新冠病毒感染誘導過敏性紫癜性腎炎的發病機制

[摘要]"過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein"purpura"nephritis，HSPN）是以腎臟血管壁異常的免疫球蛋白A沉積物沉積為主要病理表現的一類繼發性腎小球疾病，是過敏性紫癜的主要致死原因。自新冠病毒傳播以來，諸多病毒感染或新冠疫苗接種后HSPN的病例被報道，本文就其可能機制展開分析，結果發現新冠病毒可通過直接入侵腎臟、分子模仿、3型超敏反應誘發HSPN，病毒感染后期通過細胞因子風暴加重HSPN。新冠疫苗接種后或可通過交叉反應和旁觀者激活途徑引發HSPN。

[關鍵詞]"過敏性紫癜性腎炎；過敏性紫癜；新型冠狀病毒；新冠疫苗；機制

[中圖分類號]"R692.34""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.022

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein"purpura，HSP）是一種以小血管炎為主要病理改變的全身綜合征；其最突出的組織病理學特點為異常的免疫球蛋白A（immunoglobulin"A，IgA）沉積物沉積在血管壁上，又稱為IgA血管炎。在HSP病程6個月內，出現血尿或蛋白尿，并除外其他腎小球疾病后可診斷為過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein"purpura"nephritis，HSPN），又稱為IgA血管炎相關性腎炎。HSPN是兒童中最常見的繼發性腎小球疾病，大多數愈后良好，但也有部分患者進展為腎衰竭。HSPN的病因及發病機制尚未完全闡明，目前多認為與感染、過敏、疫苗接種、遺傳等因素有關[1]。研究認為半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficient"IgA1，Gd-IgA1）及含Gd-IgA1的免疫復合物形成在發病機制中發揮重要作用[2]。

新冠病毒是一種β-冠狀病毒科的單鏈RNA病毒，可編碼結構蛋白（尖峰蛋白、核衣殼蛋白、膜蛋白和包膜蛋白）[3]。該病毒可通過呼吸道氣溶膠或飛沫傳播，通過尖峰蛋白與鼻纖毛上皮細胞上的血管緊張素轉換酶2受體結合初步感染人體，進而感染下呼吸道，引發病毒性肺炎[4-5]。

新型冠狀病毒疫苗（以下簡稱新冠疫苗）是針對新型冠狀病毒感染的一類疫苗，可刺激機體對新冠病毒產生特異性免疫，減少重癥感染患者，降低死亡率。新冠疫苗按種類可分為病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、滅活疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、合成肽疫苗六大類。越來越多的新冠病毒感染或新冠疫苗接種后新發或復發HSPN的病例被報道，現就新冠病毒感染或新冠疫苗接種與HSPN發病的相關性展開探討，以期能更好地了解疾病、認識疾病。

1""新冠病毒與HSPN的臨床關聯

1.1""新冠病毒感染后HSPN發病情況分析

Kaya"Akca等[6]對比新冠肺炎大流行前后土耳其某大學風濕性疾病患兒的醫療記錄，發現新冠肺炎大流行的存在與新診斷HSP患兒的頻率呈負相關。然而，自發現新冠病毒以來，已報道多例新冠病毒感染后HSPN病例[7-10]。其發病既可在新冠病毒感染期間發生，也可在數天或數周后發生。新冠病毒感染和HSP發生之間平均間隔13d，患者病情比與新冠病毒感染無關的患者略重，且腎受累更常見，自愈率和完全康復率也更低[11]。根據兩疾病發病時間的聯系、病情嚴重程度及預后情況或可認為其間有一些因果關系，新冠病毒感染可能是HSPN發展及惡化的誘因。

部分患者在最初新冠病毒感染幾周或幾個月后癥狀持續存在，被稱為“長新冠”[12]。研究發現感染后8個月，長新冠患者依然存在全身炎癥和免疫失調[13]。這或可解釋為什么新冠大流行后有新冠病毒感染史的HSP患者病情更加嚴重且更難恢復。

1.2""新冠病毒感染后HSPN患者治療情況分析

研究發現新冠病毒感染患者腎臟疾病的患病率與院內死亡率有關[14]。一項Mate分析發現，與常規護理和安慰劑相比，系統性使用皮質類固醇治療與降低28d全因死亡率有關[15]。中國2016年發布的HSPN診治指南和改善全球腎臟病預后組織指南均建議使用糖皮質激素治療HSPN。研究證實7例患有新冠病毒感染相關HSP的兒童，6例在僅使用糖皮質激素治療后完全緩解，另1例患兒患有壞死性皮膚病變（皮膚活檢顯示壞死性血管炎）、嚴重的胃腸道表現和腎臟受累，除使用糖皮質激素外，還使用環磷酰胺和硫唑嘌呤治療[11]。表明在使用糖皮質激素治療HSP時，亦可減緩新冠病毒感染危重患者的病情進展。

2""發病機制

2.1""病毒直接入侵腎臟

尿液中新冠病毒的發現表明病毒可直接進入腎臟，同時在腎臟中也檢測到新冠病毒[16-17]。新冠病毒可通過尖峰蛋白與血管緊張素轉換酶2受體相互作用進入腎臟。血管緊張素轉換酶2受體在腎臟近端管狀細胞、足細胞和內皮細胞中均有表達，感染患者的上述細胞中發現帶有獨特尖峰的病毒顆粒，組織病理學呈現彌漫性急性近端小管損傷、小管周圍和腎小球毛細血管袢彌漫性紅細胞聚集和梗阻[18-19]。以上證據表明新冠病毒或可在入侵腎臟后通過損傷內皮導致內皮功能障礙引發內皮炎，導致HSPN的發生。同時，病毒在入侵宿主后可通過免疫反應誘導的炎癥間接導致HSPN進展。

血管緊張素Ⅱ通常可轉化為血管緊張素Ⅰ～Ⅶ，介導內皮一氧化氮合酶激活，從而刺激內皮細胞產生一氧化氮[20]。當新冠病毒與血管緊張素轉換酶2結合后，促使血管緊張素Ⅱ表達降低，抑制血管緊張素Ⅱ轉化為血管緊張素Ⅰ～Ⅶ，降低一氧化氮水平。一氧化氮有維持血管穩態和調節血管舒張功能的作用，一氧化氮減少，血管收縮，更易使血管微環境發生凝血和炎癥，導致血管炎的發生[21]。

2.2""細胞因子風暴

細胞因子風暴可能是加重HSPN病情進展的重要原因。在感染早期，新冠病毒在宿主體內迅速復制，釋放大量病毒顆粒擴大感染，刺激產生NSP14蛋白促進炎癥信號通路中IκB激酶復合物的磷酸化，進而促進炎癥反應；同時釋放ORF6，并通過阻礙炎癥轉錄因子核因子κB的入核，抑制炎癥反應。但由于ORF6數量龐大，并在更下游位置抑制炎癥信號的激活，因此在病毒感染早期，宿主體內主要以病毒快速復制為主，并不會出現明顯的炎癥反應，即無癥狀感染期。但隨著病毒載量達到頂峰，復制速度開始減慢，免疫細胞大量聚集，并通過Toll樣受體識別并結合病毒的結構蛋白，通過內吞被帶入免疫細胞內部，激活炎癥反應，在此模式下病毒無法復制轉錄復合物來轉錄病毒的亞基因組RNA，由于缺乏亞基因組RNA，病毒的結構蛋白和包括ORF6在內的病毒附屬蛋白無法表達，但NSP14蛋白卻可直接通過基因組RNA進行翻譯。由于僅NSP14表達而沒有ORF6表達，炎癥反應被進一步放大，炎癥信號通路被激活，免疫細胞釋放大量炎癥細胞因子，細胞因子風暴產生[22-23]。

核因子κB信號的異常激活及多種細胞因子的分泌促進白細胞向炎癥部位遷移，加劇血管炎癥并誘導HSPN[24]。白細胞介素-6促進炎癥反應的發生和維持，改變糖基化機制形成Gd-IgA1，導致血管壁的破壞和出血性皮疹，影響免疫系統的調節和細胞凋亡過程，進一步加劇疾病發展[25]。與此同時，促炎細胞因子可通過再次誘導環氧合酶-2的分泌引起炎癥和疼痛，使中性粒細胞黏附到動脈，對腎小球和腎小管造成損害。多種途徑影響下導致人體免疫功能紊亂，HSPN加重，腎臟損傷趨于永久化，甚至導致多器官功能障礙[26]。

2.3""分子模仿和3型超敏反應

在新冠病毒感染后的HSPN病例中發現IgA1糖基化缺陷及結構的異常，血液中IgA1的存在可誘發自身抗體、免疫復合物形成。當可溶性抗原過量導致免疫復合物積累時可導致3型超敏反應，抗原-抗體復合物沉積在組織內，尤其是沉積在血管內，通過補體級聯的激活釋放過敏性毒素（C3a和C5a）誘發嚴重的炎癥狀態，產生系統性血管炎[27]。新冠病毒在宿主內可發生分子模仿導致疾病發生，這與mRNA疫苗接種后的紫癜復發類似。

3""新冠疫苗與HSPN的關聯

亦有研究報道接種新冠疫苗后出現HSPN病例[28-33]。接種新冠疫苗后HSP的產生可能與疫苗的成分有關，也可能與疫苗中添加的佐劑有關。在接種新冠疫苗后發生HSP的患者中，最常見的表現為肉眼血尿，復發病例和病情加重患者占比相似，接種新冠疫苗和發病之間相隔1～2d[34]。也有研究發現從接種疫苗到HSP發病的中位時間為7d[35]。1例HSP已緩解2年的患者在接種新冠mRNA疫苗后病情復發，且在接種疫苗前未服用任何新藥，也沒有任何（包括新冠病毒）感染，接種mRNA疫苗后，患者抗尖峰IgG、IgA和IgM抗體濃度特異性增加，這些抗體的增加或許與自身反應性B細胞重新被激活有關，但B細胞來自先前HSP病情好轉后的殘留還是新產生的自身反應性B細胞目前還不清楚[36]。新冠mRNA疫苗是將新冠病毒編碼抗原蛋白的mRNA直接導入人體，通過翻譯形成相應的抗原蛋白，是目前總體效果最好、應用最廣泛的疫苗之一；病毒載體疫苗是將編碼新冠病毒刺突蛋白的基因導入載體病毒基因組中，使導入的基因在人體表達后誘導機體產生特異性免疫反應[37]。人類蛋白與新冠病毒尖峰蛋白之間的肽具有高度相關性，兩者的肽共性可使宿主的免疫系統將人類蛋白或接種疫苗后產生的抗體誤認為是病原體進行攻擊而觸發交叉反應，導致一系列細胞內的聯級反應，啟動宿主細胞和體液免疫過程[38]。在接種BnT162B2疫苗[39]和ChAdOx1疫苗[40]后，觀察到明顯的IgA反應，而IgA在HSPN中有著至關重要的作用。

重組蛋白疫苗和某些滅活疫苗中會添加佐劑以增強抗原特異性免疫反應。研究證實佐劑本身可直接導致免疫反應的發生[41]；此外，佐劑也可與Toll樣受體結合導致免疫反應的發生[42]。在含有佐劑的疫苗或佐劑中，T細胞可通過旁觀者途徑激活；而這些激活的自反應細胞遷移到炎癥部位和細胞因子的大量分泌可誘發自身免疫反應，因此，旁觀者激活極有可能與新冠疫苗接種后發生的自身免疫現象有關[43]。

4""小結

新冠病毒感染和新冠疫苗接種與HSPN之間存在一定關聯；新冠病毒與HSPN通過血管緊張素轉換酶2受體直接入侵腎臟，導致腎臟損傷，并通過引發細胞因子風暴進一步加重HSPN，增加其病情嚴重程度；新冠疫苗接種后可通過分子模仿等機制成為誘發HSPN的潛在誘因。

本文僅從理論層面推斷新冠病毒、新冠疫苗與HSPN之間可能存在相關性，缺乏臨床及基礎研究依據，無法確定其間是否具有直接的因果關系，因此未來還需更多大規模的研究和臨床試驗以提供更加明確的證據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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