硼替佐米和地塞米松方案聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的影響

摘要：目的 探討硼替佐米和地塞米松（VD）方案聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床效果、安全性以及可能的機(jī)制。方法 回顧性分析于我院接受治療的60例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床資料，根據(jù)治療方式將其分為對(duì)照組39例和聯(lián)合組21例，對(duì)照組采用VD方案進(jìn)行治療，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用HDACis治療，比較兩組療效、免疫功能、血清肌酐、血鈣、血尿酸水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果" 聯(lián)合組治療總緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05）；聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+顯著高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P＜0.05）；聯(lián)合組血鈣高于對(duì)照組，血清肌酐、血尿酸低于對(duì)照組（P＜0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 硼替佐米和地塞米松聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤具有顯著的臨床效果，且具有一定的臨床安全性。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤 ；硼替佐米；地塞米松；組蛋白去乙酰化酶抑制劑；免疫功能

多發(fā)性骨髓瘤是一種影響漿細(xì)胞的惡性血液腫瘤[1]。患者骨髓中異常漿細(xì)胞增殖，可導(dǎo)致骨破壞、腎功能不全、貧血、感染等問題。近年來，隨著靶向療法和免疫療法的發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了重大進(jìn)展。硼替佐米與地塞米松聯(lián)用（VD方案）已成為治療多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[2]，能有效控制疾病并改善患者生存質(zhì)量，但臨床治療有效率仍有待提高。因此，探索更有效的聯(lián)合治療策略成為臨床研究熱點(diǎn)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）通過改變腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果[3]。本研究旨在探討硼替佐米和地塞米松聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果。

1資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年1月～2022年1月于我院接受治療的60例多發(fā)性骨髓瘤患者臨床資料，根據(jù)治療方式將其分為對(duì)照組39例和聯(lián)合組21例。對(duì)照組男25例，女14例；平均年齡（60.85±4.08）歲；平均病程（6.28±1.02）年；IgA型8例，IgG型9例，IgD型11例，IgM型4例，輕鏈型3例，其他類型4例；Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期11例。聯(lián)合組男13例，女8例；平均年齡（60.54±4.15）歲；平均病程（6.52±1.04）年；IgA型5例，IgG型4例，IgD型6例，IgM型2例，輕鏈型2例，其他類型2例；Ⅰ期8例，Ⅱ期10例，Ⅲ期3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲得院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的生存期為6個(gè)月以上；治療配合度較高；經(jīng)影像學(xué)檢查確診，符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；Durie-Salmon分期為I～Ⅲ期；知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心腦血管疾病；存在嚴(yán)重感染性疾病；存在血液系統(tǒng)疾病；對(duì)研究用藥過敏；參與其他研究。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用VD方案治療：于第 1、4、8和11天給予患者皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2；于第1、2、4、5、8、9、11 和12天給予患者地塞米松注射液靜脈滴注，20 mg/次；1個(gè)治療周期為28 d，持續(xù)治療4個(gè)周期。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用HDACis治療：帕比司他進(jìn)行治療，每周給藥3次，1個(gè)治療周期為28 d，連續(xù)治療4個(gè)周期，每隔1周給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組療效：依據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2011年修訂）》[5]評(píng)估治療效果。患者血清及尿免疫固定電泳均呈陰性，且骨髓中漿細(xì)胞比例低于5%，為完全緩解（CR）；血清蛋白電泳無法檢測(cè)到M蛋白，但血清或尿免疫固定電泳仍為陽性，或M蛋白顯著降低至少90%，且24 h尿M蛋白低于100 mg，為好的部分緩解（VGPR）；血清中M蛋白降低至少50%，且24 h尿M蛋白降至200 mg以下，為部分緩解（PR）；患者情況未達(dá)到上述任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，為輕微反應(yīng)（MR）；患者血清M蛋白升高至少25%，尿M蛋白升高至少25%，或出現(xiàn)新的骨病癥狀，為病情進(jìn)展（PD）。總緩解率計(jì)算方式為（CR+VGPR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組免疫功能：抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀（Beckman Coulter BD碧迪；BeckmanCoulte）檢測(cè)外周血CD3+、CD4+以及CD8+T淋巴細(xì)胞水平。（3）比較兩組不良反應(yīng)。（4）比較兩組血肌酐、血鈣和血尿酸：抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心獲取血清，放置于低溫下保存，采用全自動(dòng)生化分析儀（廣東康鈺醫(yī)療器械有限公司；SK8800）檢測(cè)血肌酐、血鈣和血尿酸水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異顯著。

2結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療總緩解率為90.48%，高于對(duì)照組的66.67%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%，低于對(duì)照組的30.77%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組血清肌酐、血鈣和血尿酸比較

聯(lián)合組治療后血鈣高于對(duì)照組，血肌酐、血尿酸低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

3討論

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC inhibitors，HDACis）是一種新興的治療手段，通過抑制組蛋白去乙酰化酶的作用增加組蛋白乙酰化水平，進(jìn)而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，影響基因表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長抑制和凋亡[6]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總緩解率明顯高于對(duì)照組。表明HDACis聯(lián)合治療能顯著提高治療效果，這可能與HDACis增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)硼替佐米和地塞米松的敏感性有關(guān)。HDACis通過抑制組蛋白去乙酰化酶活性提高組蛋白H3和H4的乙酰化水平，從而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，使基因轉(zhuǎn)錄更容易發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤抑制基因表達(dá)上調(diào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長；還可增加BAX、BAD等[7]促凋亡基因的表達(dá)，減少抗凋亡基因BCL-2的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。硼替佐米本身通過抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)蛋白和凋亡誘導(dǎo)因子的積累。HDACis可增強(qiáng)這一過程，加速細(xì)胞凋亡，同時(shí)能影響細(xì)胞周期檢查點(diǎn)p21、p27，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G1期、G2/M期，阻止細(xì)胞進(jìn)入分裂階段。在此過程中，硼替佐米也會(huì)影響細(xì)胞周期進(jìn)程，二者聯(lián)用可通過不同的機(jī)制協(xié)同作用，增強(qiáng)細(xì)胞周期阻滯效果。地塞米松可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)，HDACis可能加強(qiáng)這一效果，促免疫T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化，共同作用于腫瘤細(xì)胞。本研究中，聯(lián)合組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+ 低于對(duì)照組。說明HDACis能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡來增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。

多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟損傷通常由高鈣血癥、輕鏈沉積、血液高黏稠狀態(tài)等因素引起。本研究顯示，兩組血鈣水平均較前有所降低，但聯(lián)合組血鈣高于對(duì)照組，這與骨髓瘤相關(guān)高鈣血癥的改善有關(guān)，是因?yàn)楣撬枇黾?xì)胞可以分泌PTHrP從而模仿甲狀旁腺激素（PTH）的作用，促進(jìn)鈣從骨骼中釋放，故經(jīng)臨床積極治療兩組均顯著低于治療前。而HDACis可抑制骨髓瘤細(xì)胞分泌OAF，下調(diào)PTHrP的表達(dá)，減少骨質(zhì)溶解，從而間接降低血鈣水平，故聯(lián)合組治療后水平低于本組治療前，也證實(shí)了HDACis可減輕高鈣血癥。血清肌酐和血尿酸水平的下降反映了腎臟功能的改善。本研究結(jié)果中聯(lián)合組血清肌酐和血尿酸水平下降，且均低于對(duì)照組。骨髓瘤細(xì)胞的快速裂解可能會(huì)釋放大量核酸，轉(zhuǎn)化為尿酸。HDACis可減少細(xì)胞裂解產(chǎn)物，間接降低尿酸水平。此外，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說明聯(lián)合治療方案具有一定的安全性，且患者耐受性良好。

綜上所述，硼替佐米和地塞米松聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤具有顯著的臨床效果，且具有一定的臨床安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]王翠竹，沙鎖，嚴(yán)愛婷.血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用效果[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（17）：2041-2044.

[2]宋洋，楊波，盧學(xué)春.伴t（4;14）易位的多發(fā)性骨髓瘤的診療進(jìn)展[J].臨床血液學(xué)雜志，2023，36（9）：688-692.

[3]吳濤，劉文慧.IgD型多發(fā)性骨髓瘤新藥時(shí)代下的預(yù)后及治療進(jìn)展[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2022，48（12）：74-78.

[4]龔盈盈，閆曉爽，王葉敏，等.多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床特征及預(yù)后因素分析[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2021，29（3）：772-780.

[5]黃勃，吳春葉，王曉桃.多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（8）：1511-1516.

[6]賈 靜，陳文明，耿傳營，等.VRD耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床特征及預(yù)后分析[J].腫瘤，2023，43（9）：701-709.

[7]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（12）：1066-1070.