放射性心臟損傷相關(guān)信號(hào)通路及藥物干預(yù)的研究進(jìn)展

摘要：放射性心臟損傷（RIHD）是繼發(fā)于胸部腫瘤放療后的心臟毒性事件，已成為除癌細(xì)胞毒性外，影響癌癥患者機(jī)體健康的又一不利因素。信號(hào)傳導(dǎo)在細(xì)胞信息交流中發(fā)揮重要作用，RIHD可誘導(dǎo)信號(hào)通路失調(diào)，阻礙通路功能的正常發(fā)揮，從而引起心肌組織發(fā)生凋亡、氧化應(yīng)激及纖維化等病變。現(xiàn)綜述RIHD發(fā)生發(fā)展中失調(diào)的相關(guān)通路，以及藥物干預(yù)對(duì)通路的調(diào)控作用，為防治RIHD提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：化放療；腫瘤；放射性心臟損傷；信號(hào)通路；藥物干預(yù)

中圖分類號(hào)：R541.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231637

Research progress on signaling pathways and drug intervention in radiation-induced

heart disease

HUANG Yuan1， WANG Gang2， LI Yanling3， XIE Ping3△

1 The First Clinical College of Medicine， Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; 2 The First Clinical College of Medicine， Lanzhou University; 3 Department of Cardiology， Gansu Provincial People's Hospital

△Corresponding Author E-mail： pingxie66@163.com

Abstract： Radiation-induced heart disease （RIHD） is a cardiotoxic event secondary to radiotherapy for thoracic tumors， and has become another unfavorable factor affecting the health of cancer patients in addition to cancer cytotoxicity. Signal transduction plays an important role in cellular information exchange. RIHD can induce dysregulation of signaling pathways and hinder the normal function of pathways， thus causing myocardial tissue to undergo lesions such as apoptosis， oxidative stress and fibrosis. Now， we review the relevant pathways that are dysregulated in the development of RIHD， as well as the regulatory effects of drug intervention on these pathways， in order to provide a reference basis for the prevention and treatment of RIHD.

Key words： chemoradiotherapy; tumor; radiation-induced heart disease; signaling pathways; pharmacological interventions

心血管疾病和腫瘤是危害人類生命健康的兩大病種［1］，而癌癥診療亦會(huì)繼發(fā)心臟毒性事件，促使腫瘤心臟病的發(fā)作。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前超過50%的胸部腫瘤患者需放療［2］。盡管心臟較其他器官具有較強(qiáng)的輻射抵抗性，且三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療等新型技術(shù)的出現(xiàn)在很大程度上減少了心臟輻射暴露體積，但癌旁心臟仍無法避免電離輻射的損害，易誘導(dǎo)放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）的發(fā)生。RIHD可破環(huán)心臟結(jié)構(gòu)，臨床表現(xiàn)為心包炎、心肌病、冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜病及心律失常等，這些病變潛伏期可長(zhǎng)達(dá)10年，且癥狀特異性較低，已嚴(yán)重影響胸部腫瘤放療患者的預(yù)后［3］。目前，RIHD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，且缺乏有效的防治策略。RIHD的發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)信號(hào)通路的異常活化和相互作用。了解信號(hào)通路的變化有助于深入研究和預(yù)防RIHD，為開發(fā)新的治療措施提供理論基礎(chǔ)。本文就RIHD相關(guān)信號(hào)通路以及靶向通路的治療藥物進(jìn)行綜述。

1 RIHD概述

電離輻射對(duì)心血管系統(tǒng)的影響最早發(fā)現(xiàn)于原子彈爆炸后的幸存者中，后來隨著放療技術(shù)的發(fā)展，左側(cè)乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等胸部腫瘤患者放療后出現(xiàn)了不同程度的心功能障礙，RIHD才逐漸被重視［4］。RIHD的發(fā)病率與放療劑量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，心臟每吸收1 Gy的放療劑量，罹患缺血性心肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%［5］，但目前針對(duì)引起RIHD發(fā)病最低劑量閾值的相關(guān)報(bào)道尚鮮見。有研究顯示，放化療結(jié)合、放療患者年齡小、既往有心血管疾病的危險(xiǎn)因素（如吸煙、飲酒）和基礎(chǔ)病史（如高血壓、心肌梗死）會(huì)增加RIHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［6］。

RIHD是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，與內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等有關(guān)［3］。與心肌相比，血管對(duì)射線的敏感性較高，因而輻射損傷往往始于血管內(nèi)皮。血管內(nèi)皮受損后暴露出膠原纖維，與血友病因子、血小板等結(jié)合形成血栓阻塞血管，致血管通暢性降低，心肌血供減少。隨后，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)受損內(nèi)皮并釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6等介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致管壁增厚、管腔狹窄，進(jìn)一步加重心肌缺血程度。電離輻射亦可增加水的分解，阻斷線粒體電子呼吸鏈的傳遞，使體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）生成增多。當(dāng)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化劑不能消除過多ROS和RNS時(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)被激活。氧化應(yīng)激主要損傷DNA和線粒體，誘導(dǎo)發(fā)生細(xì)胞凋亡、周期阻滯及炎癥反應(yīng)。受電離刺激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)釋放過多鈣離子，導(dǎo)致線粒體鈣超載，加劇線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷的線粒體又進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣，由此形成惡性循環(huán)，不斷破壞線粒體功能［7］。ROS還可提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、IL-4及IL-10等表達(dá)水平，這些因子可介導(dǎo)膠原纖維在心肌間質(zhì)沉積，促使心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致心臟發(fā)生不可逆性損傷［8］。可見，炎癥反應(yīng)是RIHD的始動(dòng)環(huán)節(jié)，氧化應(yīng)激是RIHD發(fā)展的重要因素。

2 RIHD相關(guān)信號(hào)通路及藥物干預(yù)的影響

2.1 核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）/TGF-β1信號(hào)通路 NF-κB是一種廣泛存在于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，其家族成員包括p65（RelA）、RelB、c-Rel、p50（NF-κB1）和p52（NF-κB2），這些亞單位可相互結(jié)合形成同源或異源二聚體對(duì)外界刺激做出反應(yīng)［9］。正常情況下，RelA和p50緊密結(jié)合NF-κB的抑制蛋白IκB，防止NF-κB位移至核內(nèi)。電離輻射產(chǎn)生的ROS可磷酸化IκB蛋白，使NF-κB脫離IκB束縛而活化進(jìn)入核中，從而促進(jìn)TGF-β1等基因的轉(zhuǎn)錄［10-11］。

何平等［12］研究發(fā)現(xiàn)，射線照射組大鼠心肌組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)，血清中NF-κB、TGF-β1、IL-10等因子水平升高，表明NF-κB/TGF-β1通路介導(dǎo)射線誘導(dǎo)的心臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了炎性因子的釋放。另有研究顯示，NF-κB激活后，心肌組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、Ⅰ型膠原蛋白較空白組明顯升高［13］。上述研究表明NF-κB/TGF-β1通路不僅可介導(dǎo)RIHD炎癥反應(yīng)，與纖維化病變亦有關(guān)聯(lián)。不同的信號(hào)通路之間通常會(huì)相互影響和交叉調(diào)節(jié)，存在串?dāng)_現(xiàn)象。NF-κB mRNA上存在缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）啟動(dòng)子的結(jié)合位點(diǎn)，電離輻射激活NF-κB/TGF-β1通路后可進(jìn)一步活化HIF-1α信號(hào)通路，上調(diào)CTGF蛋白表達(dá)，導(dǎo)致促纖維化蛋白合成增多，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖［13］。一些藥物可通過NF-κB/TGF-β1通路緩解RIHD。如氟比洛芬酯可以劑量依賴的方式抑制NF-κB/TGF-β1通路，緩解心肌炎癥反應(yīng)［12］；右丙亞胺可在不影響腫瘤放療療效的前提下減少ROS的積累，下調(diào)p65蛋白表達(dá)［14］；吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽也可通過抑制NF-κB激活及其下游HIF-1α的轉(zhuǎn)錄減輕大鼠急性期RIHD［13］。然而，這些藥物的RIHD臨床療效和安全性均未知。

2.2 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號(hào)通路 PI3K/AKT信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝的重要通路之一。PI3K作為一種脂質(zhì)激酶，由催化結(jié)構(gòu)域p110和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域p85構(gòu)成，其通過結(jié)合質(zhì)膜內(nèi)側(cè)磷酸化酪氨酸殘基的連接蛋白或生長(zhǎng)因子受體等信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物而被激活［15］。活化的PI3K提供磷酸基團(tuán)將PIP2轉(zhuǎn)換為PIP3，進(jìn)而依次激活PDK1和AKT，AKT活化后可磷酸化下游mTOR等多種靶標(biāo)而發(fā)揮功能［16］。有研究顯示，采用50 Gy射線照射大鼠心臟，PI3K/AKT信號(hào)通路中相關(guān)蛋白表達(dá)水平升高，心功能發(fā)生惡化，心肌纖維化程度加重［17］，表明PI3K/AKT在RIHD病變時(shí)處于激活狀態(tài)，與射線誘導(dǎo)的心肌纖維化密切相關(guān)。

常娟［18］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸紅芪提取物可降低RIHD大鼠TGF-β1、PI3K、AKT蛋白表達(dá)量，經(jīng)PI3K/AKT途徑調(diào)控自噬過程緩解放射性心肌纖維化。除中成藥外，氯沙坦也能較好地改善輻射組大鼠心肌肥厚和纖維化程度，提高心肌組織中p-AKT與AKT的比值［17］，但其臨床療效尚待驗(yàn)證。近年來，細(xì)胞外囊泡在疾病治療中發(fā)揮出了重要潛力，其通過血液、尿液等在不同組織和細(xì)胞之間傳遞信息，攜帶特定的生物活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)疾病相關(guān)的信號(hào)通路，以實(shí)現(xiàn)精確治療效果［19］。Cui等［20］研究發(fā)現(xiàn)，茉莉花衍生的細(xì)胞外囊泡能清除輻照后H9c2心肌細(xì)胞線粒體中過多的ROS，重新平衡線粒體膜電位以保護(hù)線粒體功能，降低p-AKT/AKT比值，并且在體內(nèi)也能減輕RIHD小鼠心肌損傷程度和纖維化病變。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路 MAPK信號(hào)通路以蛋白逐級(jí)磷酸化的形式將胞外信號(hào)傳入胞內(nèi)，這些級(jí)聯(lián)蛋白包括MAP3K、MAP2K和MAPK。MAPK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，涉及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERKs）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38共3條分支路線［21］。其中，ERKs主要應(yīng)答生長(zhǎng)因子和絲裂原，JNK對(duì)電離輻射和氧化應(yīng)激等刺激較為敏感，而p38易被細(xì)胞因子和細(xì)胞應(yīng)激原激活，三者共同調(diào)控細(xì)胞炎癥、凋亡、分化和周期等反應(yīng)［22］。

暴露于紅外線會(huì)導(dǎo)致ERK1/2、p38 MAPK、JNK和ERK5同時(shí)被激活，激活強(qiáng)度隨時(shí)間而變化，并且ERK和JNK通路處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其中ERK通路促進(jìn)細(xì)胞存活，而JNK通路發(fā)揮促細(xì)胞凋亡的作用［23］。Wang等［24］研究發(fā)現(xiàn)，采用4 Gy X線照射H9c2細(xì)胞后，p38磷酸化水平增高并激活下游p53蛋白，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡反應(yīng)，給予p38激動(dòng)劑后細(xì)胞損傷程度進(jìn)一步加重，表明電離輻射可激活p38 MAPK通路。但也有研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射可抑制MAPK通路的活化［25］。以上研究中，電離輻射對(duì)MAPK通路產(chǎn)生的不同效應(yīng)可能與射線類型、劑量以及動(dòng)物、細(xì)胞種屬不同有關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

諸多藥物可通過調(diào)控MAPK通路緩解RIHD。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀功效的中成藥丹參酮ⅡA及其水溶性產(chǎn)物丹參酮ⅡA磺酸鈉可抵抗X線對(duì)心肌細(xì)胞的輻射毒性，降低氧化應(yīng)激與凋亡反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化和增殖分化能力，其可能是通過調(diào)控MAPK通路實(shí)現(xiàn)的［24］。左旋肉堿是一種小分子的水溶性天然氨基酸。研究表明，左旋肉堿可以激活p38 MAPK通路，以預(yù)防和治療因輻照引起的心功能惡化，減少心肌細(xì)胞凋亡和ROS產(chǎn)生；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，活化的p38能夠磷酸化核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2），促使Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1分離并易位至細(xì)胞核中，從而啟動(dòng)血紅素氧化酶-1和醌氧化還原酶-1的轉(zhuǎn)錄［25］。以上研究提示p38 MAPK通路下游的相關(guān)因子亦參與左旋肉堿對(duì)RIHD的保護(hù)機(jī)制。

2.4 TGF-β/Smad信號(hào)通路 TGF-β是由多肽構(gòu)成的二聚物，常見亞型有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β2，其受體分為TGF-βⅠ、TGF-βⅡ和TGF-βⅢ，具有跨膜結(jié)構(gòu)的Ⅰ、Ⅱ型受體在胞質(zhì)中具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)必需的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性［26］。TGF-β1的促纖維化作用主要由Ⅰ型受體傳遞，而Ⅱ型受體主要發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用。Smad蛋白是TGF-β1經(jīng)典的下游信號(hào)分子，可分為受體激活型（Smad1/3/5/8/9）、通用性（Smad 4）和抑制性（Smad 6/7）。TGF-β/Smad通路激活時(shí)，成熟的TGF-β1與Ⅱ型受體結(jié)合并招募Ⅰ型受體，活化的Ⅰ型受體逐步磷酸化激活Samd2、Samd3和Samd4形成三元復(fù)合物并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)［27］。

馮張?chǎng)危?8］研究發(fā)現(xiàn)，給予SD大鼠心臟15 Gy劑量的X線，照射早期即可引起心臟功能受損，晚期可導(dǎo)致心肌纖維化，但纖維化出現(xiàn)時(shí)間比24 Gy照射組遲緩，程度亦較輕，而高、低劑量組大鼠的心肌纖維化病變均與TGF-β1/Smad2信號(hào)通路有關(guān)。此外，經(jīng)電離輻射的大鼠肺組織中TGF-β1和Smad2/3的mRNA表達(dá)水平升高，肺部發(fā)生炎癥和纖維化損傷［29］。因此，TGF-β/Smad通路是介導(dǎo)放射性心、肺纖維化的共同通路，纖維化通常是射線的晚期損傷效應(yīng)，大劑量照射可使纖維化病變提前出現(xiàn)，TGF-β/Smad通路可能是防治放射相關(guān)纖維化的關(guān)鍵途徑。Zhang等［30］分別用低劑量（10 mg·kg-1·d-1）、高劑量（20 mg·kg-1·d-1）的曲美他嗪干預(yù)經(jīng)20 Gy心臟照射的C57BL/6小鼠，第8周測(cè)得CTGF、TGF-β1、Smad2/3含量降低，表明曲美他嗪通過調(diào)節(jié)CTGF/TGF-β1/Smad2/3通路改善纖維化病變，有望成為臨床治療放射性心肌纖維化的藥物。氨磷汀能提高放射性肺損傷小鼠的存活率，其通過抑制TGF-β/Smad通路緩解肺纖維化［31］，可能對(duì)RIHD也有一定的保護(hù)作用。

2.5 Rho/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶通" " " 路 Rho蛋白屬于鳥苷酸結(jié)合蛋白，結(jié)合GDP處于失活狀態(tài)，與GTP結(jié)合后可被激活。Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil kinase，ROCK）作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是Rho的重要下游效應(yīng)分子，分ROCK1和ROCK2兩種亞型［32］。Rho/ROCK通路被IL、血管緊張素Ⅱ等細(xì)胞因子激活后，Rho結(jié)合GTP形成Rho GTP酶，隨后活化ROCK，控制肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)，磷酸化肌球蛋白，引發(fā)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化［33］。

在RIHD細(xì)胞模型中以及在電離輻射后長(zhǎng)達(dá)15、30周的小鼠心臟和肺部中均可觀察到Rho/ROCK通路處于激活狀態(tài)，介導(dǎo)輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和纖維化病變［34］。在現(xiàn)有研究中，當(dāng)歸紅芪多糖是作用于Rho/ROCK通路的主要藥物。邢喜平等［35］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸紅芪多糖可通過抑制Rho/ROCK及其下游通路活化，緩解細(xì)胞周期阻滯程度來逆轉(zhuǎn)放射性心肌纖維化。

2.6 其他通路 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，與RIHD有關(guān)的通路還包括AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）［36］、Nrf2/高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein，HMGB1）［37］等，這些通路與RIHD中凋亡、纖維化等病變有關(guān)，miRNA-223-3p、當(dāng)歸補(bǔ)血湯等可作用于上述通路，緩解電離輻射對(duì)心肌的損傷程度。

3 小結(jié)與展望

在胸部腫瘤放療過程中，RIHD是嚴(yán)重危害心臟健康的腫瘤心臟病，其打破了機(jī)體穩(wěn)態(tài)環(huán)境，使NF-κB/TGF-β1、PI3K/AKT、MAPK等多條信號(hào)通路失調(diào)，干擾細(xì)胞間正常信號(hào)的傳導(dǎo)與交流。諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，某些藥物可通過調(diào)控相關(guān)通路，在一定程度上緩解RIHD的發(fā)生發(fā)展，見表1。

綜上，基于各研究團(tuán)隊(duì)采用不同劑量射線、不同類型細(xì)胞或動(dòng)物構(gòu)建RIHD模型，由此可能是導(dǎo)致同一信號(hào)通路產(chǎn)生不同效應(yīng)的主要原因。今后RIHD方向的研究人員應(yīng)規(guī)范照射方式，明確統(tǒng)一心肌輻射后急慢性損傷的最佳照射劑量和觀察時(shí)間，以便量化、比較研究成果。同時(shí)，因大鼠性格溫和且體型較大便于心臟照射野定位，建議選擇大鼠觀察藥物對(duì)RIHD的作用，而基因測(cè)序方面更應(yīng)選擇C57BL/6近交系小鼠。另外，靶向于通路關(guān)鍵位點(diǎn)的激活劑或抑制劑是目前干預(yù)信號(hào)通路的主要措施之一。每條通路具有多種功能，且通常無特定病理通路，故在研發(fā)RIHD相關(guān)信號(hào)通路的抑制劑或激活劑時(shí)，需重視其對(duì)機(jī)體其他機(jī)能的影響，尤其在減輕心臟放療毒性的同時(shí)，要避免此類藥物出現(xiàn)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能結(jié)果。

目前，有關(guān)RIHD的基礎(chǔ)研究已證實(shí)諸多藥物的療效，但缺乏臨床證據(jù)支持。因此，后續(xù)應(yīng)開展臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這些藥物的療效。特別是精準(zhǔn)醫(yī)療已成為疾病診療的必然趨勢(shì)，RIHD特異性致病靶標(biāo)和專一性治療藥物的挖掘可能還需借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高通量測(cè)序等生物信息學(xué)方法來深度分析放療對(duì)基因表達(dá)、蛋白質(zhì)調(diào)控和信號(hào)通路的影響，以便更好地闡明疾病機(jī)制和制定新的治療策略。

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（2023-11-09收稿 2023-12-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）