骨髓增生異常綜合征相關的血脂異常分析

摘要：目的 分析骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的血脂水平，并探索與異常血脂相關的因素。方法 選取88例初診MDS患者為研究組，同期100例健康體檢者為對照組；檢測研究組治療前及對照組的空腹血脂水平，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）。探討不同WHO-MDS分型、修訂的國際預后評分系統（IPSS-R）染色體核型、危險度分層及TP53突變情況MDS患者血脂水平的差異；分析ApoA1水平與MDS患者臨床指標相關性以及比較不同ApoA1水平組臨床指標的差異。結果 研究組TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB水平低于對照組（P＜0.01）。不同分型組間TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平差異均無統計學意義；IPSS-R危險度分層高危組ApoA1水平低于低危組（P＜0.05）；不同核型組間脂質水平差異均無統計學意義；TP53突變組的ApoA1水平低于非TP53突變組（P＜0.05）。相關性分析顯示ApoA1水平與患者體質量指數（BMI）水平呈正相關，與患者年齡、骨髓原始細胞百分比、IPSS-R核型分組、IPSS-R危險分組、TP53基因突變呈負相關（P＜0.05）。低ApoA1組的BMI水平低于高ApoA1組，骨髓原始細胞百分比、TP53基因突變率高于高ApoA1組（P＜0.05）。結論 MDS患者血脂水平相比正常人明顯降低，其中ApoA1水平在MDS患者不同疾病狀態間存在差異，可能與TP53基因突變有關。

關鍵詞：骨髓增生異常綜合征；血脂異常；載脂蛋白A-Ⅰ；基因，p53；核型分析

中圖分類號：R551.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231919

Analysis of dyslipidemia associated with myelodysplastic syndrome

SUN Yanwen， WANG Cong， CHEN Shiliang， ZHANG Ranran△

Department of Clinical Laboratory， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University

（Zhejiang Provincial Hospital of Chinese Medicine）， Hangzhou 310000， China

△Corresponding Author E-mail： 1065454627@qq.com

Abstract： Objective To analyze blood lipid levels in patients with myelodysplastic syndrome （MDS） and further explore the factors associated with abnormal blood lipids. Methods Eighty-eight newly diagnosed MDS patients were selected as the study group， and 100 healthy subjects were selected as the control group. Fasting blood lipid levels， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， apolipoprotein A1 （ApoA1） and ApoB were detected before treatment in the study group and the control group. The differences of serum lipid levels in MDS patients with different WHO-MDS classification， modified International Prognostic Score System （IPSS-R） karyotype， risk stratification and TP53 mutation were investigated. The correlation between ApoA1 level and clinical indicators of MDS patients was analyzed， and" clinical indicators of different ApoA1 level groups were compared. Results The levels of TC， HDL-C， LDL-C， ApoA1 and ApoB were significantly lower in the study group" than those in the control group （P＜0.01）. There were no significant differences in TG， TC， HDL-C， LDL-C， ApoA1 and ApoB levels between different subgroups. The ApoA1 level was lower in the IPSS-R high-risk stratification group than that of the IPSS-R low-risk stratification group （P＜0.05）. There were no significant differences in lipid levels between the different karyotype groups. The level of ApoA1 was lower in the TP53 mutant group than that in the non-TP53 mutant group （P＜0.05）. Correlation analysis showed that ApoA1 level was positively correlated with body mass index （BMI， P＜0.05）， and negatively correlated with patient age， percentage of bone marrow original cells， IPSS-R karyotype grouping， IPSS-R risk grouping and TP53 gene mutation （P＜0.05）. The BMI level was lower in the low ApoA1 group than that of the high ApoA1 group （P＜0.05）. The percentage of bone marrow original cells and TP53 gene mutation rate of MDS patients were higher in the low ApoA1 group than those in the high ApoA1 group （P＜0.05）. Conclusion The plasma lipid level in MDS patients is significantly lower than that of healthy controls， and levels of ApoA1 varied significantly in different disease states， which may be associated with TP53 gene mutation.

Key words： myelodysplastic syndromes; dyslipidemias; apolipoprotein A-Ⅰ; genes， p53; karyotyping

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一種克隆性造血干細胞惡性腫瘤，臨床表現為無效造血及不同程度向急性髓系白血病轉化的傾向，多見于老年患者［1-2］。脂質代謝異常與腫瘤的發生及發展密切相關［3］。腫瘤抑制（tumor suppressor，TP）53基因是一種腫瘤抑制基因，其主要作用是在細胞暴露于基因毒性刺激后誘導DNA修復機制，以及在發生不可修復的損傷時誘導細胞的凋亡途徑［3］。近年來，相關研究也報道了TP53基因在脂質代謝中的重要性［4］，但其是否參與調控MDS的脂質代謝途徑仍有待探究。研究發現，MDS患者相比健康人存在明顯的脂質水平異常［5］，表現為脂質水平的降低，可能與脂質代謝相關基因表達有關［6］。目前有關MDS患者脂質異常相關因素的研究較少。本研究通過比較MDS患者與健康對照之間的血脂水平，并從MDS患者不同分型、危險度、細胞遺傳學的角度分析血脂水平差異性，探索血脂異常的相關因素，以期為MDS早期干預和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年12月在浙江省中醫院就診的88例初診MDS患者為研究組，其中男55例，女33例，年齡20～89歲，平均（60.27±13.84）歲，包括4例初診時確診為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML；MDS轉化）的患者，31例合并心血管疾病。納入標準：（1）符合2016年WHO MDS新分型診斷標準［7］。（2）臨床資料完整。排除標準：（1）在外院已化療或采用免疫抑制劑治療。（2）伴有其他類型惡性疾病。（3）其他疾病服用影響脂質代謝藥物。將研究組按照2016年WHO-MDS分型標準進行分型：MDS伴單系發育異常5例、MDS-多系發育異常23例、MDS伴有環狀鐵粒幼紅細胞4例、MDS伴原始細胞過多1者22例、MDS伴原始細胞過多2者18例、MSD未分類12例及初診MDS轉化AML組4例。其中87例MDS患者進行了染色體核型檢查，按照修訂的國際預后評分系統（Revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R）將患者染色體核型分為良好組（57例）、中等組（4例）、差組（11例）和極差組（15例）；危險度分層依據IPSS-R系統分為低危組（極低風險+低風險，21例）、中危組（中風險，29例）、高危組（高風險+極高風險，37例）。60例MDS患者進行了TP53基因檢測，按其是否存在TP53基因突變分為TP53突變組（24例）和非TP53突變組（36例）。另選取同期體檢中心100例健康者作為對照組，其中男58例，女42例，年齡24～86歲，平均（59.45±14.08）歲。納入標準：年齡大于18歲；無血液系統疾病及其他類型惡性疾病；無血脂代謝異常疾病及其他疾病服用影響脂質代謝藥物。本研究通過浙江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會審批（2022-KL-145-01）。

1.2 指標檢測

1.2.1 生化及血常規檢測 研究組實驗室指標均在治療前進行檢測。采集研究對象空腹血清，在本院檢驗科使用cobas8000全自動生化分析儀進行生化指標檢測，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）、鐵蛋白及乳酸脫氫酶（LDH）。使用DxH800貝克曼-庫爾特全自動血液分析儀進行血常規指標檢測，包括白細胞總數、中性粒細胞總數、血紅蛋白、血小板。

1.2.2 外周血及骨髓形態學檢查 骨髓及外周血涂片檢查均在治療前進行檢測。取左髂后上棘為骨髓穿刺點，局麻后使用無菌骨髓穿刺針抽取髓液，涂片5張送檢。抽取靜脈血于EDTA抗凝管中，制作外周血涂片。外周血形態學和骨髓形態學檢查均采用涂片瑞士吉姆薩染色，顯微鏡觀察和計數外周血幼稚細胞百分比（%）及骨髓原始細胞百分比（%）。

1.2.3 核型分析及基因突變檢測 染色體核型及基因突變檢測均在治療前進行。骨髓穿刺抽取髓液，收集骨髓細胞，在添加20%新生牛血清的RPMI-1640培養基中培養24 h。骨髓細胞經培養后行染色體核型分析，正常核型至少分析20個中期，異常核型至少10個中期。基因突變檢測采用二代測序法，排除等位基因頻率lt;1%的變異。核型分析和基因突變檢測由杭州艾迪康檢驗中心檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用[x]±s表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析，相關性分析采用Pearson法；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U或Kruskal Wallis檢驗，組間多重比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗，相關性分析采用Spearman法；分類變量采用例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組人口學特征和血脂水平比 較 2組年齡、性別構成、體質量指數（BMI）、TG水平差異無統計學意義，研究組TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB水平低于對照組（P＜0.01），見表1。

2.2 患者不同疾病狀態下血脂水平比較 見表2。不同MDS分型組間患者TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平差異均無統計學意義；IPSS-R高危組ApoA1水平低于低危組（P＜0.05），而TG、TC、HDL-C、LDL-C和ApoB水平差異均無統計學意義；不同IPSS-R核型組間患者脂質水平差異均無統計學意義；TP53突變組的ApoA1水平低于非TP53突變組（P＜0.05）。

2.3 ApoA1水平與MDS患者臨床指標相關性分析 所有MDS患者的平均病程：6（1，24）個月；骨髓原始細胞百分比（%）：3.00（0，9.50）；白細胞總數 （×109/L）：2.55（1.23，3.93）；中性粒細胞總數（×109/L）：0.90（0.43，2.30）；外周血幼稚細胞百分比（%）：0（0，2）；血紅蛋白（g/L）：73.44±23.87；血小板（×109/L）：32.00（17.75，78.75）；鐵蛋白（μg/L）：801.80（454.20，1 916.90）；乳酸脫氫酶（U/L）：203.00（153.50，270.00）。ApoA1水平與患者BMI水平呈正相關（P＜0.05），與患者年齡、骨髓原始細胞百分比、IPSS-R核型、IPSS-R危險度、TP53基因突變呈負相關（P＜0.05），見表3。

2.4 不同ApoA1水平間臨床指標比較 按照中位數將MDS患者分為低ApoA1組（＜1.10 mmol/L，44例）和高ApoA1組（≥1.10 mmol/L，44例），結果顯示，低ApoA1組的BMI水平低于高ApoA1組，骨髓原始細胞百分比、TP53基因突變率高于高ApoA1組患者（P＜0.05）；2組間年齡、性別、IPSS-R核型及IPSS-R危險度差異均無統計學意義，見表4。

3 討論

近年來隨著對血脂水平的深入研究，發現在多種惡性腫瘤患者中都存在著典型的脂質水平的異常，包括頭頸癌、食管癌、前列腺癌等，這可能與腫瘤細胞代謝和增殖有關［8-9］。除實體腫瘤外，在血液系統惡性腫瘤的研究中也發現了脂質水平的異常。Stuani等［10］發現在AML患者異檸檬酸脫氫酶基因突變細胞中存在脂質代謝失調，尤其是磷脂酰肌醇、鞘脂類、游離膽固醇和單不飽和脂肪酸的增加。近年來，關于MDS的脂質水平研究也逐漸得到關注［11］。Allampallam等［12］發現MDS患者相比正常人血清TC、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白明顯降低。Ellis等［6］也報道了MDS患者的TC和低密度脂蛋白相較正常人明顯降低，且脂質降低與3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶和低密度脂蛋白受體的基因表達存在關聯。本研究除對MDS患者的TC、TG和脂蛋白水平進行分析外，還加入了ApoA1、ApoB水平的分析，且從MDS不同分型、IPSS-R危險度、細胞遺傳學等臨床特征進行了多方面分析。

本研究發現MDS患者的TC、HDL-C、LDL-C以及ApoA1、ApoB水平均明顯低于對照組，血脂水平在MDS不同分型患者間差異并無統計學意義。IPSS-R國際預后評分系統根據MDS患者核型異常、骨髓原始細胞數量、血紅蛋白、血小板及中性粒細胞計數劃分不同危險度分組來預測疾病進展及評估預后，制定不同強度的治療方案［13］。本研究結果顯示，高危組MDS患者ApoA1水平低于低危組，提示ApoA1作為脂質代謝途徑中重要成分，可能與MDS的不良預后和疾病進展有關。進一步探究MDS患者的哪些臨床指標可能與ApoA1水平變化存在關聯，筆者將與MDS疾病嚴重程度、進展和預后相關的臨床因素與患者的ApoA1水平進行了相關性分析，結果顯示ApoA1水平與MDS患者年齡、骨髓原始細胞百分比、IPSS-R核型分組、IPSS-R危險度、TP53基因突變呈負相關，提示年齡越大、骨髓原始細胞越多、核型越復雜、危險度越高以及存在TP53基因突變，則ApoA1水平可能越低。但在IPSS-R核型分組之間ApoA1水平差異無統計學意義。由于相關性分析只能說明變量之間的關系是否存在，但無法證明改變一個變量會導致另一變量發生變化，即不能證明因果關系。筆者將與ApoA1有相關性的臨床指標在低ApoA1組與高ApoA1組之間進行比較，結果顯示患者的BMI水平、骨髓原始細胞百分比和TP53突變在低ApoA1組與高ApoA1組之間存在顯著差異。低ApoA1組的患者的BMI水平顯著低于高ApoA1組，ApoA1作為脂質代謝途經中的關鍵因子，在脂質儲存、轉運和代謝中都起著重要的生理作用［14］。MDS患者BMI水平的降低可能與ApoA1水平降低引起的脂質調節障礙有關，但具體的機制仍需實驗進一步驗證。低ApoA1組的MDS患者的骨髓原始細胞百分比顯著高于高ApoA1組，高比例的骨髓原始細胞增生會導致正常造血功能受到抑制，且轉化為AML的風險也會增高。Shafat等［15］在對AML患者的研究中發現來自腫瘤微環境的骨髓脂肪細胞支持AML原始細胞的存活和增殖，AML骨髓原始細胞可以改變脂肪細胞的代謝過程，誘導激素敏感脂肪酶的磷酸化，激活脂肪分解，從而使脂肪酸從脂肪細胞轉移到AML原始細胞。本研究顯示低ApoA1組骨髓原始細胞百分比較高，提示血液系統腫瘤中原始細胞增多可能會影響脂質代謝。TP53基因或其調節因子在較多的人類癌癥中發生遺傳性改變［16］。有學者研究發現，TP53參與脂質代謝基因apoB及apobec1的調節，影響脂質代謝途徑［6，17］。但目前仍缺乏有關于TP53參與ApoA1代謝調節的研究。本研究發現低ApoA1組MDS患者TP53基因的突變率明顯高于高ApoA1組，提示TP53基因可能參與MDS患者的ApoA1脂質代謝，具體研究機制和代謝通路還需進一步探索。

在MDS的診治中，預后評估系統起到非常重要的作用。TP53基因突變在MDS中的發生率為8%～12%，且已證實與不良預后和疾病進展有關［18-19］。有研究報道ApoA1水平降低是胃癌患者眼轉移的獨立危險因素［20］。ApoA1水平升高是胃腸道癌癥死亡率降低的獨立預測因子［21］。Yun等［22］認為ApoA是慢性淋巴細胞白血病總生存期和無進展生存期的預后生物標志物。但關于ApoA1水平與MDS患者的疾病風險和預后評估的關系目前仍缺乏報道。筆者后期考慮將ApoA1水平納入預后評估的獨立危險因素，可能為MDS的預后評估提供一個新思路。本次研究樣本量有限，后期應加大樣本量進行分析。

綜上所述，MDS患者血脂水平相比于健康者明顯降低，且高危組MDS患者ApoA1水平低于低危組。TP53基因突變的MDS患者ApoA1水平較低，提示TP53可能參與MDS的ApoA1脂質代謝通路，影響患者的ApoA1水平。

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（2023-12-09收稿 2024-01-11修回）

（本文編輯 李志蕓）