心力衰竭容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

摘要" 心力衰竭是全球發(fā)病率和死亡率的重要原因。容量超負(fù)荷是引起心力衰竭病人出現(xiàn)癥狀的一大原因，綜述腎上腺髓質(zhì)素、糖類抗原125、CD146、生長刺激表達(dá)因子-2、內(nèi)皮素-1在容量評估和指導(dǎo)容量管理中的作用，以期為后續(xù)的臨床工作提供幫助。

關(guān)鍵詞" 心力衰竭；容量負(fù)荷；標(biāo)志物；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.013

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾病的終末階段，其不僅僅表現(xiàn)在心泵功能的衰退，往往還伴隨有其他臟器諸如腎臟、肺臟、肝臟等臟器的慢性損傷，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。發(fā)達(dá)國家70歲以上人群中心力衰竭的患病率已經(jīng)從1%～2%上升至＞10%［1］，同時(shí)，心力衰竭的死亡率也一直居高不下。盡管目前對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的診斷和治療不斷進(jìn)展，但慢性心力衰竭的預(yù)后仍然很差。不管是急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）還是慢性心力衰竭，容量超負(fù)荷都是其主要的病理生理過程。大多數(shù)急性失代償期的心力衰竭病人在住院7 d后仍存在容量超負(fù)荷，這一因素與較高的再住院率和死亡率相關(guān)［2］。但是在臨床工作中，無法做到頻繁地評估病人的容量狀態(tài)，并且由于觀察者的自主差異性比較大，通常認(rèn)為評估是不可靠的，因此，需要一種快速、可靠和客觀的方法來監(jiān)測病人的容量狀態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)了很多心力衰竭的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，對心力衰竭的容量評估具有一定的參考價(jià)值。現(xiàn)就新出現(xiàn)的一些容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1" 腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedellin，ADM）

ADM是1993年在嗜鉻細(xì)胞瘤中首次發(fā)現(xiàn)的一種多肽類激素，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞合成［3］。ADM可自由擴(kuò)散穿過血管屏障，并對血管內(nèi)皮細(xì)胞（主要是內(nèi)皮屏障穩(wěn)定）和血管平滑肌細(xì)胞（舒張血管，降低血管中的壓力，增加血流量）產(chǎn)生不同的影響。因此，在以內(nèi)皮功能障礙為特征的心力衰竭和膿毒癥中，血漿生物活性腎上腺髓質(zhì)素（bioactive

作者單位" 山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（太原 030012）

通訊作者"" 邢金平，E-mail：xjple@126.com

引用信息" 蘇樹霄，邢金平，魏利琴.心力衰竭容量評估相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4311-4314.

adrenomedellin，bio-ADM）水平升高可解釋為通過穩(wěn)定內(nèi)皮屏障功能限制血管滲漏的代償性嘗試［3-4］；缺乏ADM會導(dǎo)致血管滲漏，進(jìn)一步出現(xiàn)肺水腫及全身性水腫［5］。此外，ADM還可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。研究表明，急性呼吸困難病人急診就診時(shí)血漿bio-ADM水平與90 d死亡率、住院率獨(dú)立相關(guān)，并需要進(jìn)行緩解充血的治療，即利尿治療［6］。采用bio-ADM和腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（MR-proADM）來定量ADM系統(tǒng)的活性，似乎能夠準(zhǔn)確預(yù)測AHF病人的風(fēng)險(xiǎn)，并在出院前確定利尿治療的不足，從而有可能促進(jìn)出院后個性化的利尿劑治療［7］。最近的一項(xiàng)研究表明，bio-ADM與N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）相比，與全身淤血而非肺淤血表現(xiàn)出更強(qiáng)的關(guān)系［8］。Ahmed等［9］通過測定20名健康對照者和67例心力衰竭伴肺動脈高壓的病人心臟移植前和移植1年后的NT-proBNP和18種血漿蛋白的含量發(fā)現(xiàn)，心臟移植后血漿ADM水平降低至正常水平，且血漿ADM降低與平均右房壓和NT-proBNP改善相關(guān)，因此，血漿ADM水平升高可能是心力衰竭伴肺動脈高壓病人壓力/容量超負(fù)荷的標(biāo)志，進(jìn)一步證實(shí)ADM可能是心力衰竭中靜脈淤血的標(biāo)志物。因此，ADM可以作為血管和組織淤血類型綜合評估的一個潛在生物學(xué)標(biāo)志物，并且可能有助于指導(dǎo)容量管理或成為治療的靶點(diǎn)。

2" 糖類抗原125（carbohydrate anthgen 125，CA125）

CA125是一個高度糖基化的膜結(jié)合可溶性黏蛋白，主要分布在體腔上皮源性的上皮細(xì)胞，如胸膜、腹膜、心包膜等一些組織間皮細(xì)胞的表面，通過酶裂解作用從間皮細(xì)胞的表面以可溶形式釋放進(jìn)入血液，使其可作為循環(huán)生物標(biāo)志物［10-11］。CA125不僅在各種腫瘤病人中升高，在與容量負(fù)荷相關(guān)的其他疾病中也會升高，如肝硬化、腎衰竭以及心力衰竭［11］。Kumric等［12］的研究表明，CA125有潛力被納入心力衰竭病人的日常臨床檢查，不僅可以作為預(yù)后指標(biāo)，還可以作為反映液體負(fù)荷嚴(yán)重程度的標(biāo)志，并作為量身定制利尿劑治療的指南。目前認(rèn)為腹高壓在心力衰竭失代償過程中起著非常重要的病理生理作用，研究發(fā)現(xiàn)，AHF和高腹內(nèi)壓病人的血漿CA125水平較高，CA125和腹內(nèi)壓之間的關(guān)系是正向的和非線性的，證實(shí)CA125可有效評估容量負(fù)荷［13］。在AHF病人中，血清CA125水平與容量超負(fù)荷的相關(guān)性比NT-proBNP更顯著［14］。有研究在AHF和腎功能不全病人中發(fā)現(xiàn)，CA125指導(dǎo)的利尿劑策略在72 h顯著改善了腎小球?yàn)V過率（eGFR）和其他腎功能參數(shù)［15］。CA125 水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性，并且其分子量較大，無法通過透析膜，血液透析對血 CA125 水平影響較小，因此，嚴(yán)重腎功能不全及接受血液透析的病人循環(huán)中CA125 水平穩(wěn)定性較好［16］。另外，液體超載的產(chǎn)生與CA125上調(diào)和釋放之間存在時(shí)間差，因此，進(jìn)行性和長期液體潴留的病人亞組（數(shù)天至數(shù)周）比那些出現(xiàn)急性發(fā)作的病人更有可能出現(xiàn)血漿CA125水平的升高。CA125除了對組織/第三間隙積液嚴(yán)重程度的評估和分級有價(jià)值外，還有助于估計(jì)容量負(fù)荷過程的慢性程度［17］。CA125已漸漸成為組織淤血的替代標(biāo)志物［18］。

3" CD146

CD146是1987年在人類黑色素瘤細(xì)胞的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，在人體內(nèi)所有血管（與血管大小和位置無關(guān)）的內(nèi)皮細(xì)胞（主要在內(nèi)皮連接處）、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞上表達(dá)。CD146有3種亞型：兩種膜結(jié)合亞型（lgCD146和shCD146）和一種可溶型（sCD146），shCD146是CD146的胞外部分通過基質(zhì)金屬蛋白酶脫落生成。所以，sCD146在炎癥、血管損傷和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)疾病中過度表達(dá)［19］。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究顯示，通過臨床和超聲心動圖指標(biāo)評估，sCD146濃度反映了血管內(nèi)和組織淤血的程度，這種相關(guān)性在低NT-proBNP的病人中保持不變［20］。外周靜脈應(yīng)激研究表明，通過對優(yōu)勢臂周圍的壓力袖帶充氣以施加被動應(yīng)激來模擬外周靜脈淤血，可誘導(dǎo)充血臂中循環(huán)sCD146濃度快速且顯著的增加，但沒有誘導(dǎo)NT-proBNP快速和顯著的增加［21-22］。在另一項(xiàng)涉及AHF的人類隊(duì)列和動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，sCD146與淤血和肺重量呈線性相關(guān)［23］。在一項(xiàng)927例急性冠脈綜合征（ACS）病人的研究中發(fā)現(xiàn)，較高的血漿sCD146水平與更嚴(yán)重的肺淤血相關(guān)；而且與腦鈉肽（BNP）相比，sCD146水平不受肌鈣蛋白T水平的影響［24］。總之，初步表明sCD146是靜脈淤血的特異性生物標(biāo)志物，當(dāng)然，還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)一步闡明。

4" 生長刺激表達(dá)因子-2（stimulation expressed gene 2，ST2）

ST2最初在炎癥和自身免疫疾病中被發(fā)現(xiàn)，具有跨膜和可溶性兩種類型。ST2 作為白細(xì)胞介素-33（IL-33）的誘導(dǎo)受體，使其不能與介導(dǎo)抗纖維化和抗炎作用的 ST2 膜受體結(jié)合，隨著心肌牽張，IL-33 被釋放與跨膜 ST2 配體結(jié)合參與心臟保護(hù)信號傳導(dǎo)，防止纖維化和肥大［25］。另一方面，當(dāng) IL-33 與可溶性 ST2（s ST2）的“誘餌”蛋白結(jié)合時(shí)會發(fā)生相反的反應(yīng)，增加纖維化和肥大［26］。另外，目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，心肌可能不是循環(huán)sST2的主要來源，其水平似乎受到肺和血管內(nèi)皮的影響［27-28］。在肺動脈高壓病人中，高水平的sST2（＞38 ng/mL）與更高的肺動脈壓和血管阻力以及嚴(yán)重的右心室功能障礙、右心室擴(kuò)張和血流動力學(xué)損害有關(guān)［29］。一項(xiàng)涉及1 342例心力衰竭病人（436例非淤血性和232例嚴(yán)重淤血性）的獨(dú)立隊(duì)列研究顯示，淤血組與非淤血組相比，107/363蛋白表達(dá)上調(diào)，6/363蛋白表達(dá)下調(diào)，其中成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）-23、FGF-21、CA125、可溶性ST2、生長分化因子-15（GDF-15）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP 4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和BNP是最強(qiáng)的上調(diào)蛋白（P＜0.05）［30］。最近一項(xiàng)關(guān)于AHF合并腎功能不全病人的研究發(fā)現(xiàn)，在24 h和72 h內(nèi)，sST2水平與利尿反應(yīng)不良呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)［31］。在有創(chuàng)監(jiān)測指導(dǎo)下接受心力衰竭治療的病人中，sST2濃度與即將發(fā)生的充盈壓降低失敗有關(guān)，并且可以預(yù)測即將發(fā)生的事件［32］。因此，sST2可能是心力衰竭肺和血管淤血的替代標(biāo)志物［27］，但是還需要更多的研究來證明其與在容量評估及指導(dǎo)治療中的作用。

5" 內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）

ET-1是內(nèi)皮素肽家族的主要成員，是一種強(qiáng)效的縮血管物質(zhì)，影響肺循環(huán)及外周循環(huán)血管的張力。幾乎每種細(xì)胞類型都能合成成熟的ET-1肽，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。內(nèi)皮素在主要心血管危險(xiǎn)因素（如高血糖、高膽固醇血癥、動脈高血壓、雌激素缺乏和衰老）以及生化和機(jī)械刺激的作用下被激活合成［33］。C末端內(nèi)皮素1前體（C-terminal proendothelin-1，CT-proET-1）是ET-1的穩(wěn)定循環(huán)前體蛋白。靜脈淤血和血漿ET-1水平升高在嚴(yán)重AHF中很常見，隨著臨床狀態(tài)的改善，其水平會降低；研究證明，實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的重度靜脈淤血會導(dǎo)致血漿ET-1水平升高［34］。Oleynikov等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，ET-1升高與肺血管阻力的增加有關(guān)。有研究對113例AHF病人的研究發(fā)現(xiàn)，ET-1升高與AHF病人充血臨床體征、尿鈉排泄量低和不良結(jié)局有關(guān)［36］。對212例不明原因呼吸困難的病人中研究發(fā)現(xiàn)，CT-proET-1、MR-proADM水平與肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）呈正相關(guān)（r值分別為 0.67，0.62，P均＜0.000 1），且與體質(zhì)指數(shù)（BMI）無明顯相關(guān)性［37］。Obokata等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，血漿CT-proET-1與MR-proADM水平呈正相關(guān)（r＝0.89，P＜0.000 1），并且CT-proET-1、MR-proADM水平與平均肺動脈壓（r值分別為 0.73，0.65，P均＜0.000 1）和肺毛細(xì)血管楔壓（r值分別為 0.67，0.62，P均＜0.000 1）均高度相關(guān)。這些研究初步證實(shí)了ET-1及CT-proET-1與容量負(fù)荷的關(guān)系，但是在應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前還需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

6" 其他

血液濃縮也被提議作為容量評估的相關(guān)標(biāo)志物，Almufleh等［39］的研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白的變化與非臥床心力衰竭病人的舒張期肺動脈壓相關(guān)［39］。Widmann等［40］的研究表明，肺動脈高壓病人血漿FGF-23水平高于健康對照者，同時(shí)，血漿中FGF-23水平高的病人具有更高的肺血管阻力、平均肺動脈壓和右心房壓，以及更低的心臟指數(shù)。Iwanek等［41］對237例AHF住院病人血清血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）水平進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)低水平VEGF-C與更嚴(yán)重的液體負(fù)荷癥狀和不良臨床結(jié)果相關(guān)。Scicchitano等［42］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）與外周水腫、端坐呼吸相關(guān)，且獨(dú)立于腎功能，因此，PTH是心力衰竭病人容量負(fù)荷狀態(tài)的可靠生物標(biāo)志物。還有研究表明，在新發(fā)或惡化的心力衰竭病人中，蛋白尿與容量負(fù)荷的臨床超聲心動圖和循環(huán)生物標(biāo)志物密切相關(guān)［43］。BNP是利鈉肽（NP）系統(tǒng)的組成部分，當(dāng)心室舒張末壓增高或心室壁張力增高時(shí)心室肌細(xì)胞分泌BNP，盡管美國和歐洲的心力衰竭指南建議將BNP作為心力衰竭診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其作為容量評估生物標(biāo)志物的臨床數(shù)據(jù)尚不充分。肌鈣蛋白是傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物，目前缺乏將高水平的肌鈣蛋白與容量負(fù)荷聯(lián)系起來的證據(jù)。

7" 小" 結(jié)

容量超負(fù)荷是心力衰竭病人出現(xiàn)癥狀及住院的一個重要因素，近年來新出現(xiàn)的一些新型生物標(biāo)志物似乎對臨床醫(yī)生評估心力衰竭病人的容量超負(fù)荷程度有一定的幫助。一種理想的生物標(biāo)志物還應(yīng)該用于監(jiān)測容量情況及指導(dǎo)利尿治療。當(dāng)然，未來還需要更多的研究（包括臨床研究及動物模型研究）來進(jìn)一步證實(shí)先前的發(fā)現(xiàn)，并擴(kuò)大其作為容量評估標(biāo)志物的證據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-21）

（本文編輯郭懷印）