微滴量復方托吡卡胺在新生兒眼底病變篩查中的應用

Application of microdroplet compound topiramine in screening for neonatal fundus lesions

Keywords" compound topiramine； newborn； retinal lesions； infants； retinopathy of premature； periorbital pallor； skin toxicity reactions； pupil dilation； screen

摘要" 目的：探討微滴量復方托吡卡胺在減輕新生兒眼底篩查過程中眶周蒼白的臨床效果。方法：選取2023年5月—8月于我院眼科使用眼底廣域數字成像系統（Retcam3）進行眼底病變篩查的84名新生兒為研究對象，采用隨機數字表法將其分為標準液滴組和微滴組各42人，標準液滴組新生兒雙眼予以標準液滴大小的復方托吡卡胺點眼3次，微滴組新生兒雙眼采用微滴管輔助以同樣的方式予以微滴量的復方托吡卡胺點眼3次。分別于第1次點眼后20 、45 、60 min對新生兒眶周蒼白程度進行評分，并于點眼前、第1次點眼后45、60 min測量瞳孔直徑。結果：篩查過程中，微滴組的新生兒眶周蒼白程度評分及眶周蒼白發生率在點眼后45、60 min時均低于標準液滴組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組散瞳效果差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：微滴量的復方托吡卡胺可以減輕新生兒眼底篩查過程由于散瞳藥物引起的眶周蒼白程度，并且能夠達到與標準液滴量相同的散瞳效果。

關鍵詞" 復方托吡卡胺；新生兒；眼底病變；早產兒；視網膜病變；眶周蒼白；皮膚毒性反應；散瞳；篩查

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.23.024

新生兒眼底病變是新生兒疾病中一種常見的類型，是造成兒童眼盲和低視力的一個重要先天性因素，同時也是造成全球經濟負擔和社會負擔的重要公共問題[1]。這些先天性眼病包括視網膜出血、脈絡膜缺損、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、家族性滲出性玻璃體視網膜病變（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）、視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）等，而早產兒視網膜病變、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、視網膜母細胞瘤等病變可以有效治療的“窗口期”很短，如果錯過有效治療的最佳時機，便會導致不可逆轉的視力損傷。因此，早篩查、早診斷、早治療對于預防先天性眼病導致的視力喪失尤為重要[2?3]。目前，新生兒眼底篩查多采用眼底廣域數字成像系統（Retcam3），檢查前使用散瞳藥對新生兒進行快速散瞳是保證篩查順利進行的首要因素，但臨床應用的散瞳方案在濃度范圍、給藥頻率、液滴大小（標準液滴和微滴）方面尚無統一標準，且往往相當于甚至超過成人使用的劑量，由于新生兒組織器官發育尚不成熟，容易出現藥物的毒副作用，而散瞳后最常見的不良反應是呼吸暫停、心動過速和眶周蒼白等[4]。其中，呼吸暫停和心動過速等生命體征的變化多為藥物全身吸收所導致，發生率較低，且現已被證實可通過用藥后嚴格按壓淚囊區等方法防止鼻黏膜的吸收過多而引發的全身不良反應[5?6]。而散瞳藥物在皮膚中擴散所導致的眶周蒼白卻未被充分重視，常常引發新生兒監護人的質疑和對藥物安全性的擔憂。本研究旨在通過比較不同液滴大小的復方托吡卡胺滴眼液的散瞳效果及發生眶周蒼白的程度，從而為進行眼底病變篩查的新生兒選擇合適的散瞳滴眼液散瞳方法提供依據。

1" 對象與方法

1.1 研究對象

選取2023年5月—8月于我院眼科使用Retcam3進行眼底病變篩查的84名新生兒為研究對象，參考國內外新生兒眼底病變篩查指南[7?9]制定的納入與排除標準。納入標準：1）出生體重≤2 000 g或出生孕周28～34周的早產兒和低體重兒；2）具有眼病高危因素的新生兒；3）新生兒家屬對本次研究過程、方法等清楚并同意參加本研究。排除標準：1）因各種原因導致的屈光介質渾濁、瞳孔散不大或眼部發育異常者；2）合并皮膚疾病導致新生兒眼瞼周圍皮膚異常者；3）有先天性青光眼及家族性青光眼史者。眼底病變篩查前均得到新生兒監護人同意并簽署知情同意書。采用隨機數字表法將研究對象分為標準液滴組（42人）和微滴組（42人）。標準液滴組和微滴組的新生兒性別、胎齡、出生時的體重以及篩查時的年齡比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 給藥方式

所有入組新生兒均采用復方托吡卡胺滴眼液（生產廠家：沈陽興齊眼藥股份有限公司，藥品規格每支1 mL，批準文號：國藥準字H20055546）點眼散瞳，并于檢查前1 h禁飲、禁食。檢查時將新生兒仰臥置于檢查床上，囑家屬協助固定其頭部，操作者洗凈雙手，用左手拇指和食指將新生兒上下眼瞼輕輕撐開，充分暴露下結膜囊。標準液滴組新生兒予以復方托吡卡胺散瞳滴眼液點眼3次，每次1滴（標準滴），每次滴入時間間隔為10 min，注意確認藥液滴入結膜囊內，點眼后護理人員按壓淚囊；微滴組新生兒采用微滴管輔助以同樣的方式滴入3滴（微滴）藥液。

1.3 觀察指標

1.3.1 眼瞼周圍皮膚出現蒼白的程度及蒼白發生率

自滴入第1滴藥液后開始計時，比較兩組新生兒滴眼后20、45、60 min眼瞼周圍皮膚出現蒼白的程度[10]，采用自制眶周蒼白程度評分表，“沒有癥狀”計0分；“眼眶周圍皮膚出現紅白相間的點狀發白”計1分；“眼眶周圍皮膚發白最大處直徑lt;2.0 cm”計2分；“眼眶周圍皮膚發白最大處直徑為2.0～4.0 mm，伴或不伴有心動過速”計3分；“眼眶周圍皮膚發白最大處直徑gt;4.0 mm，伴有心動過速”計4分；得分越低表明發生眶周蒼白的程度越輕，同時記錄眼眶周蒼白的發生率。

1.3.2 瞳孔直徑

比較兩組新生兒的瞳孔直徑[11?12]：1）散瞳前（基線瞳孔）的瞳孔直徑；2）自滴入第1滴藥液開始計時，于滴眼后45、60 min測量瞳孔的直徑[13]；3）檢查時瞳孔達標率[14?15]，檢查中瞳孔直徑≥7.0 mm為理想達標；檢查中瞳孔直徑5.0～lt;7.0 mm為基本達標；檢查中瞳孔直lt;5.0 mm為未達標。

1.4 統計學方法

所有數據均采用PASS 15.0及SPSS 27.0軟件進行統計學分析。定性資料采用頻數、百分比（%）表示，按照是否有序采取χ2檢驗或秩和檢驗。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布或方差齊性的定量資料，則采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 兩組眶周蒼白程度評分

滴入散瞳藥后20 min微滴組的眶周蒼白程度評分與標準液滴組比較，差異無統計學意義（gt;0.05）。45、60 min微滴組的眶周蒼白程度評分均低于標準液滴組，差異有統計學意義（lt;0.05），詳見表2。

2.2 兩組眶周蒼白發生率比較

滴入散瞳藥后20 min微滴組眶周蒼白發生率與標準液滴組比較，差異無統計學意義（gt;0.05）。45、60 min微滴組眶周蒼白發生率均低于標準液滴組，差異有統計學意義（lt;0.05），詳見表3。

2.3 兩組滴藥后不同時間瞳孔直徑比較

滴入散瞳藥后45、60 min微滴組與標準液滴組雙眼瞳孔直徑比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），詳見表4。

2.4 兩組檢查中瞳孔達標率比較

兩組新生兒雙眼瞳孔理想達標率比較，差異均無統計學意義（gt;0.05），詳見表5。

3" 討論

本研究結果表明，微滴組與標準液滴組比較，眶周蒼白程度評分及眶周蒼白發生率在滴入復方托吡卡胺后20 min差異無統計學意義（Pgt;0.05），可能是由于藥物經皮膚吸收需要一定的時間；而在滴入藥液45 min后出現差異，同時，在滴入藥液60 min時，兩組眶周蒼白程度評分及眶周蒼白發生率均高于45 min時，說明隨著用藥次數及時間的延長，更易出現藥物的皮膚毒副作用。在滴藥前后不同時間兩組新生兒瞳孔直徑及最終檢查時的瞳孔達標率差異并無明顯統計學意義，同時微滴組與標準液滴組新生兒在檢查中并未出現瞳孔直徑未達標的情況，這表明減少每次滴眼時復方托吡卡胺的劑量并不會影響用藥效果。新生兒的眼底由于其解剖結構發育不完善，且易受到各方面的影響，常常出現一些特殊的眼底病變[16]。而新生兒眼底篩查評估是兒童眼病視力篩查的第一步，2003年，美國兒科學會和美國眼科學會都明確強調了眼部檢查應在新生兒期開始，而且在兒童階段每個眼保健時期都應持續進行[17]。隨著我國圍產醫學和新生兒醫學的發展，眼底篩查設備的改進，通過對具有眼底病變高危因素的新生兒早期進行眼底疾病篩查，有助于降低早產兒視網膜病變、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、視網膜母細胞瘤等的發生率及致盲率[18]。

復方托吡卡胺滴眼液是目前臨床上常用于新生兒眼底篩查的藥物，其藥物成分是1∶1的托吡卡胺和鹽酸去氧腎上腺素。其中的鹽酸去氧腎上腺素是一種選擇性α腎上腺素受體激動藥，是直接作用于受體的擬交感神經類藥；散瞳時，直接興奮虹膜開大肌α受體的同時也會作用于眼瞼周圍皮膚和黏膜的α受體，引起周圍血管收縮[19]。而復方托吡卡胺滴眼液引起早產兒不良反應與滴眼液的全身及局部吸收有關，滴眼液的單次劑量越大、使用次數越多，越容易發生不良反應，而增加單次劑量和用藥次數并不會提高藥效[20]。Kremer等[20]研究表明，極低劑量（0.5%去氧腎上腺素、0.1%環噴托酯）散瞳微滴給藥與低劑量（1.0%去氧腎上腺素、0.2%環噴托酯）的散瞳藥比較，具有同樣的散瞳效果，且更輕的不良反應。人的眼瞼結膜囊中能夠保留的液體容量為20～30 μL，而1滴滴眼液的容量為40～50 μL[19]，多余的滴眼液會流出，刺激眼睛周圍的皮膚或經皮膚吸收，出現眼周蒼白。Alpay等[10]研究也表明，由于藥液經皮膚吸收擴散，在散瞳藥滴注45 min后，新生兒的眼周皮膚即出現了變色蒼白，這與本研究結果相似。

4" 小結

綜上所述，在新生兒眼底篩查使用復方托吡卡胺的過程中減少每次用量，在達到理想散瞳效果的同時可減輕眼周皮膚不良反應。

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