B超、多層螺旋CT、胃鏡等評估腫瘤病灶大小。根據(jù)RECIST"1.1將療效分為：完全緩解（complete"response，CR）、部分緩解（partial"response，PR）、疾病進展（progressive"disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable"disease，SD）。評價NACT后的總有效率（overall"response"rate，ORR）和疾病控制率（disease"control"rate，DCR）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。術(shù)后病理標(biāo)本以美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦的病理學(xué)腫瘤退縮分級（tumor"regression"grade，TRG）為標(biāo)準[8]：0級（CR）、1級（PR）、2級（療效不佳）、3級（幾乎無反應(yīng)）；將0級定為病理學(xué)完全緩解（pathologic"complete"response，pCR），TRG"0～1級定義為主要病理學(xué)緩解（main"pathologic"response，MPR）。化療毒副反應(yīng)按照常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準（common"terminology"criteria"for"adverse"event，CTCAE）5.0分為Ⅰ～Ⅳ級[9]。

患者隨訪時間截止至2024年4月，隨訪截止時仍生存或失訪作為截尾數(shù)據(jù)，分析患者的無病生存期（disease-free"survival，DFS）和總生存（overall"survival，OS）。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS"26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（"）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用Kaplan-Meier法進行生存分析，Cox回歸進行多因素分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""術(shù)前療效評估

112例患者完成NACT，其中PR"38例，SD"71例，PD"3例。ORR為33.9%，DCR為97.2%。三藥組患者的PR占比顯著高于兩藥組（Plt;0.05），但兩組患者的術(shù)前分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2""術(shù)后療效評估

兩藥組患者切緣腫瘤細胞陰性（R0切除）35例，手術(shù)切緣腫瘤細胞陽性（R1切除）1例。三藥組患者R0切除73例，R1切除3例。兩組患者的R0/R1切除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。術(shù)后病理方面，兩藥組患者21例腫瘤降級，三藥組患者40例腫瘤降級，但兩組患者的pCR率和MPR率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.3""預(yù)后評估

兩藥組患者的中位OS時間為38.0個月（95%CI：21.7～54.3個月），三藥組患者的中位OS時間為36.0個月（95%CI：24.2～47.8個月），兩藥組和三藥組患者的OS率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（44.4%"vs."38.2%，P=0.690），見圖1。兩藥組和三藥組患者的平均DFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（64.2個月"vs."54.9個月，P=0.390），見圖2。

2.4""影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)方法、病理分化類型、術(shù)后腫瘤病理分期、神經(jīng)侵犯均是影響患者OS的獨立危險因素（Plt;0.05），見表4；年齡、手術(shù)方法、術(shù)后腫瘤病理分期均是影響患者DFS的獨立危險因素（Plt;0.05），見表5。

2.5""風(fēng)險評估

三藥組患者的嚴重貧血比例顯著高于兩藥組（Plt;0.05），其余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表6。

3""討論

多項臨床試驗結(jié)果表明，NACT不僅可通過降低腫瘤分期而提高手術(shù)的R0切除率，也能在不同程度上提高患者的DFS和OS，且相較于單純手術(shù)，NACT在改善預(yù)后的同時并無明顯的用藥風(fēng)險[10-14]。但用藥方案的差異是否對預(yù)后產(chǎn)生影響及患者對不同方案的耐受程度需要進一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)，兩藥/三藥方案對患者的預(yù)后無顯著影響，但三藥組患者的OS和DFS稍高于兩藥組，這可能與臨床中選擇三藥方案的患者年齡更小、一般情況更好有關(guān)，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果的部分偏倚。同時，本研究發(fā)現(xiàn)NACT的療效與腫瘤位置無關(guān)，但這并不意味著胃/胃食管結(jié)合部腺癌可選擇同樣的治療方式，已有研究指出胃食管結(jié)合部腺癌患者NACT聯(lián)合放療能帶來更多的生存獲益[15-16]。

進一步分析預(yù)后的危險因素發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、病理類型及腫瘤的術(shù)后病理分期均是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，令人意外的是，NACT后腫瘤的降期對預(yù)后卻無顯著影響。值得一提的是，三藥方案在臨床治療中雖能帶來稍好的獲益，但其所帶來的用藥風(fēng)險也應(yīng)引起注意。本研究發(fā)現(xiàn)兩藥/三藥方案對腫瘤的降期效果相仿，而患者使用三藥方案發(fā)生貧血的嚴重程度顯著高于兩藥方案。遺憾的是，本研究未詳細分析兩藥/三藥對手術(shù)的影響，若三藥方案可帶來更好的手術(shù)獲益，那么更高的用藥風(fēng)險在一定程度上也可接受。在未來，新輔助治療方案的研究更多傾向于尋找聯(lián)合方案，免疫抑制劑的應(yīng)用是當(dāng)前腫瘤治療的熱點。在已經(jīng)開展的Ⅲ期新輔助免疫治療研究中已證實免疫抑制劑可提高pCR率，且藥物風(fēng)險和手術(shù)風(fēng)險并未提升[17-18]。目前多個關(guān)于胃癌的Ⅱ期新輔助免疫治療研究正在開展，階段結(jié)果表明新輔助免疫治療聯(lián)合化療可帶來更好的pCR率和腫瘤降期率[19-20]。

綜上，兩藥/三藥NACT方案對患者的遠期預(yù)后無顯著影響，但患者的年齡、腫瘤降期、病理分化類型對患者的預(yù)后有一定影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SUNG"H，"FERLAY"J，"SIEGEL"R"L，"et"al."Global"cancer"statistics"2020："GLOBOCAN"estimates"of"incidence"and"mortality"worldwide"for"36"cancers"in"185"countries[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2021，"71（3）："209–249.

[2] 王胤奎，"李子禹，"陜飛，"等."我國早期胃癌的診治現(xiàn)狀——來自中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)的啟示[J]."中華胃腸外科雜志，"2018，"21（2）："168–174.

[3] WANG"F"H，"ZHANG"X"T，"TANG"L，"et"al."The"Chinese"Society"of"Clinical"Oncology"（CSCO）："Clinical"guidelines"for"the"diagnosis"and"treatment"of"gastric"cancer，"2023[J]."Cancer"Commun"（Lond），"2024，"44（1）："127–172.

[4] SCHUHMACHER"C，"GRETSCHEL"S，"LORDICK"F，"et"al."Neoadjuvant"chemotherapy"compared"with"surgery"alone"for"locally"advanced"cancer"of"the"stomach"and"cardia："European"Organisation"for"Research"and"Treatment"of"Cancer"randomized"trial"40954[J]."J"Clin"Oncol，"2010，"28（35）："5210–5218.

[5] YCHOU"M，"BOIGE"V，"PIGNON"J"P，"et"al."Perioperative"chemotherapy"compared"with"surgery"alone"for"resectable"gastroesophageal"adenocarcinoma："An"FNCLCC"and"FFCD"multicenter"phase"Ⅲ"trial[J]."J"Clin"Oncol，"2011，"29（13）："1715–1721.

[6] AMIN"M"B，"GREENE"F"L，"EDGE"S"B，"et"al."The"eighth"edition"AJCC"cancer"staging"manual："Continuing"to"build"a"bridge"from"a"population-based"to"a"more"“personalized”"approach"to"cancer"staging[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2017，"67（2）："93–99.

[7] NISHINO"M，"JAGANNATHAN"J"P，"RAMAIYA"N"H，"et"al."Revised"RECIST"guideline"version"1.1："What"oncologists"want"to"know"and"what"radiologists"need"to"know[J]."AJR"Am"J"Roentgenol，"2010，"195（2）："281–289.

[8] AJANI"J"A，"BENTREM"D"J，"BESH"S，"et"al."Gastric"cancer，"version"2."2013："Featured"updates"to"the"NCCN"guidelines[J]."J"Natl"Compr"Canc"Netw，"2013，"11（5）："531–546.

[9] FREITES-MARTINEZ"A，"SANTANA"N，"ARIAS-"SANTIAGO"S，"et"al."Using"the"common"terminology"criteria"for"adverse"events"（CTCAE-Version"5.0）"to"evaluate"the"severity"of"adverse"events"of"anticancer"therapies[J]."Actas"Dermosifiliogr"（Engl"Ed），"2021，"112（1）："90–92.

[10] AL-BATRAN"S"E，"HOMANN"N，"PAULIGK"C，"et"al."Perioperative"chemotherapy"with"fluorouracil"plus"leucovorin，"oxaliplatin，"and"docetaxel"versus"fluorouracil"or"capecitabine"plus"cisplatin"and"epirubicin"for"locally"advanced，"resectable"gastric"or"gastro-oesophageal"junction"adenocarcinoma"（FLOT4）："A"randomised，"phase"2/3"trial[J]."Lancet，"2019，"393（10184）："1948–1957.

[11] WANG"X，"LI"S，"XIE"T，"et"al."Early"results"of"the"randomized，"multicenter，"controlled"evaluation"of"S-1"and"oxaliplatin"as"neoadjuvant"chemotherapy"for"Chinese"advanced"gastric"cancer"patients"（RESONANCE"trial）[J]."J"Clin"Oncol，"2020，"38（4）："280.

[12] KANG"Y"K，"KIM"H"D，"YOOK"J"H，nbsp;et"al."Neoadjuvant"docetaxel，"oxaliplatin，"and"S-1"plus"surgery"and"adjuvant"S-1"for"resectable"advanced"gastric"cancer："Final"survival"outcomes"of"the"randomized"phase"3"PRODIGY"trial[J]."J"Clin"Oncol，"2023，"41（16）："4067.

[13] IWASAKI"Y，"TERASHIMA"M，"MIZUSAWA"J，"et"al."Gastrectomy"with"or"without"neoadjuvant"S-1"plus"cisplatin"for"type"4"or"large"type"3"gastric"cancer"（JCOG0501）："An"open-label，"phase"3，"randomized"controlled"trial[J]."Gastric"Cancer，"2021，"24（2）："492–502.