加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波對腰椎間盤突出癥患者的臨床療效及其對NF-κB信號通路的影響

〔摘要〕 目的 觀察加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波對寒濕痹陽型腰椎間盤突出癥的臨床療效，及對NF-κB信號通路的影響。方法 將湖南中醫藥大學第一附屬醫院68例寒濕痹阻型腰椎間盤突出癥患者按入組順序隨機分為試驗組與對照組，每組34例。對照組予體外沖擊波治療，試驗組在體外沖擊波的基礎上給予加味獨活寄生合劑治療，兩組均治療2周。采用疼痛視覺模擬（visual

analogue scale， VAS）評分、Oswestry功能量化指數（oswestry disability index， ODI）評分及日本骨科協會評分（Japanese orthopaedic association， JOA）評估兩組患者的療效;用ELISA檢測治療前后血清NF-κB信號通路指標（p50、p65）、白細胞介素-8（Interleukin-8， IL-8）、白細胞介素-10（Interleukin-10， IL-10）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha， TNF-α）表達含量。結果 治療后，兩組患者NF-κB信號通路指標（p50、p65）、IL-8、TNF-α與治療前比較均降低（Plt;0.01），IL-10明顯升高（Plt;0.01）。治療后，兩組患者JOA評分、ODI評分與治療前比較均顯著改善（Plt;0.01）;且試驗組效果優于對照組（Plt;0.01）。兩組患者VAS評分差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波治療腰椎間盤突出癥可能通過抑制NF-κB信號通路的激活從而影響下游炎癥因子表達，減輕LDH患者異常炎癥反應，改善腰椎功能。

〔關鍵詞〕 腰椎間盤突出癥;加味獨活寄生合劑;體外沖擊波;臨床療效;NF-κB信號通路

〔中圖分類號〕R274" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.08.023

Clinical efficacy of Jiawei Duhuo Jisheng Mixture combined with extracorporeal shock wave therapy on patients with lumbar disc

herniation and its effects on NF-κB signaling pathway

CHEN Jiang， PAN Ke， LING Yun， ZHANG Chong， WU Zenghan， KUANG Gaoyan， KUANG Tao*

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy of Jiawei Duhuo Jisheng Mixture （JWDHJSM） combined with extracorp?oreal shock wave therapy （ESWT） on lumbar disc herniation （LDH） of cold dampness impediment pattern， as well as its effects on NF-κB signaling pathway. Methods Sixty-eight LDH patients with cold-dampness impediment pattern in the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine were randomly divided into experimental group and control group according to the order of enrollment， with 34 cases in each group. The control group was treated with ESWT， while the experimental group was treated with JWDHJSM on the basis of ESWT. Both groups were treated for two weeks. The visual analogue scale （VAS） scores， Oswestry Disability Index （ODI） scores， and Japanese Orthopaedic Association （JOA） scores were used to evaluate the efficacy of the two groups. ELISA was used to examine the expression levels of serum NF-κB signaling pathway indicators （p50， p65）， interleukin-8 （IL-8）， interleukin-10 （IL-10）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） before and after treatment. Results After treatment， the levels of NF-κB signaling pathway indicators （p50， p65）， IL-8， and TNF-α in both groups were lower than those before treatment （Plt;0.01）， while IL-10 increased significantly （Plt;0.01）. The JOA scores and ODI scores of both groups were significantly improved compared with those before treatment （Plt;0.01）， and the effects of experimental group were better than those of the control group （Plt;0.01）. There was no significant difference in VAS scores between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion JWDHJSM combined with ESWT for LDH may affect the expression of downstream inflammatory factors by inhibiting the activation of NF-κB signaling pathway， thereby reducing abnormal inflammatory responses of LDH patients and improving lumbar function.

〔Keywords〕 lumbar disc herniation; Jiawei Duhuo Jisheng Mixture; extracorporeal shock wave therapy; clinical efficacy; NF-κB signaling pathway

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）為臨床常見疾病和多發疾病，其在椎管疾病中發病率排第1位[1]。中醫學對腰椎間盤退變（intervertebral

disc degeneration，IVDD）所致的LDH相關記載散見于“腰痛”“痹病”“腰腿痛”等范疇。LDH臨床癥狀主要表現為腰部活動受限、下肢疼痛伴感覺障礙等，其發病受多種危險因素影響，如年齡、性別、職業等[2-4]，限制了患者的日常生活和社會活動[5-6]，若未能及時治療嚴重者甚至可能喪失活動能力[7]。目前，手術治療的明確效果以獲得臨床認可，但手術所導致的術后并發癥、遠期效果不明確等缺點也不容忽視。研究表明，術后約20%的患者仍存在腰腿痛癥狀，且該病術后失敗綜合征發生率高達7%～15%[8]。因此，保守治療仍是大多數患者的首要選擇[9]。體外沖擊波（extraeorporeal shock wave therapy，ESWT）作為一種無創傷的治療手段，也被應用于LDH的治療中并取得良好效果。目前ESWT治療LDH的作用機制，主要包括鎮痛效應、代謝激活效應、熱效應、機械力效應、空化作用、機械痛覺神經感受器（mechanical nociceptors）的抑制作用等[10-17]。加味獨活寄生合劑為湖南中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑[18]，由《備急千金要方》中的獨活寄生湯為基礎加味制成，研究表明，加味獨活寄生合劑能有效治療頸肩腰腿痛等退行性病變[18-20]。也有研究證實，加味獨活寄生合劑可以通過調節炎性因子的表達和釋放，對LDH的免疫炎癥反應產生一定的抑制作用[21]。然而，其對于LDH的具體調控機制仍不明確。

IVDD通常被認為是導致LDH的關鍵因素，炎癥反應是IVDD的標志之一，而核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路是導致炎癥反應的重要環節，在髓核（nucleus pulposus，NP）細胞退變過程中扮演了十分關鍵的角色[22]。通過對動物實驗中退變腰椎間盤模型的觀察研究以及對人體退變腰椎間盤髓核細胞組織的臨床研究，發現退變的髓核細胞組織中NF-κB呈現高陽性表達，而NF-κB的激活能調控免疫相關受體及炎癥相關基因，其中以白細胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子的表達最為突出[23-25]。既往研究表明，炎癥反應與IVDD密切相關，平衡炎癥反應可以改善椎間盤的生理功能[26]。本研究采用臨床研究方法，利用疼痛視覺模擬（visual analogue scale，VAS）評分、日本骨科協會（Japanese Orthopaedic Association，JOA）評分、Oswestry功能障礙指數（oswestry disability index，ODI）評分等指標觀察LDH患者治療前后癥狀的改善程度，評估療效及安全性，并應用ELISA檢測治療前后患者血清NF-κB通路指標及致炎/抑炎因子指標，在此基礎上探析加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波對炎癥因子調控的影響，希望為LDH的治療提供新的治療策略和理論支持。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

所有病例資料均出自2022年1月至2023年12月就診于湖南中醫藥大學附屬第一臨床醫院脊柱骨科門診的患者68例。本研究已通過湖南中醫藥大學附屬第一臨床醫院醫學科研倫理委員會審核批準（編號：HN-LL-KY-2022-008-01）。將符合納入標準的68例寒濕痹阻型LDH患者，按入組先后順序用隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組34例，各組予以對應治療方案，觀察2周。

其中試驗組其中1名患者拒絕第2次體外沖擊波治療，1名患者因疼痛難忍在試驗期間住院治療。對照組3位患者因疼痛在試驗期間口服塞來昔布膠囊及甲鈷胺，1位在外出差拒絕返院復查，均符合剔除及脫落標準的情況，已予以剔除或脫落。余62例患者均按時進行抽血化驗及治療，順利完成全部療程及評估，依從性良好。

試驗組年齡25～65歲，平均（43.66±13.01）歲;女性17例，男性15例;病程 0.5～6年，平均（3.13±1.12）年;對照組年齡22～64歲，平均（43.07±12.22）歲;女性18例，男性12;病程0.6～5年，平均（3.06±1.04）年;兩組一般資料差異無統計學意義（Pgt;0.05）（詳見表1）。

1.2" 病例選擇

1.2.1" 診斷標準" 西醫診斷參考2020年中華醫學會骨科學分會《腰椎間盤突出癥診療指南》[27]制定的LDH診療依據以及治愈的標準，對本病的診斷標準制定如下：

（1）臨床標準：①腰痛，或者伴有下肢神經分布區的放射性疼痛和皮膚感覺麻木;②在棘突旁有明顯的壓痛感，或者向同側臀部和下肢放射;③腰部活動受限，直腿抬高試驗呈陽性，加強試驗呈陽性;④出現肌肉萎縮、肌力減弱、感覺異常和反射改變等四種神經功能障礙中的兩種體征。

（2）影像學標準：①腰椎X片，腰椎正側位片腰椎棘突偏斜，椎間隙變窄（前窄后寬）;②腰椎CT或MRI見腰椎間盤突出或膨出，單側或雙側惻隱窩狹窄。

（3）確診標準：臨床標準1～4中有兩項異常者，符合影像學標準，且臨床癥狀與影像學檢查水平一致即可明確診斷為LDH。

中醫辨證分型參照國家中醫藥管理局發布的中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》[28]，制定分型方式：本病的內因主要為年老體衰，外因為外感六淫邪氣，病機主要為肝腎虧虛，筋骨失養，不榮則痛;外邪侵襲痹阻經脈，導致氣血運行不暢，不通則痛等。辨病：椎間盤突出癥在中醫屬于“腰痛”“痹病”范疇，最早見《素問·脈要精微論篇》“腰者腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”，《素問·五常政大論篇》“濕氣下臨，腎氣上從，當其時反腰椎痛，動搖不便也”。腰痛、活動不便伴下肢感覺運動異常者。寒濕痹阻型[28]：（1）主癥為腰背部酸脹、疼痛;（2）次癥為肢體畏寒，口膩;腰部轉搖受限;伴有腰腿麻木、痙攣;舌淡或淡紅，苔白或膩，脈或濡或沉;陰雨及寒冷天氣癥狀加重。

1.2.2" 納入標準" （1）符合LDH西醫診斷標準及中醫辨證分型者;（2）年齡18～65歲，愿意接受保守治療者;（3）未服用與試驗相關或其他對干擾試驗的藥物;（4）依從性好，配合完成相關中醫治療者;（5）自愿接受調查及診療方案，簽署知情同意書;（6）能嚴格遵循醫囑并且能夠順利完成隨訪者。

1.2.3" 排除標準" （1）不符合上述診斷標準者;（2）1周內服用與試驗相關藥物或采用其他治療方式干擾試驗者;（3）依從性差，不遵循遺囑影響療效判定者;（4）存在其他相關的骨關節疾病（包括脊柱腫瘤、腰椎峽部裂、重度骨質疏松癥、脊柱結核等）及風濕或類風濕性關節炎者;（5）經期、妊娠期及哺乳期的婦女;胃腸道出血或穿孔病史等出血傾向的患者;（6）嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能不全以及精神病患者;（7）重度心力衰竭或安裝心臟起搏器者，或體內有其他金屬異物者;（8）對中藥過敏、腰背部皮膚破損或疾患者。

1.2.4" 剔除和脫落病例標準" （1）未按規定進行治療，導致療效無法評估者;（2）資料不全者影響安全性判斷以及療效評價者;（3）治療過程中因各種原因致使無法繼續治療者;（4）患者在治療過程中依從性差，不配合隨訪及治療者;（5）治療過程中癥狀加重或出現手術指征且同意手術治療者。

1.3" 治療方案

基礎治療：兩組治療前各組均進行LDH健康宣教，囑患者以臥床休息為主、保持脊柱的穩定性，配合腰背肌功能鍛煉[29]（每天1次），方法：（1）拱橋式法：仰臥，用頭部、雙肘及雙足支撐起全身，使背部盡量懸空后伸，保持5 s后放下。（2）飛燕式法：俯臥，抬起頭部離開床面，而上肢向背后伸，雙膝伸直，從床上抬起兩腿，保持10～20 s。若臨床試驗期間患者疼痛難忍，可口服塞來昔布膠囊（蘇立葆，規格0.2 g×12粒;江蘇正大清江制藥有限公司，國藥準字：H20190314）治療（1次1粒，每天1次）、甲鈷胺膠囊（奇信）（揚子江藥業集團，國藥準字：H20052315）治療（1次1粒，每天2次）并予以剔除。

試驗組：采用放散式體外沖擊波治療機實施治療（瑞士Storz Medical公司，MASTERPULS MP100型號），每周2次（間隔3天治療1次），共4次，同時口服加味獨活寄生合劑（250 mL）;服用方式：每次（62.5±2.5） mL，每日2次（上午8點和下午8點），溫服2周。最終納入的32例患者自入組當天起開始，連續治療2周，觀察2周后治療效果。

對照組：僅采用放散式體外沖擊波治療機實施治療，每周2次（間隔3天治療1次），共4次，觀察2周后治療效果。

加味獨活寄生合劑（250 mL）：桑寄生18 g，獨活 6 g，杜仲12 g，黃芩6 g，川牛膝 6 g，細辛3 g，肉桂3 g，秦艽6 g，制南星6 g，黨參12 g，甘草3 g，茯苓12 g，當歸12 g，川芎 6 g，白芍10 g，熟地黃 15 g，木瓜12 g，威靈仙12 g，防風6 g（湖南中醫藥大學附屬第一醫院藥物制劑科提供，生產批號：湘藥制備字Z20210394000）。體外沖擊波：根據體表解剖標志結合痛點的方法選擇腰部沖擊點，局部涂抹適量耦合劑，使用6 kV電壓和15 Hz頻率的沖擊波來治療，注意，避免直接作用于棘突。治療過程中，沖擊壓力在1.5～3 bar之間（沖擊能量為0.16 MJ/mm2），以1 cm/s勻速移動，每次沖擊2 000點。根據患者的反應情況，可以在允許范圍內調整沖擊強度和點數（±200點）。兩組ESWT治療均由相同醫師進行操作。

1.4" 觀察指標

1.4.1" 兩組患者疼痛評分VAS疼痛指數評定" 采用目測類比定級法（VAS），即為一條10 cm長的直線兩端分別代表無痛和劇痛，患者在其中標出疼痛程度[30]。

1.4.2" 兩組患者JOA" 采用評定JOA制定的下腰痛評分標準包括主觀癥狀（9分）、臨床癥狀（6分）、日常活動受限（14分）和膀胱功能（-6～0分）四個方面，總分為29分。總分越低，功能障礙越突出[31]。

1.4.3" 兩組患者ODI" 采用ODI評分評價患者的功能改善程度及對日常活動的影響。疼痛程度（腰背疼痛或腿疼痛）、日常生活自理能力、搬運重物能力、行走、坐、站立、睡眠質量、性生活質量、社交活動和出行。每一項有6個備選答案，評分0～5分，0分表示完全無疼痛，5分表示極度疼痛和最嚴重的功能障礙。得分計算方法：實際得分/50（最高可能得分）×100%;如果有一個問題沒有回答，則得分計算方法為：實際得分/45（最高可能得分）×100%，得分越高表示功能障礙越嚴重[32]。

1.4.4" 實驗室檢測指標" 采集兩組受試對象治療前后靜脈血，應用ELISA試劑盒檢測：NF-κB信號通路主要指標（p50、p65）、IL-8、IL-10、TNF-α的表達含量。

1.5" 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行統計分析，計數資料用χ2檢驗;分析得到的計量資料以“x±s”表示，如符合正態性，那么在組間進行對比的時候，符合方差齊性可以使用獨立樣本t檢驗，否則使用t'檢驗組，組內比較采用配對樣本t檢驗，不符合正態性組內比較用Wilcoxon符號秩和檢驗，組間比較用Mann-Whitney U檢驗。所有數據比較結果以Plt;0.05表示顯著性差異。

2 結果

2.1" 兩組療效比較

試驗組和對照組治療有效率分別為96.90%和83.30%，兩組療效比較差異具有統計學意義（Plt;0.05）。詳見表2。

2.2" 兩組患者治療前后VAS評分比較

治療前，對照組和試驗組VAS評分差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。治療后，兩組VAS評分較治療前降低，差異有統計學意義（Plt;0.01）;兩組組間比較評分差異無統計學意義（Pgt;0.05）。詳見表3。

2.3" 兩組患者治療前后JOA評分比較

兩組治療前JOA評分采用秩和檢驗，P=0.315gt;0.05，具有可比性;治療后，兩組JOA評分較治療前升高，差異有統計學意義（Plt;0.001）;組間比較，治療后兩組評分差值具有統計學意義（Plt;0.05），詳見表4。

2.4" 兩組患者治療前后ODI評分比較

兩組治療前ODI評分采用t檢驗，P=0.753gt;0.05，說明治療前兩組ODI評分具有可比性;治療后，兩組ODI評分較前降低，差異有統計學意義（Plt;0.01）;組間比較，治療后兩組評分差值具有統計學意義（Plt;0.05），詳見表5。

2.5" 兩組患者治療前后血清NF-κB相關指標含量比較

試驗組和對照組在治療前各指標含量對比差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。治療后，兩組p50、p65含量均明顯降低（Plt;0.01），并且試驗組下降更顯著（Plt;0.01）。詳見表6。

2.6" 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較

試驗組和對照組在治療前各炎癥因子含量對比差異無統計學意義（Pgt;0.05），均具有可比性。治療后，兩組IL-10均較治療前明顯上升（Plt;0.01），兩組IL-8、TNF-α均較前明顯降低（Plt;0.01）;運用加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波的治療組中IL-8（Plt;0.05）、TNF-α（Plt;0.01）較對照組相比降低明顯，且IL-10較對照組上升更顯著（Plt;0.01）。詳見表7。

3 討論

LDH的發生發展是多因素共同參與、多途徑共同導致的結果，致炎/抑炎因子的失衡以及NF-κB信號轉導通路的活化，致使腰椎間盤發生病理生理的改變。隨著年齡的增長和日常活動的影響，腰椎間盤的結構會發生退行性變化[33]：PG含量減少，NP結合水的能力減弱，導致NP內部壓力減小，高度丟失，椎體的壓力負荷更多的作用于纖維環而向外膨出。此外，纖維環內部Collagen Ⅱ逐漸被CollagenⅠ取代，使得構成NP的軟骨細胞被纖維細胞替代，加速了髓核組織纖維化的進程[34]。LDH的發展還與椎間盤組織退變過程中發生的免疫炎癥反應密切相關。當纖維環發生退行性改變時，椎間盤內的膠原纖維會受到破壞，細胞外基質的降解產物如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和炎性細胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-8等）會釋放到椎間盤周圍的組織中，同時抗炎因子（如IL-10）以及轉換生長因子（TGF-β1）的表達受到抑制[35-36]，導致局部組織水腫、血管擴張、細胞浸潤等病理改變，破壞纖維環內部結構，發生黏液性變甚至破裂，椎間盤受壓能力和承重性能減弱，進而影響軟骨終板及周圍韌帶導致鈣化，椎間盤組織內物質轉運受阻，失去正常生理功能，加劇了LDH的進程。

NF-κB家族作為經典信號通路，它在調節免疫細胞以和炎性細胞的發育、存活和增殖過程中起著關鍵作用。正常情況下該家族p50、p52、p65、c-Rel及RelB 5位成員以無活性的狀態存在于細胞質中，p50和p65是其中最主要的兩個Rel家族蛋白，可形成同源或異源二聚體以參與調控。其激活途徑涵蓋經典和非經典2種。多數情況下，NF-κB的活化主要以經典激活途徑，通過IκB激酶復合體（IκB kinase，IKK）的磷酸化作用，降低NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）的表達含量，使NF-κB二聚體（p50/p65）得以釋放。而另一部分，則是在NF-κB誘導激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK）的作用下，通過p100到p52的加工處理，合成具有活性的p52/Rel二聚體的非經典激活途徑。

加味獨活寄生合劑為筆者所在醫院院內制劑，由《備急千金要方》中的獨活寄生湯為基礎加味制成，能有效治療頸肩腰腿痛等退行性病變。基礎研究表明，加味獨活寄生合劑可以通過調節炎性因子的表達和釋放[20，37]，其對于LDH的具體調控機制仍不明確。近年對ESWT治療LDH的臨床應用及作用機制開展的深入研究，為LDH的非手術治療提供依據。林忠華等[38]在對61例L4～5 LDH患者臨床觀察中發現，發散式沖擊波治療LDH的臨床療效明顯高于對照組。胡玉婷等[39]運用隔姜灸聯合發散式體外沖擊波治療慢性腰肌勞損，能有效減輕炎癥反應，療效顯著。

結果顯示，加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波治療能通過抑制NF-κB信號通路的激活從而影響下游炎癥因子表達，下調IL-8、TNF-α，上調IL-10水平，平衡致炎/抑炎因子表達，減輕LDH患者異常炎癥反應，改善腰椎功能，提高生命質量。結果顯示兩組患者治療前后疼痛VAS評分、JOA評分及ODI評分變化，證實加味獨活寄生合劑和體外沖擊波均能有效改善LDH患者的臨床癥狀，且兩者聯合使用能提高臨床療效，改善患者腰椎功能，提升生命質量。但在比較疼痛VAS評分治療后的差異時，兩組數據無統計學差異，考慮VAS評分的主觀性較強，患者以自身疼痛感受位依據打分，在經2周系統治療后，身體功能改善，主觀感覺良好，兩組患者均自覺疼痛改善，差異沒有顯著性。加味獨活寄生合劑和體外沖擊波均能顯著降低LDH患者血清中IL-8、TNF-α水平，升高IL-10，平衡抗炎及促炎因子，并且能顯著降低p50、p65等基因表達水平，從而抑制NF-κB信號通路的活化，改善患者的臨床癥狀，二者聯合應用的療效更佳。因此，加味獨活寄生合劑聯合體外沖擊波能夠通過平衡LDH患者血清抗炎/促炎因子和抑制NF-κB信號轉導通路活性，有效改善LDH癥狀。

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〔收稿日期〕2024-04-12

〔基金項目〕湖南省中醫藥管理局重點項目基金（C2022022）;湖南中醫藥大學中醫學一流學科建設課題（2021ZYX16）;傷科青年醫師創新發展項目（GSKQNJJ-2023-019）。

〔通信作者〕*鄺" 濤，男，主任醫師，E-mail：995711640@qq.com。