中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌疼痛的Meta分析

Acupoint application of Chinese medicine relieves pain of primary hepatocellular carcinoma：a Meta-analysis

ZHANG Li，ZHAN Yan，ZHANG Jinlan，SHEN Pan，CUI Rong

Shiyan City Taihe Hospital，Hubei 442000 China

Corresponding AuthorZHAN Yan，E-mail：1459467708@qq.com

AbstractObjective：To systematically evaluate acupoint application of Chinese medicine for the treatment of pain in primary hepatocellular carcinoma.Methods：Computer searches were performed on CNKI，WanFang Database，VIP，CBM，PubMed，the Cochrane Library，Web of Science，and EMbase，and the search period was from the time of database construction to May 21，2022. Randomized controlled trials that met the inclusion and exclusion criteria were screened，and data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software.Results：A total of 14 Chinese-language papers involving 1，060 study subjects were included. Meta-analysis results showed that compared with Western medicine alone，Chinese acupoint application combined with Western medicine or Chinese acupoint application alone could increase the effective rate of pain relief in primary hepatocellular carcinoma patients （RR=1.19，95%CI 1.09-1.30，P=0.000 1），reduce the incidence of adverse reactions （RR=0.30，95%CI 0.20-0.44，Plt;0.000 01），alleviate the symptoms of qi stagnation and blood stasis syndrome （MD=－0.86，95%CI -0.98--0.75，P=0.000 5），and decreasing the pain scores （SMD=－2.80，95%CI －3.58-－2.02，Plt;0.000 01），but there was no significant difference in the improvement of the primary hepatocellular carcinoma patients′ quality of life，the difference was not statistically significant （RR=1.16，95%CI 0.97-1.38，P=0.10）.Conclusion：Existing evidence suggests that combining traditional Chinese medicine acupoint therapy with conventional Western medicine can effectively alleviate the incidence of pain，reduce pain and the incidence of adverse reactions in patients with primary hepatocellular carcinoma.

KeywordChinese medicine;acupoint application;primary hepatocellular carcinoma;cancer pain;systematic evaluation;Meta analysis;evidence-based nursing

摘要目的：系統評價中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌疼痛的效果。方法：計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase，檢索時限從建庫至2022年5月21日，篩選符合納入及排除標準的隨機對照試驗，提取數據并采用RevMan 5.4軟件進行數據分析。結果：共納入14篇中文文獻，涉及1 060例研究對象;Meta分析結果顯示，與單用西藥止痛劑相比，中藥穴位貼敷聯合西藥止痛劑或單用中藥穴位貼敷可以提高原發性肝癌病人疼痛緩解有效率［RR=1.19，95%CI（1.09，1.30），P=0.000 1］、減少不良反應發生率［RR=0.30，95%CI（0.20，0.44），P＜0.000 01］、緩解氣滯血瘀證癥狀［MD=-0.86，95%CI（-0.98，-0.75），P=0.000 5］、降低疼痛評分［SMD=-2.80，95%CI（-3.58，-2.02），P＜0.000 01］，但在改善原發性肝癌病人生活質量方面差異無統計學意義［RR=1.16，95%CI（0.97，1.38），P=0.10］。結論：現有證據表明，在常規西藥止痛的基礎上聯合中藥穴位貼敷治療能有效緩解原發性肝癌病人疼痛發生率、降低疼痛程度和不良反應發生率。

關鍵詞中藥;穴位貼敷;原發性肝癌;癌痛;系統評價;Meta分析;循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.16.006

《2018年全球癌癥統計報告》顯示，我國每年新增39萬例原發性肝癌病人，占全球每年新增原發性肝癌病人的46.7%［1］。全球80%以上的原發性肝癌發生在發展中國家，其已成為我國第四大常見腫瘤［2］。同時，原發性肝癌的死亡率在腫瘤相關疾病中位居第3。疼痛是原發性肝癌病人最常見的癥狀，若疼痛不能得到有效控制，將會對其治療效果和生存質量造成負面影響。三階梯藥物止痛法是現代醫學治療原發性肝癌疼痛的主要方法，雖能緩解癌性疼痛，但有研究顯示，該療法治療后，70%的病人出現惡心、嘔吐、便秘、藥物成癮、生活質量降低等不良反應［3］。中醫“外病內治”的特色理念在治療惡性腫瘤中應用廣泛。為了緩解原發性肝癌癌性疼痛，河南中醫藥大學李素領教授提出了“扶正固本、破瘀解毒、抑癌止痛”的中藥治療原則［4］;且在2019年中國原發性肝癌診療指南中也提到了中醫在原發性肝癌治療中的巨大潛力［5］。中醫理論和經絡腧穴學說是中藥穴位貼敷療法的依據，將中藥作用于腧穴，通過經絡的傳導達到外治內效、防治疾病的目的［6］。其治療過程主要是將中藥或中藥提取物與各種輔料共同研制成膏狀或糊狀后貼敷于相應穴位，通過藥理作用和經絡傳導達到無創治療的效果［7］。目前，關于緩解原發性肝癌疼痛的中藥穴位貼敷治療相關研究較多，且研究質量和研究方法不同，研究結果尚存在差異。本研究系統評價中藥穴位敷貼緩解原發性肝癌疼痛的效果，為中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌病人疼痛提供循證證據。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準

1）研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），不限語種。2）研究對象：符合2000年中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的《原發性肝癌診斷標準》［8］，經病理學或細胞學確診為原發性肝癌，包括腫瘤轉移且有明確疼痛部位的病人，年齡、性別、種族不限。3）干預措施：對照組給予口服西藥止痛劑治療，中藥穴位貼敷組在對照組的基礎上行中藥穴位貼敷治療，不限中藥類型，但需明確具體貼敷穴位。4）結局指標：a）疼痛緩解有效率（%）=（完全緩解例數+部分緩解例數+輕度緩解例數）/總例數×100%;b）不良反應發生率（%）=出現不良反應例數/總例數×100%，不良反應包括便秘、噯氣、惡心、嘔吐、過敏、眩暈、局部瘙癢等;c）氣滯血瘀證癥狀評分，采用《中藥新藥臨床研究指導原則》評定標準［9］，4分為重度，2分為中度，1分為輕度，0分為無癥狀，得分越高表示病人狀態越差;d）生活質量，如生活質量提高穩定率（%）=（提高例數+穩定例數）/總例數×100%，以及卡諾夫斯基績效量表（KPS）評分［10］，治療后KPS評分增加≥10分為提高，＜10分為穩定，減少≥10分為降低;e）疼痛評分：數字疼痛評分（NRS）［11］等。

1.1.2排除標準

1）無本研究相關結局指標或無法提取有效數據;2）中藥穴位貼敷聯合了針灸、中藥、穴位注射等;3）疼痛為非原發性肝癌引起。

1.2文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang Database）、中國知網（CNKI）、the Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMbase數據庫，檢索時限為建庫至2022年5月21日。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，并手工檢索相關文獻的參考文獻。以中國知網為例，中文檢索式為：（中藥穴位貼敷OR穴位貼敷OR穴位敷貼OR貼敷OR敷貼）AND（原發性肝癌OR肝癌）。以PubMed為例，英文檢索式為：（\"acupoint application\"OR\"point application\"OR\"plastering on acupoint\"）AND（\"primary hepatic carcinoma\"OR\"primary liver cancer\"）。

1.3文獻篩選及資料提取

由2名研究者嚴格按照納入及排除標準獨立進行文獻的篩選及資料的提取，并交叉核對，如有分歧則進行討論或咨詢第3方，并達成一致意見。提取內容包括第一作者、發表年份、樣本量、干預及對照措施、干預時間、主要評價工具、結局指標。

1.4文獻質量評價

由2名研究者按照Cochrane系統評價手冊5.1［12］對所納入的文獻進行質量評價，其包括隨機方法、盲法（2個條目）、分配隱藏、結局的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源7個條目，每個條目以“低偏倚”“高偏倚”“不確定”進行偏倚風險的評估，若完全滿足上述標準，則文獻質量等級為A級;若部分滿足，則文獻質量等級為B級;若都不滿足，則文獻質量等級為C級，此類文獻將被剔除。若意見不一致則邀請第3名研究員討論解決。

1.5統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）進行統計描述，連續性變量采用均方差（mean different，MD）或加權均方差（weighted mean different，WMD）進行統計描述，若評價指標單位不一致或均數相差較大時則采用標準化均方差（standard mean difference，SMD）進行統計描述，同時記錄95%置信區間（CI）。參考Cochrane干預措施系統評價手冊［13-14］，采用I2值和P值判斷各研究間的異質性大小，若I2≤50%且P≥0.1，則認為納入研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析;若I2＞50%且P＜0.1，則說明納入研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析;采用漏斗圖評價納入gt;10項研究的結局指標的發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果

初步檢索共獲得相關文獻482篇，采用NoteExpress軟件進行查重后剔除重復文獻，再通過閱讀題目及摘要排除不相關文獻，最后精讀全文，最終共納入14篇RCT［15-28］，均為中文文獻。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征

共納入14項研究［15-28］，涉及1 060例研究對象，其中中藥穴位貼敷組530例，對照組530例。中藥穴位貼敷治療原發性肝癌疼痛的前5位高頻穴位分別為期門穴（12次）［15-19，21-24，26-28］、肝俞穴（7次）［16，19，21-24，26］、章門穴（6次）［16，19，22-24，26］、阿是穴（5次）［16-17，20，24-25］、脾俞穴（4次）［19，21-22，24］。見表1。

2.3納入研究的質量評價（見圖2）

2.4Meta分析結果

2.4.1疼痛緩解有效率

11項研究［15-16，18-21，24-28］報道了中藥穴位貼敷治療原發性肝癌疼痛的有效率。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=64%，P=0.002），采用隨機效應模型;Meta分析結果顯示，中藥穴位貼敷組疼痛緩解有效率高于對照組，差異有統計學意義［RR=1.19，95%CI（1.09，1.30），P=0.000 1］，見圖3。

2.4.2不良反應發生率

8項研究［16-17，19，21，23-24，26，28］報道了中藥穴位貼敷治療原發性肝癌病人疼痛的不良反應發生率。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性可接受（I2=0%，P=0.83），采用固定效應模型;Meta分析結果顯示，與單用西藥相比，聯合中藥穴位貼敷治療原發性肝癌能減少不良反應發生率，差異有統計學意義［RR=0.30，95%CI（0.20，0.44），P＜0.000 01］，見圖4。

2.4.3氣滯血瘀證癥狀評分

3項研究［22，27-28］報道了中藥穴位貼敷治療原發性肝癌病人的氣滯血瘀證癥狀得分。由于納入研究較少，則采用固定效應模型;Meta分析結果顯示，與單用西藥相比，中藥穴位貼敷能緩解原發性肝癌氣滯血瘀證癥狀，差異有統計學意義［MD=-0.86，95%CI（-0.98，-0.75），P=0.000 5］。

2.4.4生活質量提高穩定率

4項研究［15，19，21，24］報道了中藥穴位貼敷治療原發性肝癌病人的生活質量提高穩定率。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=77%，P=0.004），采用隨機效應模型;Meta分析結果顯示，與常規西藥治療相比，聯合中藥穴位貼敷治療未能改善原發性肝癌病人的生活質量，差異無統計學意義［RR=1.16，95%CI（0.97，1.38），P=0.10］。

2.4.5疼痛評分

6項研究［17，22-23，26-28］報道了疼痛評分，異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大（I2=90%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型;Meta分析結果顯示，與常規西藥治療相比，聯合中藥穴位貼敷治療能降低原發性肝癌病人的疼痛評分，差異有統計學意義［SMD=-2.80，95%CI（-3.58，-2.02），P＜0.000 01］。見圖5。

2.5發表偏倚

采用RevMan 5.4軟件對疼痛緩解有效率進行發表偏倚檢驗，漏斗圖呈非對稱分布（見圖6）。可以判斷該指標納入的11項研究存在發表偏倚的可能性較大。分析原因可能是由于納入文獻質量較低及樣本量不足導致。

3討論

3.1中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌疼痛的作用機制

癌性疼痛是影響病人晚期生存質量和治療信心的主要因素，癌性疼痛的治療及不良反應一直備受關注。1983年，美國疼痛協會（ASP）提倡將疼痛作為第五大生命體征［29］。“不通則痛”“不榮則痛”是中醫認為的痛癥病機理論［30］。“不通則痛”是指疼痛是由于各種病因致人體的氣血運行障礙、阻滯、不通所致;“不榮則痛”是指疼痛是由于人體臟腑經脈失于溫養濡潤而產生。中醫治療原發性肝癌疼痛主要有內服法和外治法，外治包括中藥外敷、針灸、耳穴療法等;中藥穴位貼敷療法通過藥物直接刺激穴位，使藥物通過皮膚吸收發揮療效，具有治療安全性高的特點［31］。治療癌性疼痛的中醫外治法的機制包括抑制炎性介質、抑制破骨細胞活化和抑制離子通道等［32］。

3.2中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌疼痛的效果

本研究結果顯示，中藥穴位貼敷或中藥穴位貼敷聯合西藥治療原發性肝癌可有效緩解疼痛，降低疼痛評分，降低惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等不良反應發生率，改善氣滯血瘀證癥狀。在穴位的選擇方面，≥3個的多穴位中藥貼敷緩解原發性肝癌疼痛效果顯著，單個穴位貼敷效果不理想。

3.3中藥穴位貼敷緩解原發性肝癌疼痛的優勢及問題

中藥穴位貼敷治療癌性疼痛主要有以下幾方面的優勢：1）有效性高。徐輝［33］的研究對120例癌痛病人在規范化癌痛干預的基礎上聯合中醫穴位貼敷治療，提高了病人生命質量評分，降低視覺模擬評分（VAS）和負性情緒評分，效果優于單純規范化癌痛干預;馮利等［34-35］的研究結果也表明，中藥穴位貼敷能提高癌痛鎮痛效果。2）安全性高。吳晉芳等［36］的研究結果顯示，采用中藥穴位貼敷治療癌痛的不良反應發生率為6.67%，而西藥治療組不良反應發生率為23.33%;中藥穴位貼敷是施藥于外而作用于內，可避免口服用藥引起的消化道不良反應和注射用藥引起的二次疼痛。3）依從性好。中醫理論在國內頗受人們認可，穴位貼敷療法具有鎮痛時間快、操作簡單、辨證選穴、可反復操作等優點，同時避免了西藥的依賴性、成癮性、戒斷性等缺點。故中醫治療癌痛的穴位貼敷療法可在臨床推廣應用。

中藥穴位貼敷治療癌痛存在的問題：1）未能明確中藥成分，藥物選擇不一，最常用的藥物分類為活血止痛類，其次是行氣止痛類、消腫散結止痛類、溫陽止痛類、扶正補虛類［37］;中藥藥物種類繁雜，藥物的配方和劑量尚未統一，使得中藥穴位貼敷在治療癌性疼痛方面難以有進一步的突破。2）穴位的選擇有待進一步規范，穴位貼敷治療癌性疼痛選穴可分為疼痛部位敷貼、經穴穴位敷貼、隨癥穴位敷貼，其中阿是穴應用最廣泛，但具體腫瘤部位不同選穴也存在較大差異［37］;今后應篩選出標準統一、療效佳的穴位。3）缺乏統一的療效評估標準，目前臨床最常用的標準是WHO推薦的VAS、NRS［38］。

3.4本研究的局限性與展望

本研究存在一定的局限性：1）納入文獻質量不高，僅有7篇文獻闡述了具體隨機分組方法，大部分文獻對分配隱藏、盲法的描述不清楚;今后應遵循報告標準進行研究設計，以提高結果的可靠性。2）納入文獻均為中文文獻，且提示存在發表偏倚。3）各研究中中藥穴位貼敷治療頻率、穴位、療程長短不一致，且樣本量少，均在一定程度上導致了研究結果的偏倚。4）各研究中穴位貼敷選擇的中藥劑量、種類不統一，也可能對結果造成影響。

4小結

現有證據表明，中藥穴位貼敷聯合西藥止痛劑可以提高原發性肝癌病人疼痛緩解有效率、減少不良反應發生率、緩解氣滯血瘀證癥狀、降低疼痛評分;但研究的局限性導致研究結論推廣受限。今后應進行大樣本、長周期、多中心的隨機雙盲對照試驗，并在臨床研究設計中應用客觀化且國際通用的評價指標評價療效，增加對遠期預后的評價，以提高臨床研究質量。

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（收稿日期：2023-07-01;修回日期：2024-06-06）

（本文編輯趙奕雯）