體質量指數與特發性膜性腎病臨床病理特征的關系

摘要：目的 探討體質量指數（BMI）對特發性膜性腎病（IMN）患者臨床病理特征的影響。方法 261例IMN患者根據BMI分為正常組（66例）、超重組（105例）和肥胖組（90例）。比較3組患者臨床及腎臟病理學資料，采用Pearson或Spearman相關分析BMI與臨床病理指標之間的相關性，多重線性回歸分析腎小球濾過率（eGFR）的影響因素，二元Logistic回歸分析間質纖維化（IF）、腎小管萎縮（TA）、腎小球硬化（GS）和系膜細胞增殖（MCP）的影響因素。結果 與正常組相比，超重組糖尿病患病率、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高；肥胖組高血壓患病率、血紅蛋白（HGB）、尿酸（UA）、LDL-C、TG、24 h尿蛋白（UTP）和血清補體3（C3）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低（P＜0.05）。與超重組比較，肥胖組高血壓患病率、UA、TG和血清C3升高（P＜0.05）。肥胖和超重組腎小球基底膜（GBM）厚度高于正常組，肥胖組GS和IF比例高于正常組（P＜0.05）。BMI與高血壓、TG、LDL-C、血清C3、UTP、GS、IF、MCP、C3系膜區沉積呈正相關，與HDL-C呈負相關（P＜0.05）。多重線性回歸分析顯示，年齡、血尿素氮（BUN）、抗磷脂酶A2受體抗體（anti-PLA2R）、UTP、TA是eGFR的獨立影響因素。二元Logistic回歸分析顯示，BMI、年齡、UTP和血肌酐（Scr）升高為IF的獨立危險因素；年齡、Scr和UA升高為TA的獨立危險因素；BMI升高和eGFR下降為GS的獨立危險因素；BMI升高為MCP的獨立危險因素。3組IMN患者的治療方案差異無統計學意義。結論 肥胖會導致IMN患者多項臨床及病理指標加重。

關鍵詞：人體質量指數；肥胖癥；腎小球腎炎，膜性；特發性膜性腎病

中圖分類號：R692 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231818

The relationship between body mass index and clinicopathologic characteristics of idiopathic membranous nephropathy

HUANG Hong1， LI Heng2， FAN Kaiyuan2， WEI Li1， DING Li3， JIA Junya1， YAN Tiekun1， LI Dong1△

1 Department of Nephrology， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China; 2 Logistics College of

Chinese Armed Police Force; 3 Department of Endocrinology， Tianjin Medical University General Hospital

△Corresponding Author E-mail： lidong430@126.com

Abstract： Objective To investigate the effect of body mass index （BMI） on the clinicopathological characteristics of patients with idiopathic membranous nephropathy （IMN）. Methods A total of 261 patients with IMN were divided into the normal group （66 cases）， the overweight group （105 cases） and the obese group （90 cases） according to BMI. Clinical and renal pathological data of patients were compared between the three groups. The correlation between BMI and clinicopathological indexes was analyzed by Pearson or Spearman's correlation. The influencing factors of estimated glomerular filtration rate （eGFR） were analyzed by multiple linear regression， and the influencing factors of interstitial fibrosis （IF）， tubular atrophy （TA）， glomerulosclerosis （GS） and mesangial cell proliferation （MCP） were analyzed by binary Logistic regression. Results Compared with the normal group， the prevalence of diabetes mellitus， triglycerides （TG） and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） were elevated in the overweight group. The prevalence of hypertension， hemoglobin （HGB）， uric acid （UA）， LDL-C， TG， 24-h urinary protein （UTP） and serum complement 3 （C3） were elevated， and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was decreased in the obese group （P＜0.05）. The prevalence of hypertension， UA， TG and serum C3 were elevated in the obese group compared to the overweight group （P＜0.05）. The glomerular basement membrane （GBM） thickness was higher in the obese group and the overweight group than that in the normal group， and the proportion of GS and IF was higher in the obese group than that in the normal group （P＜0.05）. BMI was positively correlated with hypertension， TG， LDL-C， serum C3， UTP， GS， IF， MCP and deposition in the mesangial region of C3， and negatively correlated with HDL-C （P＜0.05）. Multiple linear regression analysis showed that age， blood urea nitrogen （BUN）， anti-phospholipase A2 receptor antibody （anti-PLA2R）， UTP and TA were independent risk factors of eGFR. Binary Logistic regression analysis showed that elevated BMI， age， UTP and serum creatinine （Scr） were independent risk factors for IF. Age， Scr and elevated UA were independent risk factors for TA. Elevated BMI and decreased eGFR were independent risk factors for GS. Elevated BMI was an independent risk factor for MCP. There was no significant difference in the treatment protocol of IMN patients between the three groups. Conclusion Obesity can exacerbate multiple clinical and pathological outcomes in IMN patients.

Key words： body mass index; obesity; glomerulonephritis， membranous; idiopathic membranous nephropathy

全球肥胖癥患病率持續增長已成為公共醫療衛生焦點［1］。體質量指數（BMI）作為衡量肥胖的關鍵指標，其升高與多種疾病發生風險有關，包括高血壓、心血管疾病、肌肉骨骼系統疾病、食管鱗癌術后切口感染、慢性腎臟病（CKD）等［2-3］。膜性腎病（MN）是導致CKD的常見病因之一，其患病率逐年升高，是僅次于IgA腎病第二常見的原發性腎小球疾病［4］。MN主要分為繼發性膜性腎病（SMN）和特發性膜性腎病（IMN）。其中SMN占MN患者總數的20%～30%，它常繼發于感染、自身免疫性疾病、藥物不良反應及惡性腫瘤等［5］。IMN病因不明，其病理特征主要為腎小球基底膜（GBM）增厚，這一病變是由針對足細胞抗原的自身抗體介導，引起原位免疫復合物在腎小球上皮下彌漫沉積。腎臟是肥胖影響的主要靶器官之一，肥胖相關性腎小球病（ORG）是與肥胖密切相關的腎臟疾病，其病理特征主要包括腎小球肥大、局灶節段性腎小球硬化（FSGS）和系膜基質擴張［6］。肥胖可導致腎臟血流量增加和腎小球濾過率（eGFR）增加，進而引起足細胞密度下降、GBM增厚［7］。這些腎臟病理組織改變被認為是IMN的預后指標，其中腎小球硬化（GS）［8］和GBM增厚［9］是IMN患者腎臟預后不良的危險因素。此外，肥胖還與CKD的進展及終末期腎病（ESRD）的風險增加有關。近年來，IMN合并肥胖的情況呈現增長趨勢［10］，但關于肥胖如何影響IMN患者病理組織改變的研究依然有限。本研究旨在探討BMI與IMN患者臨床病理特征之間的關系，為改善患者預后提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2018年8月—2021年10月在天津醫科大學總醫院經腎穿刺活檢術證實為MN的患者313例。納入標準：（1）符合2021年改善全球腎臟病預后組織（2021 KDIGO）腎小球疾病指南［11］中MN的診斷標準。（2）患者的臨床和實驗室數據完整。（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）不典型膜性腎病（AMN）。（2）IMN合并其他病理類型的腎病。（3）因自身免疫性疾病、肝炎、藥物、毒物等引起的SMN。（4）合并惡性腫瘤。最終納入IMN患者261例，其中男155例，女106例；年齡21～76歲，平均（50.87±13.25）歲；BMI（26.56±4.31）kg/m2；合并糖尿病39例（14.94%），高血壓123例（47.12%）。根據中國肥胖工作組［12］確定的BMI范圍進行分組：正常組（18.5 kg/m2＜BMI＜24.0 kg/m2，66例），超重組（24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2，105例），肥胖組（BMI≥28.0 kg/m2，90例）。患者腎穿刺活檢時均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數據收集和定義 收集基線人口統計學和臨床數據，包括性別、年齡、合并癥、BMI、血紅蛋白（HGB）、血漿白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血清補體3（C3）、24 h尿蛋白（UTP）、抗磷脂酶A2受體抗體（anti-PLA2R）。抽取患者禁食8 h后晨起空腹靜脈血30 mL，應用深圳帝邁公司DH-6000全自動血液分析儀，采用酶法檢測ALB、BUN、UA、Scr、TC、TG、LDL-C、HDL-C，免疫比濁法檢測血清C3，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測anti-PLA2R。留取24 h全部尿液，混勻后記總量，取10 mL尿液送檢，采用雙縮脲法檢測UTP。腎小球濾過率（eGFR）根據慢性腎臟病流行病學協作（CKD-EPI）方程計算［13］。

1.2.2 病理資料 取腎穿刺活檢術后獲得的腎活檢標本行病理學檢查。（1）腎組織經石蠟包埋，制備1～2 μm切片，行蘇木素伊紅（HE）染色、馬松（Masson）染色和過碘酸六胺銀（PASM）染色，染色試劑盒批號分別為G1120、G1340和G1790，均購自北京索萊寶科技有限公司，按照試劑盒說明書進行實驗操作。在光學顯微鏡下觀察間質纖維化（IF）、GS、系膜細胞增殖（MCP）、腎小管萎縮（TA）等情況。（2）采用直接免疫熒光法檢測免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、C3、C4。腎組織經最佳切割溫度化合物（OCT）包埋后，制成5 μm冰凍切片，室溫干燥30 min，4 ℃丙酮固定10 min，PBS洗3次，分別滴加熒光素標記的IgG、IgM、IgA、C3、C4抗體，上述抗體均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。繼續37 ℃孵育30 min，PBS洗3次，甘油封片，于倒置顯微鏡（日本Olympus公司，型號8K43352）下觀察。根據我院組織學分級系統對染色結果進行評分，IgG、IgM、IgA、C3、C4的系膜區沉積嚴重程度分為0—4分：陰性=0分、弱染色=1分、中度染色=2分、強染色=3分、超強染色=4分。（3）取1 mm3腎臟組織放入2.5%戊二醛固定液中，取出后經洗滌、脫水、浸透、包埋、切片、鈾鉛雙染色，于透射電子顯微鏡下觀察，并測量GBM厚度。病理分期標準采用Ehrenreich-Churg MN標準分期。

1.2.3 治療方案 根據2021 KDIGO腎小球疾病指南［11］及IMN患者病情制定具體治療方案。非免疫治療包括腎素-血管緊張素抑制劑、利尿劑、抗凝劑及降脂藥等治療；免疫治療包括單用激素治療、單用他克莫司、激素+鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）或環磷酰胺（CTX）、激素+其他免疫抑制劑、單用其他免疫抑制劑，其他免疫抑制劑包括利妥昔單抗、雷公藤多苷片、來氟米特、嗎替麥考酚酯。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差[（[x] ±s）

]表示，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。滿足正態性、方差齊性的計量資料，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行Scheffe法。正態性和方差齊性二者任一不滿足的計量資料，多組間比較選用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較行Nemenyi檢驗。計數資料以例（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗，組間多重比較行χ2分割法。采用Pearson或Spearman相關分析BMI與臨床病理指標之間的相關性。多重線性回歸分析eGFR的影響因素。采用二元Logistic回歸分析IF、GS、MCP和TA的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者臨床資料比較 與正常組相比，超重組患者糖尿病患病率、TG、LDL-C水平升高（P＜0.05），肥胖組患者高血壓患病率、HGB、UA、LDL-C、TG、UTP和血清C3水平升高，HDL-C水平降低（P＜0.05）。與超重組比較，肥胖組患者高血壓患病率、UA、TG和血清C3水平升高（P＜0.05），見表1。

2.2 3組患者病理特征比較 肥胖和超重組GBM厚度高于正常組，肥胖組GS、IF比例高于正常組（P＜0.05）。而3組間病理分期、TA、MCP、系膜區IgA、IgM、IgG、C3、C4沉積差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 BMI與臨床病理學參數之間的相關性 BMI與高血壓（rs=0.261）、TG（rs=0.275）、LDL-C（r=0.134）、血清C3（r=0.251）、UTP（rs=0.227）、GS（rs=0.165）、IF（rs=0.150）、MCP（rs=0.145）、C3系膜區沉積（rs=0.140）呈正相關，與HDL-C（r=-0.185）呈負相關（P＜0.05），與HGB、UA、TA、IgG系膜區沉積等其他參數均無相關性。

2.4 IMN患者eGFR的影響因素分析 將年齡、BUN、anti-PLA2R、UTP、GBM厚度、MCP、TA、IF、GS等指標采用逐步回歸法納入多重線性回歸分析。結果顯示，年齡、BUN、anti-PLA2R、UTP、TA是eGFR的獨立影響因素（調整后R2=0.566），而BMI不是eGFR的影響因素，見表3。

2.5 IF、TA、GS、MCP的影響因素分析 以IF、TA、GS、MCP為因變量（有=1，無=0），將單因素分析中有統計學意義的指標BMI、年齡、高血壓（有=1，無=0）、UTP、BUN、Scr、UA、血清C3、eGFR、C3系膜區沉積為自變量，進行二分類Logistic逐步回歸分析。結果顯示BMI、年齡、UTP和Scr升高為IF的獨立危險因素，見表4。年齡、Scr和UA升高為TA的獨立危險因素，見表5。BMI升高和eGFR下降為GS的獨立危險因素，見表6。BMI升高為MCP的獨立危險因素，見表7。

2.6 3組患者治療方案比較 3組IMN患者的治療方案差異無統計學意義（P＞0.05），見表8。

3 討論

超重和肥胖與CKD密切相關，BMI升高是CKD的獨立危險因素［14］。研究表明，高BMI與IgA腎病患者預后不良顯著相關［15］。然而肥胖與IMN的關系尚未明確。評估IMN的臨床表現需綜合分析臨床指標和組織病理學特征。GS作為CKD的病理基礎之一，系膜增生作為腎小球腎炎的標志，腎小管間質損傷也是評估疾病進展的重要指標。本研究通過綜合分析IF、GS、MCP、TA等病理指標，旨在評估BMI對IMN的影響。

本研究結果顯示，肥胖組IF比例顯著高于正常組，且BMI與IF呈正相關；二元Logistic回歸分析調整混雜因素后發現BMI升高是IF的獨立危險因素。Wu等［16］研究也發現肥胖和超重的IgA腎病患者IF程度更高。一項橫斷面研究同樣證實了IF是代謝綜合征患者的主要腎臟病變［17］。脂質代謝異常是肥胖導致IF的潛在機制［18］。本研究還探討了GS與BMI的關系，結果顯示，肥胖組GS比例高于正常組，且BMI與GS呈正相關；二元Logistic回歸分析進一步證實BMI升高是GS的獨立危險因素。盡管肥胖誘發IMN患者GS的機制不詳，但有關ORG的研究或許能解釋：ORG存在腎臟血流動力學異常，腎小球毛細血管灌注壓上升，拉伸應力增加，GBM擴張促使足細胞適應性肥大甚至脫落，基底膜裸露，最終導致FSGS［19］。此外，本研究結果顯示，BMI與MCP呈正相關，BMI升高是MCP的獨立危險因素。既往研究在IgA腎病患者中證實高BMI與系膜增生程度增加有關［20］。肥胖可能通過瘦素導致系膜增生，瘦素是由脂肪組織分泌的小肽類激素，能與腎小球內特異性受體結合，導致細胞外基質成分增加［21］。GBM增厚是多因素共同作用的結果，主要由腎小球臟層上皮細胞下免疫復合物沉積引起。Tanaka等［22］發現IgA腎病肥胖患者的GBM厚度顯著增加。本研究亦證實肥胖IMN患者GBM增厚更明顯。綜上，肥胖可能在IMN患者中引起IF、GS、MCP和GBM增厚等一系列病理改變。

本研究在探討IMN患者血清C3水平、C3系膜區沉積程度與BMI的關系中發現，肥胖組血清C3水平更高，BMI與C3系膜區沉積呈正相關。既往研究表明，血清C3隨BMI增加而上升［23］，系膜區C3廣泛沉積與IMN進展存在明顯關聯［24］。但Zhang等［25］研究發現在IMN患者中，腎臟C3沉積量增高，而血清C3降低。血清C3水平變化的差異，首先可能是Zhang等的研究未考慮肥胖因素，肥胖患者普遍存在高脂血癥，且脂肪細胞可生成C3［26］；其次可能是腎臟局部補體系統激活程度較全身更明顯，導致血清C3下降幅度小于腎臟C3沉積程度。

肥胖會增加腎臟損傷的風險［14］，其機制是通過升高血壓導致容量負荷增加和內臟脂肪對腎臟的物理壓迫損害腎功能［27］。然而，本研究并未發現肥胖會導致IMN患者腎功能下降，不同BMI患者的Scr和eGFR無明顯差異，多重線性回歸分析也表明BMI不是eGFR的影響因素。這與Wu等［16］研究結果一致，其發現在IgA腎病患者中BMI亦無法預測腎臟疾病惡化。關于肥胖對腎功能影響的差異可能源于實驗設計（樣本量大小、數據收集和分析等）、BMI分類標準（肥胖的界定標準）和患者基線特征（年齡、性別、生活習慣等）的不同。在CKD肥胖患者中普遍存在蛋白尿，適當減肥可減少蛋白尿［14］。在本研究中，觀察到肥胖組患者UTP顯著高于正常組，并更易患高血壓、高血脂和高尿酸血癥，這一發現強調了體重管理對減少代謝綜合征和蛋白尿風險的重要性。

本研究為單中心橫斷面回顧性分析，探討了BMI對IMN患者臨床病理特征的影響，結果表明BMI升高會導致IMN患者多項臨床病理指標加重，因此建議患者將體質量控制在正常范圍內。研究局限性在于未納入低體質量人群，樣本量小，缺乏對疾病進展及治療方案效果的觀察。未來應開展多中心、大樣本量、前瞻性且長期隨訪的深入研究。

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（2023-12-01收稿 2024-03-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）