光學相干斷層掃描血管成像技術在慢性腎臟病臨床評估中的應用進展

摘要：慢性腎臟病（CKD）是常見的慢性疾病。視網膜和腎臟具有同源性。糖尿病視網膜病變、視網膜神經血管損傷均揭示了視網膜和腎臟存在共同的病理生理特征。光學相干斷層掃描血管成像技術（OCTA）可用接近組織學的分辨率檢測脈絡膜視網膜微循環。由于微血管結構和功能的改變可促進高血壓、糖尿病、CKD及相關心血管疾病（CVD）的發展。OCTA對CKD患者眼底神經微血管的檢查有助于識別高危人群，評估CKD病情的進展，為CVD風險預測提供了新的視角；其與深度學習的結合，將會進一步拓展該方面研究。

關鍵詞：腎功能不全，慢性；體層攝影術，光學相干；視網膜血管；糖尿病視網膜病變；心血管疾病

中圖分類號：R770.4，R774 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231571

Application of optical coherence tomography angiography in clinical evaluation of

chronic kidney disease

MA Liang1， HU Liying2， SHI Yu2， LONG Gang1△

1 Department of Nephrology， Tianjin Union Medical Center， Tianjin 300121， China， 2 Clinical Research Center，

Tianjin Medical University Eye Hospital

△Corresponding Author E-mail： longgang@hotmail.com

Abstract： Chronic kidney disease （CKD） is a common chronic disease. There is homology between retina and kidneys. Diabetic retinopathy and retinal neurovascular injury both reveal common pathophysiological features of ocular retina and kidney. Optical coherence tomography angiography （OCTA） detects chorioretinal microcirculation with near-histological resolution. Changes in microvascular structure and function can promote the development of hypertension， diabetes， CKD and related cardiovascular disease （CVD）. The examination of fundus nerve microvessels by OCTA in patients with CKD is helpful to the identification of high-risk groups， and provides a new perspective for the assessment of disease progression and CVD risk prediction of patients with CKD. The combination of the deep learning will further expand this aspect of research and become the forefront of future development.

Key words： renal insufficiency， chronic; tomography， optical coherence; retinal vessels; diabetic retinopathy; cardiovascular diseases

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）是繼心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、糖尿病、惡性腫瘤后危害人類健康的慢性疾病之一。有研究報道，我國CKD的患病率為8.2%，有8 200萬成年患者［1］。CKD是很多慢性疾病的重要并發癥，高血壓、糖尿病等常見病是CKD發生和進展的重要危險因素。隨著我國老齡人口增加，CKD患病人數也在不斷增多。對CKD患者的臨床評估主要包括病情進展評估與CVD風險預測。由于CKD起病隱匿，病理機制復雜，影響因素眾多，尚缺乏有效的評估預測模型。目前CKD的臨床評估方法主要為基于估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的CKD分期、基于尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）的危險分層，基于光鏡、免疫熒光、電鏡病理檢查的腎臟穿刺活檢等，均存在一定的局限［2］。尋求更加安全、便捷、有效的臨床評估方法一直是CKD臨床研究目標之一。近年來，有研究探索利用光學相干斷層掃描血管成像技術（optical coherence tomography angiography，OCTA）對CKD患者的脈絡膜視網膜進行檢測，通過對患者脈絡膜視網膜神經血管損傷的分析間接評估患者病情進展及CVD風險［3-5］。本文針對該方向研究進行歸納總結，擬為CKD臨床評估提供新的視角。

1 OCTA

OCTA是近年來在光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）基礎上發展的新成像技術［6］。OCTA是具有超高分辨率（通常為2～8 μm）與組織穿透力的無創檢查，可以對視網膜與脈絡膜的厚度和體積進行測量，實現對整個脈絡膜視網膜循環結構的評估［7］。OCTA可通過分析多次掃描中紅細胞流動產生的光斑變化，實現結構成像與功能成像的整合，無需注入對比劑就可對眼部血管進行詳細的三維檢測，同時具備檢測時間短，易于重復等特征，近年來成為患者眼部神經血管損傷檢測的重要工具［8］。通常進行眼部神經血管損傷檢測的指標有：中央凹旁視網膜厚度、黃斑神經節細胞復合厚度、整體丟失量、局灶性丟失量、視周圍視網膜神經纖維層厚度、中央凹淺血管叢血管密度、中央凹深血管叢血管密度、橈骨周圍毛細血管密度和中央凹無血管區面積等［9-11］。

2 眼與腎臟的關系

眼和腎臟在血管組織結構和病理生理方面存在很多相似點。脈絡膜毛細血管內皮、Bruch膜和視網膜色素上皮的排列結構與腎小球內皮、腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）和足細胞相似。視網膜血管網內血細胞屏障和腎小球濾過屏障具有相似的發育過程，均受腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）等激素及神經體液調節影響［8］。如脈絡膜循環調節受自主神經支配，交感神經激活介導的脈絡膜血管收縮，與腎臟內血管調節過程類似［12］，推測脈絡膜微血管系統狀態可反映腎微血管系統情況。

較多系統疾病可同時作用于眼和腎臟。Bruch膜將眼睛的后極分為視網膜和脈絡膜［13］，與GBM都含有Ⅳ型膠原鏈的網絡，故涉及Ⅳ型膠原蛋白的疾病可同時影響這兩個器官。如Alport綜合征中同時存在腎病和視網膜病變［14］。關于局灶性和節段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）的腎外研究發現，FSGS的眼部特征可提示FSGS的遺傳基礎，有助于受影響的目標基因識別［15］。抗GBM疾病產生的自身抗體除沉積在腎小球和肺泡基底膜上外，類似的線性IgG沉積也出現在眼Bruch膜上；患有抗GBM疾病的患者可同時發生脈絡膜缺血和視網膜脫離；膜增生性腎小球腎炎Ⅱ型患者的GBM和Bruch膜上均存在電子致密沉積物，這些沉積物的形成可能與補體失調有關［8］。

眼和腎臟的神經損傷可相互作用。神經血管單元是指神經、神經膠質及血管構成的組織關系。當神經或血管的損傷造成該單元解體，視網膜自動調節功能將喪失。這種損傷主要出現在糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發病機制中，同時也出現在CKD患者中［16］。CKD患者可出現多種神經病變，包括腦血管疾病、腦皮質變薄、認知障礙、癡呆和周圍神經病變等，此時也會出現特定的視神經病變，如尿毒癥性視神經病變和缺血性視神經病變等［17］。研究發現CKD患者黃斑厚度減少，提示腎功能減退與視網膜神經損傷有關［10-11］。

3 OCTA對CKD的臨床評估

CKD可原發于腎臟自身疾病，也可繼發于以糖尿病和高血壓為主的其他系統性疾病。兩類情況的區分依賴于病史、實驗室檢查及影像學檢查。OCTA的主要作用是基于其對眼部神經血管損傷檢測，間接評估CKD的病情進展、預測CVD風險。與以往的眼底照相及OCT不同，OCTA系統整合了眼底的結構成像與功能成像，通過眼底各層組織結構厚度、血流密度等量化指標，全面客觀地為CKD臨床評估提供了可重復性依據。

3.1 OCTA對原發性CKD的病情進展評估 由于視網膜和腎臟血管網絡在結構、發育和功能方面的相似性，部分研究重點集中于微血管檢測（如中央凹無血管區面積、周長，脈絡膜毛細血管血流等）。有橫斷面研究對比CKD2—4期患者，發現CKD2期和4期患者在視網膜中央凹無血管區面積、周長，脈絡膜毛細血管血流這些微血管參數方面存在顯著差異［18］。在另一項關于1 936例CKD患者前瞻性研究中，僅在單變量分析中提示視網膜病變與CKD的進展可能相關，在進一步的多變量分析中未發現二者顯著差異，提示CKD患者的異質性、潛在病因、代謝異常及治療差異均會影響評估結果［19］。

在對DR患者的檢測中發現，神經節細胞層和視網膜內叢狀層厚度會減少。當合并CKD時則會出現脈絡膜厚度減少，黃斑區灌注和血管密度減低，且這些變化與eGFR降低相關［3］。這一發現為原發性CKD病情評估提供了啟示。有研究應用OCTA發現，與健康人群比，CKD患者中央凹旁視網膜厚度、黃斑神經節細胞復合厚度、視周圍視網膜神經纖維層厚度減少，中央凹淺血管叢血管密度減低，且這些變化與eGFR下降及CKD的嚴重程度相關［10］，即使在CKD患者的發病初期同樣可以檢測到類似變化［4］。CKD患者眼底存在神經和血管兩方面損傷，微血管損傷主要表現為中央凹淺血管叢血管密度減低，神經損傷主要表現為黃斑變薄［10］。在對CKD患者中央凹旁淺表視網膜觀察中，發現存在區域性“神經血管單元”損傷情況。此外眼神經血管損傷程度差異可能與CKD進程相關。有研究對比了健康人群和35例非糖尿病非透析CKD患者，發現CKD早期（1—2期）患者出現視網膜神經節細胞內叢狀層厚度減低，以神經損傷為主；CKD晚期（3—5期）患者表現為視網膜微血管灌注不足，以血管損傷為主［17］。因此應用OCTA對眼部神經血管損傷進行綜合分析有助于CKD臨床評估。

3.2 OCTA對糖尿病患者的腎病進展評估 糖尿病是繼發性CKD主要原因，同時也是歐美國家CKD的第一致病因素。糖尿病患者可因微血管并發癥出現DR及腎臟病變。對于2型糖尿病腎病進展評估往往依賴于腎功能、尿白蛋白及eGFR等［20］。糖尿病患者UACR≥30 mg/g和（或）eGFR＜60［mL/（min·1.73 m2）］超過3個月時可確診糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）［21］。由于DKD早期腎臟常呈高濾過狀態，且2型糖尿病患者中有10%～60%的患者表現為正常白蛋白尿糖尿病腎病，導致依賴eGFR及UACR進行的病情評估存在偏差［22］。腎臟穿刺活檢是DKD診斷的金標準，同時也是DKD臨床評估的重要依據，但因該方法風險高、費用貴、重復性差，限制了其臨床應用。

DR是診斷DKD重要的依據之一。有研究證實，眼底變化對DKD病情進展評估具有重要意義［23-25］。目前缺乏OCTA評估DKD病情進展的直接研究。現有研究顯示OCTA在評估糖尿病患者早期腎臟損傷方面具有潛在價值。Cheung等［26］對184例2型糖尿病患者進行OCTA檢測，發現視網膜毛細血管密度減低可獨立預測共存的腎臟損傷及其嚴重程度。另一項更大規模的針對糖尿病患者的研究也發現合并CKD患者的視網膜毛細血管密度低于非CKD患者，在糖尿病患者中較低的視網膜毛細血管密度與較低的eGFR、較高的尿微量白蛋白相關［27］。此外，在一項關于150例2型糖尿病患者的研究中發現，合并CKD時，視網膜毛細血管密度減低、黃斑增厚與腎功能受損相關，具體表現為eGFR降低與黃斑區淺表血管復合體血管密度降低相關，UACR升高與黃斑厚度增加相關［28］。

3.3 OCTA對高血壓腎損害的病情進展評" " " " " 估 RAAS與高血壓密切相關。系統中的活性成分在視網膜脈絡膜血管網中廣泛表達與在腎臟中的作用類似，過度激活時會加速CKD進展。目前高血壓對CKD患者的神經損害還未明確，可能機制包括炎癥、氧化應激增加、RAAS失調等。這些通路變化可能通過增加神經炎癥、氧化應激、血管功能障礙或神經元和星形膠質細胞死亡來引起神經損傷［29］。

Chua等［30］研究發現血壓控制不佳患者的視網膜深層毛細血管叢血管密度低于血壓控制良好的患者。在高血壓合并腎功能受損時，患者視網膜和脈絡膜厚度變薄，且低eGFR的患者脈絡膜變薄更為顯著［31］。另一項研究進一步顯示，高血壓患者的白蛋白尿程度與脈絡膜和視網膜厚度、淺表副中央凹和中央凹血管密度呈負相關，提示高血壓患者出現腎臟損傷時，與脈絡膜厚度減少、中央凹血管密度減低存在關聯；應用OCTA發現，高血壓合并CKD患者視網膜淺層和深層毛細血管叢的血流密度較低，且隨著腎病進展、尿蛋白增加，CKD患者更易出現視網膜血管密度減低［32］。也有OCTA研究顯示，高血壓合并CKD患者表現出黃斑區脈絡膜毛細血管血流密度減低，缺血面積增加［33］。

3.4 OCTA對終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）及透析狀態的病情評估 隨著CKD進展，患者進入ESRD及透析狀態，此時無論是原發性CKD還是繼發性CKD患者均會出現微血管結構和功能的變化，主要表現為視網膜、脈絡膜、神經纖維層變薄［30，34］，但脈絡膜血管指數無顯著變化［35］。

在應用OCTA對行血液透析的糖尿病患者的研究中發現，血液透析后患者視網膜黃斑水腫和中央亞區厚度顯著降低，出現反向改變，這一現象可能與透析后患者尿毒癥和容量超負荷改善有關［36］。一項前瞻性研究發現，隨著血液透析進行，糖尿病患者表現出比非糖尿病患者更多的脈絡膜層變化，具體為中央凹脈絡膜下厚度、平均大脈絡膜血管層厚度減少，平均中央凹下脈絡膜面積減小，平均血管管腔面積減小等［37］。此外，隨著CKD病情進展，ESRD患者的視神經損害更為嚴重，患者的視網膜神經血管情況可作為了解腦神經及認知能力的窗口，有利于病情評估［10］。有OCTA研究發現透析患者視網膜神經纖層厚度減低與腦灌注不足、進行性認知障礙相關［38-39］。

3.5 OCTA對CKD患者CVD風險預測 微血管（管腔直徑lt;300 μm）可調節全身血管阻力，影響組織灌注。微血管的這種功能與內皮功能密切相關［40］。CKD、高血壓、糖尿病等多種慢性疾病均通過共同的病理生理過程導致內皮功能障礙，引發靶器官損害［41］。眼部的特殊結構可以直接可視化觀察微血管結構變化，從而作為窗口判斷微血管受損程度，間接實現CKD患者的CVD風險預測。

CVD患者及具備CVD風險人群均存在視網膜血管內皮功能損害［42］。OCTA具有激光多普勒血流檢測術和閃爍反應成像，可動態評估視網膜血管內皮功能，具備CVD風險預測的潛力。研究表明CVD危險因素包括白蛋白尿、糖尿病前期、早期高血壓、先兆子癇和高膽固醇血癥等［43］。目前尚缺乏OCTA直接對CKD患者CVD風險預測的研究，現有的主要研究方向為視網膜、脈絡膜血管變化與CVD的關聯。

視網膜血管變化在CVD預測方面具有重要意義。視網膜病變、小動脈變窄和小靜脈增寬在CVD患者中十分普遍［44］。一項針對1 051例CKD患者的研究顯示，當患者視網膜病變出現進展則CVD風險會增加1.56%［45］。對246例急性冠脈綜合征患者的研究發現視網膜內血管密度降低［46］。基于6項隊列研究的薈萃分析顯示視網膜血管變化是CVD風險預測的補充；高血壓患者的輕、中度視網膜病變與高CVD風險相關［47］。脈絡膜循環占眼血流量的80%，特別是在無血管中央凹內，每單位質量的血流量比腎臟高4倍，比大腦高10倍。故脈絡膜血管改變可能早于顯性視網膜病變，對其進行有效的檢測可能有利于對某些疾病進行早期識別［48］。Khalilipur等［49］對26例射血分數降低的心力衰竭患者研究發現，患者脈絡膜厚度減少，提示較薄的脈絡膜與心臟低射血分數密切相關。同樣變化也出現在冠心病患者與健康人群對比中［50］。

4 總結與展望

通過OCTA對脈絡膜視網膜神經微血管系統進行檢測對CKD臨床評估方面具有一定潛力，但也存在局限，阻礙其大范圍的臨床應用：如通過眼神經血管損傷對CKD進行臨床評估是基于患者全身微血管、神經損傷間接進行的，OCTA不同品牌設備都具有獨特的視網膜層分割算法，存在數據間匹配問題等。

對CKD進行臨床評估除OCTA檢測信息外，需要結合患者病史、服用藥物情況及實驗室檢測結果等信息。為將上述信息進行有效整合，需引用計算機技術將各類信息整理分析，建立系統模型。另一方向是引入深度學習，通過計算機編程方式輔助臨床診斷，并在此基礎上由機器使用大型示例數據庫開發的算法來學習和完善。目前尚缺乏以OCTA數據為基礎的系統模型與深度學習研究。現有研究以視網膜照片為基礎建立了CKD風險預測評分（Reti-CKD評分），與基于eGFR的傳統方法相比，Reti-CKD評分在預測CKD發病率方面顯示出優越性，可更高效地對CKD風險進行預測［51］。另一項研究在人工智能支持下分析視網膜血管圖像，提取視網膜小動脈和靜脈寬度、曲折度和面積等信息建立了基于視網膜血管的簡單模型，發現與傳統的Framingham風險評分相比，該模型在CVD風險預測方面獲得良好效果［52］。隨著數據分析和深度學習的進一步發展，通過OCTA評估CKD患者病情進展、預測CVD風險能力將進一步提升，推動大規模臨床應用早日實現。

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（2023-10-13收稿 2023-12-25修回）

（本文編輯 李志蕓）