腫瘤壞死因子超家族與心房顫動的研究進展

[摘要]"心房顫動是一種常見的心律失常疾病，其常見病因有甲亢、風濕性心臟病等。心房顫動與多種不良結局風險增加有關，包括心力衰竭、腦卒中、心肌梗死等。抗心律失常藥物、射頻消融術是治療心房顫動、維持患者竇性心律的主要手段。炎癥是心房顫動的重要發病機制之一，腫瘤壞死因子超家族（tumor"necrosis"factor"superfamily，TNFSF）成員是常見的炎癥因子之一，其中腫瘤壞死因子-α、TNFSF13、TNFSF14被證實與心房顫動相關。本文對TNFSF與心房顫動相關性的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]"心房顫動；炎癥反應；腫瘤壞死因子超家族

[中圖分類號]"R541""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.024

心房顫動是常見的心律失常疾病之一。2020年，全球心房顫動患病人數約為5000萬例[1]。炎癥是促進心房顫動發生發展的重要因素之一，炎癥反應可引起心房電生理發生改變，心房結構出現重塑，增加心房顫動的易感性[2-3]。腫瘤壞死因子超家族（tumor"necrosis"factor"superfamily，TNFSF）是一類C末端含有腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）同源結構域并形成三聚體的蛋白超家族，其可與腫瘤壞死因子受體超家族（tumor"necrosis"factor"receptor"superfamily，TNFRSF）結合，參與調節多種細胞功能，包括免疫反應、炎癥反應、細胞增殖、細胞分化和細胞凋亡等。TNF已被發現與腫瘤、神經系統疾病、糖尿病、免疫系統疾病等存在相關性[4]。本文主要綜述TNFSF作為心房顫動疾病的生物標志物的最新研究進展。

1""心房顫動與炎癥

炎癥對心房顫動的影響與心肌纖維化和心外膜脂肪組織有關。成纖維細胞可促進心肌纖維化，導致心房顫動的發生和持續。此外，心肌纖維化可加速心肌細胞之間的電傳導，通過抑制炎癥反應預防心肌纖維化可能是治療心房顫動的潛在方法之一[5]。心房顫動患者的心外膜脂肪組織明顯增加，其大量分泌的炎癥因子和細胞因子可影響心房心肌結構重塑[6-7]。心外膜脂肪組織位于心外膜內臟層和心肌之間，其包含交感和副交感神經纖維，這些交感和副交感神經纖維的激活可導致心臟動作電位持續時間縮短、心房心肌中鈣瞬時振幅增加，最終影響心房顫動的發生和維持[8]。

2""TNF-α與心房顫動

TNF-α是一種多肽激素，其主要由巨噬細胞和單核細胞產生。TNF-α在多種生理病理過程中起重要作用，不僅可促進炎癥細胞因子的產生，還可增強內皮細胞的黏附性和通透性，促進中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞等免疫細胞募集至炎癥部位[9-11]。

2.1""TNF-α與心房顫動發病機制的相關性

心房顫動患者炎癥細胞中的TNF-α表達顯著增加，與陣發性心房顫動患者相比，持續性心房顫動患者CD4"T細胞中的TNF-α水平更高，表明TNF-α和炎癥細胞對心房顫動的發生和發展起重要作用[12-13]。TNF-α主要通過與兩種不同的細胞表面受體，即腫瘤壞死因子受體（tumor"necrosis"factor"receptor，TNFR）-1和TNFR-2啟動其生物學效應。TNFR-1和TNFR-2在心肌細胞中均有表達，其中TNF-α與TNFR-1結合產生的生物學效應可能與細胞損傷相關[14-15]。TNF-α影響心房顫動的發病機制尚無定論，其可能通過激活蛋白激酶Cα（protein"kinase"C"α，PKCα）信號通路調節超速激活延遲整流鉀電流，超速激活的延遲整流鉀電流主要與快速激活電壓門控鉀通道相關，快速激活電壓門控鉀通道主要表達于心房細胞。研究表明，快速激活電壓門控鉀通道表達的增加或減少均可導致心房顫動的發生[16-17]。另有研究認為，TNF-α通過改變心肌細胞鈣穩態促進心房顫動的發生，心肌細胞中TNF-α水平提高后，心肌細胞中的鈣火花事件顯著增加，心肌細胞肌漿網中的鈣離子水平顯著降低，且心肌細胞的收縮力顯著下降，舒張期產生的鈣離子釋放事件可引起鈉離子與鈣離子發生交換，從而產生凈內向電流，瞬時內向電流在舒張間期誘發延遲去極化，隨后達到閾值并引發期前收縮，最終引起心律失常的發生[18-19]。心外膜脂肪組織也可分泌大量的TNF-α。在肥胖心血管疾病患者中，其TNF-α水平與非肥胖心血管疾病患者相比顯著升高[20]。在動物研究中，TNF-α被發現可通過轉化生長因子-β信號通路調節連接蛋白-40的表達，激活肌成纖維細胞，導致小鼠心肌纖維化。心肌纖維化不僅可產生脆弱組織基質，還可誘發異常的細胞電流傳導影響心內電生理的改變，導致心房顫動[21-22]。微RNA（microRNA，miRNA）-17在心房顫動患者中高表達，miRNA-145在心房顫動患者中低表達，二者在血清中的表達水平與血清TNF-α水平具有相關性[23]。miRNA-17具有抑制血管炎癥、抗動脈粥樣硬化等作用，miRNA-145的低表達與心肌梗死后心肌細胞凋亡、心室重塑、心肌纖維化和心功能受損存在密切關系[24]。因此，TNF-α可能被miRNA-17和miRNA-145調控進而影響心房顫動的發生。

2.2""TNF-α與心房顫動的治療

射頻消融術是目前治療心房顫動、維持患者竇性心律的主要方法之一。但即使接受肺靜脈隔離射頻消融術，心房顫動患者長期心房顫動復發率仍非常高，其中持續性心房顫動患者5年隨訪期中，單次射頻消融手術的成功率僅為20%[25]。術前檢測TNF-α水平可為患者是否選擇射頻消融手術提供一定參考。研究表明，對接受肺靜脈隔離治療的心房顫動患者進行1年期隨訪，其中維持竇性心律患者消融前TNF-α水平明顯較低，術前TNF-α水平可作為心房顫動射頻消融術后復發的預測因子[26-28]。中藥參松養心膠囊可降低心房顫動射頻消融術后的復發率，并降低血清TNF-α水平[29]。研究發現吡格列酮具有心血管保護作用，可降低心肌梗死的發生風險，降低心血管疾病相關死亡率[30]。吡格列酮可減少全身炎癥反應，防止細胞因子介導的氧化應激增加，減少TNF-α等炎癥因子的釋放[31]。研究表明心房顫動患者電復律后口服吡格列酮，并在3個月后復測TNF-α，發現對照組與實驗組患者基線TNF-α水平相當，而口服吡格列酮患者的TNF-α水平在3個月后顯著降低，口服吡格列酮對電復律后3個月內的心房顫動復發無顯著影響[32]。喬松素是一種從蜂膠中分離出的黃酮類物質，具有抗炎、抗氧化和抗菌活性等多種生物學作用。研究表明喬松素可通過抑制核因子-κB/TNF-α信號通路抑制心肌梗死大鼠的炎癥反應，減少自主神經重塑，降低心房纖維化，改善心房電重塑，從而降低心房顫動的易感性[33]。

3""TNFSF與心房顫動

3.1""TNFSF14

TNFSF14也稱為LIGHT，是TNF配體超家族中的細胞因子之一，主要表達于活化T細胞、單核細胞、粒細胞及未成熟的樹突狀細胞中[34]。TNFSF14的受體包括淋巴毒素β受體、皰疹病毒進入介質和誘餌受體3[35]。

研究發現TNFSF14與心房顫動具有相關性。TNFSF14在心房顫動患者外周血中的水平明顯升高，與對照組小鼠相比，注射TNFSF14小鼠的心臟及左心房體積明顯增大，表明TNFSF14可能與心臟結構重構相關，而左心房體積是發生心房顫動的獨立危險因素[36]。TNFSF14還可引起小鼠出現心力衰竭，注射TNFSF14小鼠的左心室射血分數下降，且血液中的N末端B型利尿鈉肽前體水平顯著升高，表明TNFSF14與小鼠和人左心房重構和心房顫動發展有關[37]。Wu等[38]在實驗組小鼠心房中觀察到巨噬細胞浸潤，巨噬細胞向M2型極化，LIGHT誘導的M2型巨噬細胞極化通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）γ或血清和糖皮質激素誘導的蛋白激酶1（serum"and"glucocorticoid-"induced"protein"kinase"1，SGK1）抑制劑改善，表明TNFSF14通過激活PI3Kγ/SGK1信號通路，使巨噬細胞向M2型極化，導致心肌纖維化和心房顫動脆弱性。也有學者認為，TNFSF14可與皰疹病毒進入介質和誘餌受體3結合，促使更多的T淋巴細胞激活，這些激活的T淋巴細胞所釋放的炎癥細胞因子可引起炎癥細胞在心肌細胞間浸潤，最終使心肌細胞出現纖維化的趨勢。雖然心肌纖維化是引起心房顫動的重要因素，但目前TNFSF14與皰疹病毒進入介質和誘餌受體3結合所啟動的炎癥反應還未被證實與心房顫動有關，其與心房顫動的相關性仍有較大研究空間[39]。

3.2""TNFSF13

TNFSF13也稱為APRIL，是TNFSF的增殖誘導配體，主要由髓樣細胞產生，其次由自然殺傷細胞及活化的B細胞產生[40]。TNFSF13的主要生理功能包括誘導免疫球蛋白轉換及漿細胞的存活，其發揮功能的受體主要有TNFRSF13和TNFRSF17[41]。

TNFSF13可介導M2型巨噬細胞促進內皮細胞和成纖維細胞增殖，從而增強心肌纖維化[40]。TNFSF13也與心肌炎癥和心肌損傷相關。心肌組織中的TNFSF13可能由浸潤于炎癥心肌細胞中的單核細胞和樹突狀細胞表達，然后通過淋巴回流或血液運輸到淋巴結、脾臟或骨髓中發揮其異常調節作用[42]。在一項心房顫動患者和健康人群的基因測定研究中發現，TNFSF13的rs11552708基因與心房顫動相關，TNFSF13高表達是心房顫動的危險因素[43]。但TNFSF13引起心房顫動的具體發病機制尚未明確，可能與其引起的心血管內皮功能障礙有關。也有研究認為，其可降低體內微量元素鎂水平，鎂水平較低會增加心房顫動的發病風險，這可能是TNFSF13引起心房顫動的機制之一[44-45]。

4""小結與展望

心房顫動可導致腦卒中、心力衰竭等并發癥，嚴重影響患者的生存質量。對心房顫動患者應用何種治療方法是臨床研究的關鍵問題之一。無論是口服抗心律失常藥物還是行心房顫動射頻消融術，使心房顫動患者維持竇性心律都較為困難。從炎癥反應角度治療心房顫動為其臨床治療提供新思路。吡格列酮、喬松素等藥物具有抗炎并降低心房顫動易感性的作用，中藥參松養心膠囊具有降低炎癥因子水平并降低射頻消融術后復發率的作用。TNFSF與心房顫動具有緊密聯系，尤其是TNFSF14和TNFSF13，其作為最新發現的心房顫動的生物標志物未來研究前景廣闊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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