胰體尾切除術后胰漏風險預測模型的構建及驗證

Construction and validation of a risk prediction model for postoperative pancreatic fistula after distal pancreatectomy

Abstract" Objective：To explore the risk factors of postoperative pancreatic fistula（POPF） after distal pancreatectomy（DP）， and to establish a risk prediction model.Methods：Clinical data of 366 patients who underwent DP in the pancreatic cancer department， Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from March 2020 to September 2022 were collected retrospectively， and were randomly assigned to a training group （n=276） and a verification group （n=90） according to the ratio of 3∶1.Firstly， based on the training group， the risk factors of POPF were screened through multivariate Logistic regression， and Nomogram was constructed.Then， the discrimination， calibration and clinical applicability of the model were tested by the training group and the verification group.Results：Among the 276 cases in the training group， 61 had POPF， the incidence rate was 22.1%. The results of multivariate Logistic regression showed that male，preoperative haemoglobin≥133.5 g/L， open surgery， intraoperative radiotherapy， operation time≥237.5 min， drain fluid amylase on postoperative day 1 （DFA1）≥2 424.0 U/L were influencing factors for POPF after DP. According to the multivariate Logistic regression， the Nomogram prediction model was constructed. The AUC of ROC in the training group and the verification group were 0.791（95%CI 0.725?0.858） and 0.755（95%CI 0.637?0.872）， respectively. The clinical decision curve showed that the threshold probability interval of the maximum net benefit value of the POPF predicted by the model in the training group and the verification group were 7%?70% and 6%?61%，respectively.Conclusions：Male， preoperative haemoglobin≥133.5 g/L， open surgery， intraoperative radiotherapy，operation time≥237.5 min， DFA1≥2 424 U/L were risk factors for POPF after DP. The Nomogram constructed based on the above variables can provide reference for clinical prevention of POPF.

Keywords""" distal pancreatectomy， DP； postoperative pancreatic fistula， POPF； risk factors； prediction model； Nomogram

摘要" 目的：探討胰體尾切除術后病人發生術后胰漏的風險因素，并構建風險預測模型。方法：回顧性分析2020年3月—2022年9月在天津醫科大學腫瘤醫院胰腺腫瘤科行胰體尾切除術366例病人的臨床資料，并按照3∶1的比例分為建模集（276例）和驗證集（90例）。基于建模集分析術后胰漏的風險因素并繪制列線圖，再利用建模集和驗證集對模型的區分度、準確度和臨床實用性進行分析。結果：建模集276例病人中61例發生術后胰漏，發生率為22.1%。多因素Logistic回歸分析顯示，男性、術前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術、術中放療、手術時間≥237.5 min、術后第1天腹腔引流液淀粉酶濃度（DFA1）≥2 424.0 U/L是發生術后胰漏的影響因素，利用上述變量繪制列線圖。建模集和驗證集受試者工作特征曲線下面積分別為0.791［95%CI（0.725，0.858）］和0.755［95%CI（0.637，0.872）］。決策曲線分析顯示，建模集和驗證集中模型預測術后胰漏的最大凈獲益值閾值概率區間分別為7%～70%和6%～61%。結論：男性、術前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術、術中放療、手術時間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L為胰體尾切除術后病人發生術后胰漏的風險因素，基于上述變量構建的預測模型可為臨床預防術后胰漏提供參考。

關鍵詞" 胰體尾切除術；術后胰漏；影響因素；預測模型；列線圖

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.17.005

胰體尾切除術（distal pancreatectomy，DP）是目前治療胰腺體尾部腫瘤的常見術式。隨著診療技術的不斷進步，其術后死亡率已降低至3.0%～3.9%[1?2]，但術后并發癥發生率仍高達72.6%[3]，其中術后胰漏（postoperative pancreatic fistula，POPF）是最常見的并發癥之一，發生率高達34.3%[4]。POPF的發生不僅會增加術后管理難度，延長術后住院時間，嚴重者甚至危及病人生命。因此，篩選POPF的風險因素，早期識別高危病人，積極采取預防措施，降低POPF的發生風險對病人的術后康復具有重要的臨床意義。本研究旨在通過收集病人術前、術中及術后第1天的相關資料篩選POPF發生的風險因素，并建立臨床預測模型識別POPF的高危病人，為胰體尾切除術病人術后管理提供決策參考。

1" 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年3月—2022年9月天津醫科大學腫瘤醫院胰腺腫瘤科收治的366例行胰體尾切除術病人的臨床資料。通過SPSS 26.0軟件使用隨機抽樣的方法將病人按照3∶1的比例分為建模集（276例）和驗證集（90例）。納入標準：年齡≥18歲；經影像學評估診斷為胰腺體尾部占位；行擇期胰體尾切除術。排除標準：既往有胰腺手術史；主要數據缺失。本研究已通過天津醫科大學腫瘤醫院倫理委員會審批（審批號：bc2022255）。

1.2 術后胰漏的定義及診斷標準

本研究采用國際胰腺外科研究組2016年修訂的定義和診斷標準[5]。定義：胰漏是術后第3天或以后腹腔引流液淀粉酶值超過正常上限的3倍，同時出現了相關的臨床癥狀，且進行了積極治療。診斷標準：1）生化漏，術后第3天或以后腹腔引流液淀粉酶值超過正常上限的3倍即可診斷。2）B級漏，在生化漏的基礎上出現相關的臨床癥狀，并且需要更改治療方案，即出現以下情況之一可診斷：a）腹腔引流管留置時間超過3周；b）因胰瘺而更改了臨床治療方案；c）胰瘺需經皮或內鏡穿刺引流；d）胰瘺相關出血，需介入治療止血；e）胰瘺導致感染，但無臟器功能衰竭。3）C級漏，需手術處理或導致病人臟器功能衰竭或死亡的胰漏均可診斷。本研究中將B級漏和C級漏納入胰漏組，將生化漏納入非胰漏組。

1.3 觀察指標

在既往研究和專家經驗的基礎上，通過電子病歷系統收集病人的資料。1）基本資料：性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、糖尿病病史、高血壓病史。2）術前資料：中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血紅蛋白、膽堿酯酶、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）、病理診斷。3）術中資料：手術方式、腫瘤最大徑、術中是否放療、術中是否輸血、胰腺斷端處理方法、主胰管是否結扎、是否聯合切除脾臟、是否聯合其他臟器切除、手術時間、術中失血量、是否淋巴擴大清掃。4）術后第1天資料：總膽紅素、肌酐、膽堿酯酶、NLR、腹腔引流管引流量、腹腔引流液淀粉酶濃度（drain fluid amylase on postoperative day 1，DFA1）、白蛋白差異（術前白蛋白水平減去術后第1天白蛋白水平）。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0及Stata 15.0對數據進行統計分析。定量資料采用Kolmogorov?Smimovz進行正態性檢驗，對服從正態分布的定量資料采用均數±標準差（x±s）描述，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的定量資料采用中位數、四分位數[M（P25，P75）]描述，組間比較采用Mann?Whitney 秩和檢驗。定性資料采用例數、百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。單因素分析中Plt;0.10的指標納入多因素Logistic回歸分析，定量資料通過基于最大Youden指數的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）確定最佳界值而轉化為定性資料。根據多因素分析結果繪制列線圖預測模型，并用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）檢驗模型的區分度；用Hosmer?Lemeshow檢驗評估模型的校準度，用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）檢驗模型的臨床實用性。

2" 結果

2.1 POPF的發生情況

本研究共納入276例病人，其中非胰漏組215例，胰漏組61例（均為B級漏），胰漏發生率為22.1%。61例POPF病人經積極、有效的臨床治療，均順利康復出院。

2.2 發生POPF的風險因素

2.2.1 單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組性別、術前血紅蛋白、病理診斷、手術方式、術中放療、手術時間、淋巴擴大清掃、術后第1天肌酐、DFA1比較差異均有統計學意義（Plt;0.10），見表1。

2.2.2 確定最佳界值

以術前血紅蛋白、手術時間、術后第1天肌酐和DFA1為檢驗變量，以胰瘺的發生情況為結局變量，繪制ROC曲線（見圖1）。結果表明，術前血紅蛋白、手術時間、術后第1天肌酐和DFA1的AUC分別是0.627，0.635，0.577，0.672，并根據最大Youden指數計算出各指標的最佳界點分別為133.5 g/L、237.5 min、59.5 μmol/L、2 424.0 U/L。見表2。

2.2.3 多因素分析

以建模集是否發生胰瘺為因變量，性別、術前血紅蛋白、手術方式、術中放療、手術時間、淋巴擴大清掃、DFA1等為自變量進行Logistic多因素分析，結果顯示，男性、術前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術、術中放療、手術時間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L均是胰體尾切除后發生POPF的風險因素（Plt;0.05）。見表3。

2.3 列線圖預測模型的建立與驗證

根據多因素分析結果建立POPF發生風險的列線圖預測模型，此外，按照赤池信息量（AIC）準則，將術中放療也放入列線圖中。具體見圖2。根據每個風險因素所對應列線圖上方的標尺，從而得到該因素的單項評分，所有風險因素單項評分相加得到總分，便可得到對應病人POPF發生率，總分越高，POPF的發生風險越高。

在建模集和驗證集中，ROC曲線下面積分別為0.791[95%CI（0.725，0.858）]和0.755[95%CI（0.637，0.872）]（見圖3），說明預測模型具有較好的區分度。Hosmer?Lemeshow檢驗結果顯示，建模集和驗證集中模型的χ2分別為4.07和20.51，均Pgt;0.05，說明預測模型具有較好的校準度。建模集中模型顯示最大凈獲益值閾值概率區間為7%～70%；驗證集中模型的高風險凈獲益值閾值概率區間為6%～61%。當病人POPF的閾值概率處于高風險凈獲益值閾值概率區間內時，應用列線圖模型的凈獲益水平明顯高于“不干預”和“全干預”方案，提示模型具有較好的臨床適用性。見圖4。

3" 討論

本研究回顧性分析276例病人，POPF發生率為22.1%，與既往研究結果[5]一致。胰瘺是胰體尾切除術后最常見的并發癥，嚴重影響病人的預后，因此，早期篩選高危病人對指導臨床決策具有重要意義。本研究根據既往文獻[6?8]和專家經驗共納入28項觀察指標，通過單因素和多因素Logistic回歸分析，得出男性、術前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術、術中放療、手術時間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L是POPF的影響因素。基于以上6項風險因素構建了胰體尾切除術后病人胰漏的風險預測列線圖，區分度、準確度和臨床實用性驗證的結果均表明其具有較好的預測效果。

本研究結果顯示，男性發生POPF的風險是女性的2.027倍，與以往關于胰十二指腸切除術的研究結果一致，如Kawai等[9]對日本11個大型研究中心的1 239例胰十二指腸切除術的病人進行研究，發現男性發生POPF的風險是女性的1.7倍；Hu等[10]對國內539例病人進行分析也發現男性POPF發生風險是女性的1.784倍。此外，Song等[11]發現男性行腹腔鏡胰體尾切除術后發生嚴重并發癥的風險是女性的2.142倍。這可能與男性內臟脂肪組織較多有關[12]。分析原因可能為：一方面，胰腺周圍脂肪組織較多，影響手術視野，增加手術難度，延長手術時間，從而增加了POPF的發生風險；另一方面，內臟脂肪組織生成的內臟脂肪素可以誘導腫瘤壞死因子?α、白介素?6等多種細胞因子過表達[13]，加重炎癥反應，從而影響手術切口愈合，增加POPF的發生風險。

Han等[14]針對胰十二指腸切除術病人的研究發現術前血紅蛋白水平較高病人發生POPF的風險是其他人的1.348倍。同樣，本研究也發現術前血紅蛋白≥133.5 g/L的病人發生POPF的風險是其他人的2.069倍，這可能與血紅蛋白對胰腺癌具有診斷價值有關[15]。與良性/交界性腫瘤相比，胰腺癌手術的切除范圍更大、難度更高，往往術中還會涉及放療，大劑量放射線照射又會導致手術切口周圍組織水腫，延緩愈合，故增加了病人POPF的發生風險。然而，Xu等[16]的研究發現貧血病人行開腹胰十二指腸切除術后發生POPF的比例明顯高于正常組（31.0%與5.9%，P=0.005）。因此，術前血紅蛋白水平與POPF的關系仍需大樣本、高質量的研究進一步探索。

本研究結果顯示，機器人手術和腔鏡手術發生POPF的風險低于開腹手術，與Konishi等[17?18]的研究結果一致。分析原因為：一方面，因為機器人和腹腔鏡技術的影像系統能更清晰地觀察到腹腔內臟器官的解剖結構，同時機器人靈巧的操作優勢也更便于術中精細地剝離和縫合，從而降低了POPF的發生風險；另一方面，與行機器人手術的病人能更早進食、更早排氣有關[19]，早期進食和排氣可以盡早激活胰腺的外分泌反應，降低胰導管內壓力，從而降低POPF的發生風險。

手術時間往往與手術難度和手術醫生的臨床經驗密切相關。本研究結果顯示手術時間≥237.5 min是胰體尾切除術后病人發生POPF的危險因素，其發生風險是其他人的2.872倍。同樣，Shen等[20]也發現手術時間gt;280 min發生POPF的風險增加2.13倍。Jin等[21]對行胰十二指腸切除術的病人進行研究也發現較長的手術時間（gt;320 min）會使病人發生POPF的風險增加5.061倍。較長的手術時間意味著麻醉和低體溫的時間也要相應延長，進而導致病人的正常生理功能更易受到損害，影響傷口愈合。此外，較長時間的手術也可能加重病人術后的炎癥應激反應，進而增加POPF的發生風險。

近年來，很多學者提出術后第1天DFA1濃度對POPF具有預測價值。Maggino等[22]對338例行胰體尾切除的病人進行研究發現術后第1天DFA1濃度預測POPF的AUC是0.737，最佳界值是2 000 U/L。Daniel等[23]對以上結論進行驗證發現術后第1天DFA1濃度gt;2 000 U/L的病人發生POPF的風險明顯高于其他病人（32.50%與11.25%，Plt;0.001），靈敏度和特異度分別為67.98%和63.81%。本研究的最佳界值是2 424.0 U/L，與既往研究結果相似，便于早期篩選出POPF高風險人群，對日后的病情觀察和臨床用藥具有提示作用，可降低POPF發生率。

4" 小結

綜上所述，男性、術前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術、術中放療、手術時間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L是胰體尾切除術后發生POPF的影響因素，基于上述變量構建的列線圖可為臨床決策提供參考。但本研究是單中心、回顧性研究，存在樣本量小等不足，日后還需開展多中心、前瞻性的高質量研究對本結果進行驗證。

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