基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的作用機制

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的作用機制。方法：運用TCMSP篩選芪參桃紅顆粒的活性成分和靶點；運用UniProt獲取靶點的標準基因名；運用GeneCards和OMIM獲取慢性心力衰竭相關(guān)靶點；運用Evenn獲取藥物與疾病共同靶點；運用STRING繪制蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖；運用Metascape進行基因本體（GO）、京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析；運用AutoDock進行分子對接驗證。結(jié)果：芪參桃紅顆粒作用于慢性心力衰竭主要涉及槲皮素、山柰酚等6個關(guān)鍵成分，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF1A）、腫瘤壞死因子（TNF）等34個關(guān)鍵靶點，核因子κB（NF-κB）通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路等20條關(guān)鍵通路。結(jié)論：芪參桃紅顆粒主要通過PI3K/AKT通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路、NF-κB通路、叉頭框蛋白O（FoxO）通路、胰島素抵抗、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化6條通路對慢性心力衰竭發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，主要機制包括細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝等。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭；芪參桃紅顆粒；作用機制；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.001

Mechanism of Qishen Taohong Granules for the Treatment of Chronic Heart Failure Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

QI Jia， YANG Zhifei， GUO Lingli， WU Yuze， WANG Wujiao， LIN Qian， WAN Jie

Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China

Corresponding Author WAN Jie， E-mail： Yuezhijie1226@sina.com

Abstract Objective：To explore the mechanism of Qishen Taohong granules for the treatment of chronic heart failure based on network pharmacology and molecular docking.Methods：The active constituents and targets of Qishen Taohong granules were screened by TCMSP.The standard gene name of the target was obtained by UniProt.GeneCards and OMIM were used to obtain chronic heart failure related targets.After obtaining common targets for drugs and diseases，with STRING protein-protein interaction（PPI） network diagram was drawed.Metascape was used for gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis.AutoDock was used for molecular docking verification.Results：Qishen Taohong granules mainly involved 6 key components such as quercetin and kaferol，and 34 key targets such as hypoxia-inducing factor-1 α（HIF1A） and tumor necrosis factor（TNF） which acted on chronic heart failure.There were 20 key pathways including nuclear factor κB（NF-κB） pathway and phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B（PI3K/AKT） signaling pathway.Conclusion：Qishen Taohong granules regulated chronic heart failure mainly through PI3K/AKT pathway，vascular endothelial growth factor（VEGF） pathway，NF-κB pathway，forkhead box protein O（FoxO） pathway，insulin resistance，lipids and atherosclerosis.The main regulatory mechanisms included apoptosis，inflammatory response，oxidative stress，myocardial remodeling，insulin resistance，and lipid metabolism.

Keywords chronic heart failure; Qishen Taohong granules; mechanism; network pharmacology; molecular docking

慢性心力衰竭是心臟疾病的嚴重階段，為21世紀重要的心血管病癥［1］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在慢性心力衰竭的防治中已取得顯著進展，慢性心力衰竭治療已進入“新四聯(lián)”階段［2］，但仍存在利尿劑抵抗、易復(fù)發(fā)、生活質(zhì)量下降等治療難點，慢性心力衰竭病人的預(yù)后狀況有待提高。在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療慢性心力衰竭，有助于改善病人臨床癥狀，提高生存質(zhì)量［3］。

相關(guān)研究表明，與單獨西藥治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療可提高慢性心力衰竭的療效，減少不良反應(yīng)［4］。

首都名中醫(yī)林謙教授依據(jù)氣血理論學(xué)術(shù)思想，提出“氣虛血瘀水停”為心力衰竭的基本病機，心力衰竭以心氣虛為本，血脈瘀阻、水飲停聚為標。治療以補益心氣為主，兼顧活血利水、標本同治。以此學(xué)術(shù)思想為基礎(chǔ)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，林謙教授總結(jié)出經(jīng)驗方“益氣活血利水方”，現(xiàn)已被納入全國中醫(yī)重點專科協(xié)作組診療方案［5］。芪參桃紅顆粒（原益氣活血利水方）由黃芪、黨參、丹參、桃仁、紅花、桑白皮、葶藶子、豬苓、澤蘭9味藥組成，功效為益氣活血利水，具有恢復(fù)正氣、推動心氣運行的作用［5］。本團隊臨床試驗表明，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用芪參桃紅顆粒，可顯著改善病人心功能，提高利尿劑停減率［6］、遠期心功能療效和病人的生存質(zhì)量［7］。動物實驗顯示，芪參桃紅顆粒可有效改善心力衰竭小鼠的心功能及其心肌重構(gòu)，作用機制可能與自噬相關(guān)的miRNA有關(guān)［8］。目前芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的作用機制尚未明確。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法初步探討芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的干預(yù)機制，為后續(xù)的研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 芪參桃紅顆粒的活性成分及靶點篩選

通過TCMSP檢索組成芪參桃紅顆粒的9味中藥，根據(jù)口服生物利用度（oral bioavailability，OB）及類藥性（drug likeness，DL）兩個參數(shù)，初步篩選出OB≥30%且DL≥0.18的活性成分和蛋白靶點，并通過UniProt數(shù)據(jù)庫獲取標準基因名。

1.2 慢性心力衰竭靶點篩選

以“chronic heart failure”為關(guān)鍵詞，在GeneCards數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫中獲取慢性心力衰竭相關(guān)靶點，合并兩個數(shù)據(jù)庫靶點并去重后建立疾病的靶點庫。

1.3 藥物與疾病共同靶點的Venn圖繪制

通過Evenn平臺繪制芪參桃紅顆粒靶點與慢性心力衰竭靶點的Venn圖，獲得藥物與疾病的共同靶點。

1.4 “藥物-活性成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及關(guān)鍵活性成分篩選

運用Cytoscape軟件繪制“藥物-活性成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖，并運用CytoNCA插件進行度值（Degree值）計算；以Degree值為篩選標準，篩選芪參桃紅顆粒作用于慢性心力衰竭的關(guān)鍵活性成分。

1.5 蛋白-蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及關(guān)鍵靶點篩選

將共同靶點提交至STRING數(shù)據(jù)庫形成PPI網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置最小相互作用閾值為“medium confidence（0.400）”，并對斷開的節(jié)點進行隱藏；下載tsv文件并導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1進行可視化分析；使用CytoNCA插件計算中介中心性（betweenness centrality，BC）、緊密中心性（closeness centrality，CC）、度中心性（degree centrality，DC）、特征向量中心性（eigenvector centrality，EC）、局部平均連通性（local average connectivity-based method，LAC）和網(wǎng)絡(luò)中心性（network centrality，NC）共6個參數(shù)，將上述6個參數(shù)的中位數(shù)作為篩選標準，篩選芪參桃紅顆粒作用于慢性心力衰竭的關(guān)鍵靶點。

1.6 基因本體（GO）、京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析

將共同靶點提交至Metascape平臺進行GO和KEGG富集分析。選取GO富集分析生物過程（BP）、細胞組成（CC）及分子功能（MF）的前10條通路，KEGG信號通路前20條運用微生信平臺進行可視化分析。

1.7 分子對接驗證

以關(guān)鍵活性成分作為配體，關(guān)鍵靶點作為受體，將二者進行分子對接。使用PubChem數(shù)據(jù)庫獲取配體3D結(jié)構(gòu)文件，使用RCSB PDB數(shù)據(jù)庫獲取受體的3D結(jié)構(gòu)文件。使用Chem3D軟件將配體設(shè)置成為最小自由能；使用PyMOL軟件刪除受體的水分子和小分子配體；使用AutoDock Tools為受體添加氫原子；使用AutoDock Vina進行分子對接；使用PyMOL對分子對接結(jié)果進行可視化。結(jié)合能≤－20.93 kJ/mol說明配體與受體對接較好。

2 結(jié) 果

2.1 芪參桃紅顆粒活性成分及靶點

共篩選出芪參桃紅顆粒208種化學(xué)成分，其中黃芪20種、黨參21種、丹參65種、桃仁23種、紅花22種、桑白皮32種、葶藶子12種、豬苓11種、澤蘭2種；去重后得到芪參桃紅顆粒的潛在活性成分182種。通過基因映射共獲得3 122個相關(guān)靶點，通過UniProt數(shù)據(jù)庫獲取標準基因名并去重后，共得到芪參桃紅顆粒的潛在靶點239個。

2.2 慢性心力衰竭的靶點

在OMIM平臺共獲得慢性心力衰竭相關(guān)靶點991個，在GeneCards平臺共獲得慢性心力衰竭相關(guān)靶點11 964個。將上述2個數(shù)據(jù)庫的靶點取并集，共獲得靶點12 955個，去重后得到慢性心力衰竭的潛在靶點12 499個。

2.3 藥物和疾病共同靶點Venn圖繪制

將芪參桃紅顆粒與慢性心力衰竭潛在靶點導(dǎo)入Evenn取交集，得到藥物與疾病的共同靶點233個。詳見圖1。

2.4 “藥物-活性成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及關(guān)鍵活性成分篩選

使用Cytoscape軟件繪制“藥物-活性成分-共同靶點”網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2），使用CytoNCA插件計算節(jié)點的DC值。圖中共378個節(jié)點、1 737條邊；其中粉色代表芪參桃紅顆粒藥物組成，紫色表示芪參桃紅顆粒的活性成分，綠色表示多個藥物共有的活性成分，橙色表示芪參桃紅顆粒與慢性心力衰竭的共同靶點。DC值排名居前15位的活性成分：槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、木犀草素（luteolin）、丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）、7-O-甲基異木豆醇（7-O-methylisomucronulatol）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone）、丹酚酮（salviolone）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、二氫丹參內(nèi)酯（dihydrotanshinlactone）、黃芩素（baicalein）、4-甲基埃米利隆（4-methylenemiltirone）、2-異丙基-8-甲基苯-3（2-isopropyl-8-methylphenanthrene-3）、4-二酮（4-dione）、異鼠李素（isorhamnetin）、隱丹參酮（cryptotanshinone）、豆甾醇（stigmasterol）。根據(jù)15個活性成分，在各數(shù)據(jù)庫中進行相關(guān)文獻檢索，得到相關(guān)研究較多的活性成分為槲皮素、木犀草素、丹參酮ⅡA、β谷甾醇、黃芩素、異鼠李素。詳見表1。這6個活性成分為芪參桃紅顆粒作用于慢性心力衰竭的關(guān)鍵活性成分。

2.5 PPI網(wǎng)絡(luò)圖繪制及關(guān)鍵靶點篩選

將共同靶點導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)平臺，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖；隱藏網(wǎng)絡(luò)中斷開的節(jié)點，下載tsv文件并導(dǎo)入Cytoscape，共獲得229個節(jié)點、4 718條邊。使用CytoNCA插件計算229個節(jié)點的BC、CC、DC、EC、LAC、NC 6個參數(shù)，取同時大于6個參數(shù)中位數(shù)的靶點作為首次篩選結(jié)果，共得到76個靶點。再計算上述76個靶點的BC、CC、DC、EC、LAC、NC值，并取同時大于以上6個參數(shù)中位數(shù)的靶點作為第2次篩選結(jié)果，共得到34個靶點。篩選過程見圖3。將34個靶點作為芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵靶點，繪制可視化PPI網(wǎng)絡(luò)圖。詳見圖4。圖中共34個節(jié)點、558條邊；顏色越深提示節(jié)點越大，DC值越大。

2.6 GO和KEGG富集分析

在Metascape數(shù)據(jù)庫中對藥物和疾病的233個共同靶點進行GO和KEGG富集分析，以－log10（P）排序，選取GO富集分析中的BP、CC、MF前10位和KEGG前20位的結(jié)果，通過微生信平臺進行可視化分析。詳見圖5、圖6。

2.7 分子對接驗證

將2.4中得到的6個關(guān)鍵活性成分作為配體，以2.5中DC值排名居前6位的關(guān)鍵靶點［包括缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF1A）、胸腺瘤病毒原癌基因-1（AKT1）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL6）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、前列腺內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）］作為受體，將二者進行分子對接驗證。分子對接結(jié)果見表2。所有分子對接結(jié)合能均小于－20.93 kJ/mol，說明配體與受體結(jié)合較好。將結(jié)合能最低的3個結(jié)果使用PyMOL進行可視化分析。詳見圖7～圖9。

3 討 論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末期，歸屬于中醫(yī)“心水病”范疇，主要病理機制涉及心室重塑、心肌纖維化、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和代謝紊亂等。張艷［9］研究顯示，慢性心力衰竭初期多屬心氣陰兩虛，其病理機制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nerve system，SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活，炎性因子、內(nèi)皮素水平改變；中期多屬氣虛血瘀痰阻，以心肌細胞基因表達異常為主，出現(xiàn)凝血功能異常、血流動力學(xué)改變，常伴有口唇青紫、舌質(zhì)紫暗等血瘀之象；晚期以心腎陽虛、血瘀痰凝、水飲停聚為主，此階段病理機制主要包括心肌細胞肥厚、凋亡，心室重構(gòu)及心肌纖維化加重。

芪參桃紅顆粒的藥物組成中，君藥黃芪、黨參補益心氣；臣藥當歸、丹參、遠志養(yǎng)心血、安心神；佐藥桃仁、紅花、澤蘭活血化瘀，澤瀉、茯苓、豬苓利水逐飲，葶藶子、桑白皮瀉肺祛邪［5］。其中君藥黃芪、黨參主要發(fā)揮補益心氣的作用，心氣充沛，則氣帥血行、脈道通利、邪氣得散。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪、黨參具有心臟保護作用，可保護心肌細胞、調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)；黨參具有抗凝、抗血小板聚集及調(diào)節(jié)血脂的作用，發(fā)揮氣帥血行的功能［10-11］。黃芪-當歸藥對具有益氣活血的功效，研究表明，此藥對可調(diào)節(jié)能量代謝，改善心功能，降低血液黏度［12］。丹參、桃仁、紅花均有抗動脈粥樣硬化和抗血小板聚集的作用［13-15］，與其活血化瘀的功效相應(yīng)；澤瀉、茯苓、豬苓均有利尿作用［16-18］，與其利水逐飲功效相應(yīng)；葶藶子、桑白皮均有止咳平喘的作用［19-20］，與其瀉肺祛邪作用相應(yīng)；遠志具有鎮(zhèn)靜催眠、益智、預(yù)防癡呆及心腦血管保護作用［21］，與其安神功效相應(yīng)。

為進一步探討芪參桃紅顆粒的潛在生物學(xué)機制，本研究挖掘了芪參桃紅顆粒各組成藥物的活性成分。在關(guān)鍵活性成分中，相關(guān)研究較多的為丹參酮ⅡA、木犀草素和槲皮素。丹參酮ⅡA為中藥丹參的重要成分，通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路，抑制心肌纖維化和心室重構(gòu)［22-23］，并調(diào)控血管內(nèi)皮細胞因子的表達，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)［24-25］；通過抑制核因子-κB（NF-κB）通路減輕炎癥反應(yīng)、血管鈣化及纖維化［26-28］。張煒等［29］臨床試驗發(fā)現(xiàn)，丹參酮聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年心力衰竭，此過程伴有血清NF-κB水平下降。蔡輝等［28］動物實驗顯示，丹參酮ⅡA可抑制大鼠心肌肥厚，減輕心肌纖維化，其機制可能與下調(diào)NF-κB表達有關(guān)。金云曄等［30］研究顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液通過調(diào)控PI3K/AKT/叉頭框蛋白O3a（FoxO3a）信號通路，抑制細胞凋亡。木犀草素為黨參、丹參、紅花的有效成分，通過激活PI3K/AKT信號通路抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)線粒體功能及氧化應(yīng)激，進而改善心肌缺血再灌注損傷，發(fā)揮心血管保護作用［31］。槲皮素為黃芪、紅花、桑白皮、葶藶子的活性成分，其可抑制炎性因子細胞間黏附因子1（ICAM-1）、IL-6表達，同時降低NF-κB p65蛋白的表達，推測其可能通過抑制NF-κB p65信號通路減輕炎癥反應(yīng)［32］。謝琳琳等［33］動物實驗顯示，槲皮素可有效調(diào)節(jié)高膽固醇膳食大鼠血脂異常，降低大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量。

本研究富集分析得到的20條關(guān)鍵通路中，相關(guān)研究較多的通路為PI3K/AKT信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路、NF-κB通路、FoxO信號通路、胰島素抵抗、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化，推測此6條通路在芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的過程中意義較大，通過影響細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝等方面，發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用進而改善慢性心力衰竭；此過程中涉及的關(guān)鍵靶點包括HIF1A、AKT1、TNF、IL6、MMP9、PTGS2等。

PI3K/AKT信號通路調(diào)節(jié)慢性心力衰竭的機制涉及細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)等。PI3K/AKT信號通路是一類重要的抗凋亡信號通路，可調(diào)節(jié)下游多種凋亡相關(guān)基因［34］，如HIF1A、B淋巴細胞瘤-2（Bcl2）、糖原合成酶激酶-3（GSK3）、NF-κB的表達水平［35-36］，進而抑制心肌細胞凋亡。炎癥反應(yīng)引起心肌細胞肥大、凋亡及纖維化，促進心肌重構(gòu)［37］。曹鈺楠等［38］研究表明，PI3K/AKT信號通路磷酸化時，伴有炎性因子TNF-α、白細細介素1（IL-1）、IL-6分泌減少。王杰等［39］研究顯示，PI3K/AKT信號通路可抑制炎癥反應(yīng)，提高抗氧化能力，減輕缺氧損傷；故推測PI3K/AKT信號通路通過減輕炎癥反應(yīng)，影響心肌重構(gòu)的進程，此過程與氧化應(yīng)激相關(guān)，可能涉及TNF和IL6等關(guān)鍵靶點。

VEGF通路、NF-κB通路及FoxO通路均受PI3K/AKT通路的調(diào)節(jié)。VEGF信號通路具有調(diào)控內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、存活，增加血管通透性的作用，可促進內(nèi)皮細胞新生［40］；促進血管生成可恢復(fù)心肌組織細胞新生，減少凋亡和纖維化，從而治療心力衰竭。PI3K/AKT信號通路與VEGF信號通路具有相互調(diào)控的作用［41］，在低氧條件下，當AKT磷酸化時，通過激活HIF1A上調(diào)VEGF，促進血管的生成和內(nèi)皮細胞的遷移，從而發(fā)揮延緩心力衰竭進程的作用［36］。NF-κB信號通路主要調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和細胞凋亡。NF-κB是炎癥反應(yīng)過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過調(diào)控IL-6、ICAM-1的表達［32］，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展。NF-κB是AKT的重要下游元素，PI3K/AKT通路通過抑制下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB調(diào)控細胞凋亡進程。FoxO信號通路調(diào)節(jié)慢性心力衰竭的機制可能與其對氧化應(yīng)激和細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用有關(guān)；FoxO為PI3K/AKT通路的下游靶基因，AKT活化后可磷酸化FoxO1，抑制其轉(zhuǎn)錄活性。王玉琴等［42］研究表明，PI3K/AKT/FoxO1信號通路通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制心肌細胞肥大。FoxO轉(zhuǎn)錄因子家族在細胞凋亡的過程中發(fā)揮重要的臨床意義［43］。張潔等［44］動物實驗顯示，抑制AKT/FoxO1信號通路具有延緩棕櫚酸誘導(dǎo)的細胞凋亡的作用。

胰島素抵抗、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用。龔敏等［45］研究表明，慢性心力衰竭病人心功能越差，胰島素抵抗程度越重，且胰島素抵抗程度與TNF-α呈正相關(guān)［46］。FoxO與胰島素抵抗關(guān)系密切［47］。楊丹等［48］動物實驗指出，PI3K/AKT/FoxO1信號通路具有改善糖脂代謝和胰島素抵抗的作用。動脈粥樣硬化是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要機制［49］，此過程涉及以LDL-C為主的脂類物質(zhì)及TNF-α、NF-κB、IL-6等炎性因子［50］。

綜上所述，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法初步探討了芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的作用機制，推測芪參桃紅顆粒主要通過槲皮素、木犀草素、丹參酮ⅡA等成分，PI3K/AKT通路、VEGF通路、NF-κB通路、FoxO通路、胰島素抵抗、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化等通路對慢性心力衰竭發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；其中涉及HIF1A、AKT1、TNF、IL6、MMP9、PTGS2等關(guān)鍵靶點；主要調(diào)節(jié)機制包括細胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌重構(gòu)、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝等。

由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的局限性，本研究結(jié)論仍需實驗進一步驗證，但可為今后的研究提供線索：基于PI3K/AKT信號通路探討芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭病人血清炎性因子TNF-α、IL-6的影響；對HIF1A、BCL2、GSK3β、NF-κB等凋亡相關(guān)基因表達的影響；基于PI3K/AKT/NF-κB信號通路探討芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭病人炎性因子IL-6、ICAM-1的影響；基于PI3K/AKT/VEGF通路探討芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭病人血管內(nèi)皮細胞的影響；基于PI3K/AKT/FoxO1信號通路探討芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭病人氧化應(yīng)激的影響及對糖脂代謝和胰島素抵抗的改善作用。

參考文獻：

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

［2］ 葛均波，霍勇，楊杰孚，等.慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識［J］.中國循環(huán)雜志，2022，37（8）：769-781.

［3］ 陳可冀，吳宗貴，朱明軍，等.慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（2）：133-141.

［4］ WANG Y，WANG Q Y，LI C，et al.A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failure［J］.Current Pharmaceutical Design，2017，23（34）：5115-5124.

［5］ 高群，蔡蕓，李巖，等.林謙教授益氣活血利水法治療慢性心功能衰竭的思路與實踐探索［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（23）：4395-4397.

［6］ 李星星，林泉，逯金金，等.加用芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭療效的影響觀察［J］.北京中醫(yī)藥，2022，41（4）：374-378.

［7］ 燕榮錕.芪參桃紅顆粒對慢性心力衰竭患者遠期預(yù)后影響的隨訪研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2022.

［8］ 靳嘉麟，劉靜，萬潔，等.芪參桃紅顆粒對心力衰竭小鼠心肌重構(gòu)的干預(yù)作用及對自噬相關(guān)miRNA的影響［J］.世界中醫(yī)藥，2023，18（18）：2589-2596;2602.

［9］ 張艷.慢性心衰的中醫(yī)辨證與分子生物學(xué)研究初探［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2002，20（4）：477-480.

［10］ 胡妮娜，張曉娟.黃芪的化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.中醫(yī)藥信息，2021，38（1）：76-82.

［11］ 李淺予，湯岐梅，侯雅竹，等.中藥黨參的心血管藥理研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（17）：2604-2606.

［12］ 王文越，劉珊，呂琴，等.黃芪-當歸藥對益氣活血藥理作用研究進展［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2021，27（6）：207-216.

［13］ 萬新煥，王瑜亮，周長征，等.丹參化學(xué)成分及其藥理作用研究進展［J］.中草藥，2020，51（3）：788-798.

［14］ 張妍妍，韋建華，盧澄生，等.桃仁化學(xué)成分、藥理作用及質(zhì)量標志物的預(yù)測分析［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（1）：234-241.

［15］ 李馨蕊，劉娟，彭成，等.紅花化學(xué)成分及藥理活性研究進展［J］.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2021，44（1）：102-112.

［16］ 劉珊珊，郭杰，李宗艾，等.澤瀉化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.中國中藥雜志，2020，45（7）：1578-1595.

［17］ 崔鶴蓉，王睿林，郭文博，等.茯苓的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展［J］.西北藥學(xué)雜志，2019，34（5）：694-700.

［18］ 王天媛，張飛飛，任躍英，等.豬苓化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2017，51（4）：109-112.

［19］ 林雪竹，李蔚群，關(guān)永霞，等.葶藶子化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.中國現(xiàn)代中藥，2022，24（3）：550-558.

［20］ 候?qū)毩郑┭螅w俊芳，等.桑白皮化學(xué)成分及藥理作用研究進展［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2020，47（8）：212-214.

［21］ 張?zhí)照洌瑯s巍巍，李清，等.遠志的研究進展［J］.中草藥，2016，47（13）：2381-2389.

［22］ 何德全，陳友權(quán)，王世祥.丹參酮ⅡA通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚及纖維化的影響［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2022，14（7）：811-815.

［23］ 宋媛媛，史朋曉，閆洪娟.丹參酮ⅡA對心力衰竭大鼠心室重構(gòu)和PI3K/Akt信號通路的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（4）：638-642.

［24］ 童星麗，談勇，殷燕云，等.基于PI3K/Akt信號通路探討丹參酮ⅡA調(diào)控血管內(nèi)皮細胞活化因子表達的實驗研究［J］.中國中藥雜志，2022，47（13）：3589-3596.

［25］ 方宇，楊克平，金笛.丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病患者血清促代謝因子、血管內(nèi)皮生長因子、血清腦鈉肽前體和可溶性信號素4D的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（35）：3964-3967.

［26］ 王建新，沈曉君.丹參酮ⅡA調(diào)控NF-κB通路抗動脈粥樣硬化實驗研究［J］.河南中醫(yī)，2013，33（5）：681-683.

［27］ 鐘慧，李帶瑛，王蘇櫻，等.丹參酮ⅡA通過NF-κB和β-catenin信號通路抑制血管鈣化［J］.生理學(xué)報，2022，74（6）：949-958.

［28］ 蔡輝，蔡佳宇，常文靜，等.丹參酮ⅡA對壓力負荷增加大鼠心肌NF-κB表達的影響［J］.河北醫(yī)藥，2014，36（2）：180-183.

［29］ 張煒，孟航，張小蘭，等.瑞舒伐他汀聯(lián)合丹參酮對老年心力衰竭患者血清NF-κB和IL-1β水平的影響［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2016，16（34）：6710-6713.

［30］ 金云曄，翟昌林，沈震，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠缺血再灌注心肌細胞凋亡的影響［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（6）：1414-1416;1548-1549.

［31］ 王清岑，殷新，周羅慧，等.木犀草素心血管保護作用研究進展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2020，30（11）：57-60.

［32］ 江穎娟，蔣作鋒，吳小蘭，等.槲皮素對TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞炎癥因子表達的影響［J］.新醫(yī)學(xué)，2017，48（10）：697-700.

［33］ 謝琳琳，遲曉星，董佳萍，等.蕎麥槲皮素對高膽固醇飲食大鼠的降脂及肝損傷修復(fù)作用［J］.中國糧油學(xué)報，2023，38（5）：66-73.

［34］ 夏清德，趙強，郭鳳霞.葡萄籽原花青素通過PI3K/Akt信號通路抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的H9c2心肌細胞凋亡［J］.生命科學(xué)研究，2023，27（1）：49-55.

［35］ QIAN W，WANG Z L，XU T D，et al.Anti-apoptotic effects and mechanisms of salvianolic acid A on cardiomyocytes in ischemia-reperfusion injury［J］.Histology and Histopathology，2019，34（3）：223-231.

［36］ KARAR J，MAITY A.PI3K/AKT/mTOR pathway in angiogenesis［J］.Frontiers in Molecular Neuroscience，2011，4：51.

［37］ 范亮亮，馬立寧，彭元亮，等.PI3K/AKT信號通路與心力衰竭［J］.生命科學(xué)研究，2015，19（1）：85-90.

［38］ 曹鈺楠，譚年花，唐陳琴，等.赤芍-附片對慢加急性肝衰竭大鼠PI3K/AKT信號通路及相關(guān)炎癥因子表達的影響［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2023，29（10）：12-17.

［39］ 王杰，段妍，李睿亞.芹菜素調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號通路對慢性濕疹大鼠炎癥反應(yīng)的影響［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2023，23（10）：1358-1363;1501.

［40］ 康從民，王大偉，呂英濤，等.血管內(nèi)皮生長因子受體-2所介導(dǎo)信號通路的研究進展［J］.生物化學(xué)與生物物理進展，2009，36（10）：1267-1274.

［41］ 韓嵐，梁杰，張艷艷，等.桃紅四物湯對產(chǎn)后血瘀大鼠血清NO、子宮組織VEGF的表達及對PI3K/Akt信號通路的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（5）：1625-1629.

［42］ 王玉琴，王寶霞，郭媛媛，等.PPAR-α通過PI3K/Akt/FoxO1信號通路對心肌細胞肥大的負性調(diào)控作用［J］.南通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2016，36（2）：115-119.

［43］ 周驊，曹新生，胡澤兵，等.FOXOs轉(zhuǎn)錄因子生物學(xué)功能的研究進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2017，17（1）：185-188.

［44］ 張潔，張濤，廖宇峰，等.環(huán)氧二十碳三烯酸抑制劑通過AKT/FoxO1信號通路抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡［J］.中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志，2018，27（1）：13-17.

［45］ 龔敏，李濤，馬愛群.慢性心力衰竭NYHA心功能分級與胰島素抵抗相關(guān)性分析［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（1）：50-51.

［46］ 馬愛聞，陳天鐸，李培杰，等.慢性充血性心力衰竭患者胰島素抵抗與細胞因子水平的關(guān)系研究［J］.中國綜合臨床，2004，20（1）：7-9.

［47］ 任那，趙娜，馬建，等.祛胰抵方對2型糖尿病胰島素抵抗大鼠肝臟轉(zhuǎn)錄因子FoxO1表達的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21（3）：288-290.

［48］ 楊丹，姚衢，張晗，等.內(nèi)脂素通過PI3K/Akt/FoxO1信號通路對糖尿病KKAy小鼠骨骼肌糖脂代謝及胰島素抵抗的影響［J］.中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（9）：16-23.

［49］ POZNYAK A，GRECHKO A V，POGGIO P，et al.The diabetes mellitus-atherosclerosis connection：the role of lipid and glucose metabolism and chronic inflammation［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（5）：1835.

［50］ 劉俊田.動脈粥樣硬化發(fā)病的炎癥機制的研究進展［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，36（2）：141-152.

（收稿日期：2024-01-05）

（本文編輯薛妮）

基金項目 第六批北京市級中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作項目

作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院（北京" 100078）；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院

通訊作者 萬潔，E-mail：Yuezhijie1226@sina.com

引用信息 齊葭，楊志飛，郭伶俐，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討芪參桃紅顆粒治療慢性心力衰竭的作用機制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2497-2505.