三陰性乳腺癌EGFR、Ki-67、P53及CTC表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系研究

摘要：目的 探討三陰性乳腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原Ki-67（Ki-67）、P53及循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。方法 選取95例三陰性乳腺癌患者，免疫組化檢測(cè)病理組織標(biāo)本中EGFR、Ki-67、P53表達(dá)；所有患者接受8個(gè)周期化療，采用膜濾過(guò)分離腫瘤細(xì)胞技術(shù)（ISET）檢測(cè)化療前后的CTC表達(dá)，并分析化療前后CTC表達(dá)與化療療效的關(guān)系；分析CTC與EGFR、Ki-67、P53表達(dá)的關(guān)聯(lián)性；隨訪患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），采用COX回歸分析三陰性乳腺癌進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 EGFR、Ki-67、P53陽(yáng)性檢出率分別為44.21%（42/95）、63.16%（60/95）、56.84%（54/95）；化療后患者的CTC陽(yáng)性檢出率（14.74%）低于化療前（61.05%，P＜0.05）；化療療效與化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）；COX回歸分析顯示，臨床分期為Ⅲ期、EGFR陽(yáng)性、化療后CTC陽(yáng)性是三陰性乳腺癌進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；不同臨床分期患者PFS比較，Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期，EGFR陽(yáng)性患者PFS短于陰性患者，化療后CTC陽(yáng)性患者PFS短于陰性患者（P＜0.05）。結(jié)論 化療前EGFR陽(yáng)性表達(dá)、化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)與三陰性乳腺癌患者預(yù)后差有關(guān)，化療后CTC陽(yáng)性率越低患者化療療效越好。

關(guān)鍵詞：三陰性乳腺癌；腫瘤細(xì)胞，循環(huán)；預(yù)后；基因，erbB-1；Ki-67；腫瘤抑制蛋白質(zhì)P53

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231529

Relationship between expression levels of EGFR， Ki-67， P53 and CTC and the prognosis of triple negative breast cancer

MAN Yi， XU Ya， HE Xiancheng， SONG Shaofeng， LIU Aiguo△

Department of Oncology Surgery， Anhui Jimin Cancer Hospital， Hefei 230011， China

△Corresponding Author E-mail： lag5912@163.com

Abstract： Objective To investigate the relationship between expression levels of epidermal growth factor receptor （EGFR）， proliferation marker protein Ki-67 （Ki-67）， P53 and circulating tumor cell （CTC） and the prognosis of triple negative breast cancer. Methods A total of 95 patients with triple negative breast cancer were selected. The expression levels of EGFR， Ki-67 and P53 in pathological tissue specimens were detected by immunohistochemistry. All patients underwent 8 cycles of chemotherapy， and the expression of CTC was detected before and after chemotherapy by isolation epithelial tumor cells （ISET）. The relationship between CTC expression before and after chemotherapy and efficacy of chemotherapy was analyzed. The correlation between CTC and expression levels of EGFR， Ki-67 and P53 was analyzed. Patients were followed up for progression free survival （PFS）. Risk factors of progression for triple negative breast cancer were analyzed by COX regression. Results The positive detection rates of EGFR， Ki-67 and P53 were 44.21% （42/95）， 63.16% （60/95） and 56.84% （54/95）. The positive detection rate of CTC was lower in patients after chemotherapy than that before chemotherapy （14.74% vs. 61.05%， P＜0.05）. The efficacy of chemotherapy was negatively correlated with the positive expression of CTC after chemotherapy （P＜0.001）. COX regression analysis found that clinical stage Ⅲ， positive EGFR and CTC after chemotherapy were independent risk factors of progression of triple negatively breast cancer （P＜0.05）. PFS of patients at clinical stage Ⅰ， stage Ⅱ， and stage Ⅲ decreased in order （P＜0.05）. PFS of EGFR positive patients was shorter than that of EGFR negative patients （P＜0.05）. PFS of CTC positive patients after chemotherapy was shorter than that of CTC negative patients after chemotherapy （P＜0.05）. Conclusion The positive expression of EGFR before chemotherapy and the positive expression of CTC after chemotherapy are related to the poor survival prognosis of patients with triple negative breast cancer. The lower the positive detection rate of CTC after chemotherapy， the better the efficacy of chemotherapy.

Key words：triple negative breast neoplasms; neoplastic cells， circulating; prognosis; genes， erbB-1; Ki-67 antigen; tumor suppressor protein P53

三陰性乳腺癌是一種復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高、預(yù)后較差的乳腺癌亞型，其病理特征為雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-2表達(dá)均為陰性［1］。既往研究顯示，三陰性乳腺癌更易發(fā)生于年輕女性，由于其侵襲性較高并且腫瘤在早期階段易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，5年生存率相對(duì)較低［2］。隨著近年來(lái)分子生物學(xué)的發(fā)展，EGFR、細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原（proliferation marker protein Ki-67，Ki-67）、P53蛋白（tumor suppressor protein 53，P53）等分子標(biāo)志物在乳腺癌的診斷上發(fā)揮了重要作用。EGFR是原癌基因CerbB-1編碼的蛋白產(chǎn)物，P53是抑癌基因p53編碼的蛋白產(chǎn)物，基因突變可引起EGFR和P53蛋白表達(dá)異常，進(jìn)一步導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞惡性分化［3］。Ki-67是一種核蛋白，與細(xì)胞分裂周期密切相關(guān)，是反映腫瘤細(xì)胞增殖速度的標(biāo)志物［4］。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）是腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶釋放入外周血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)檢測(cè)外周血中CTC可以為腫瘤患者的化療方案、療效判斷、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、生存評(píng)估提供重要參考［5］。本研究旨在探討EGFR、Ki-67、P53及CTC在三陰性乳腺癌中的表達(dá)特征，并分析CTC與化療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月—2022年1月于安徽濟(jì)民腫瘤醫(yī)院就診的95例三陰性乳腺癌患者為研究對(duì)象。三陰性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》，患者均為女性，年齡28～65歲，平均（41.22±6.80）歲。TNM臨床分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期50例，Ⅲ期36例。病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌76例，浸潤(rùn)性小葉癌19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)穿刺活檢病理檢查確診為乳腺癌，TNM臨床分期為Ⅰ—Ⅲ期；臨床病歷資料完整；預(yù)計(jì)生存期≥9個(gè)月；自愿接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；有精神病史；心、腦、肝、腎功能不全；近6個(gè)月內(nèi)參與其他臨床研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019研1號(hào)）。

1.2 研究方法

1.2.1 免疫組化檢測(cè)EGFR、Ki-67、P53 EGFR、Ki-67、P53單克隆抗體試劑盒購(gòu)自美國(guó)Biovision公司。經(jīng)穿刺活檢獲得病理組織標(biāo)本，制作4 μm厚度的石蠟切片。參照文獻(xiàn)［6］，使用二甲苯、無(wú)水乙醇、95%、80%、75%乙醇充分脫蠟、復(fù)水，自來(lái)水沖洗2 min。取乙二胺四乙酸二鈉抗原修復(fù)工作液煮沸浸泡石蠟切片，進(jìn)行抗原修復(fù)。自來(lái)水沖洗2 min，磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗3 min，共2次。滴加山羊血清白蛋白，37 ℃孵育30 min，封閉。分別加入EGFR、Ki-67、P53單克隆抗體工作液，4 ℃孵育過(guò)夜。以PBS為陰性對(duì)照。滴加二氨基聯(lián)苯胺顯色溶液，在400倍顯微鏡下觀察特異性顯色。參照文獻(xiàn)［7］，EGFR定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色染色的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目≥5%為EGFR表達(dá)陽(yáng)性；Ki-67定位于細(xì)胞核，呈棕褐色染色的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目≥14%為Ki-67表達(dá)陽(yáng)性；P53定位于細(xì)胞核，呈棕褐色染色的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目≥10%為P53表達(dá)陽(yáng)性。

1.2.2 膜濾過(guò)分離腫瘤細(xì)胞技術(shù)（ISET）檢測(cè)CTC 清晨空腹采集患者肘正中靜脈血4 mL用于檢測(cè)CTC，首次化療當(dāng)天清晨、化療周期全部結(jié)束后3個(gè)月首次復(fù)診當(dāng)天清晨各檢測(cè)1次。RareCTCap?FR1檢測(cè)系統(tǒng)：血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)儀（安徽貝銘生物科技有限公司）。參照文獻(xiàn)［8］，將4 mL靜脈血放在血液自動(dòng)吸入裝置上，在微流控的作用下進(jìn)入RaraCTCap?FR1循環(huán)腫瘤細(xì)胞捕獲儀中，以0.5～1.0 mL/min的速率完成過(guò)濾。把膜取出，PBS輕洗膜1 min，再將濾過(guò)膜放置在載玻片上。4%多聚甲醛固定膜15 min，0.1%Triton X-100透化10 min，室溫下5%BSA封閉至少30 min以避免抗體的非特異性結(jié)合；以熒光抗體的混合物［CD45 -FITC 488（美國(guó)Biolegend公司）、Pan-CK-efluor 570（美國(guó)Invitrogen公司）、DAPI（4’，6-二脒基-2苯基吲哚；德國(guó)Sigma公司）］室溫下避光放置1 h；用1×PBS洗滌至少10 min。用中性樹膠封片。在熒光顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)CTC細(xì)胞數(shù)目。CTC數(shù)目≥1 個(gè)CTC/4 mL為陽(yáng)性。

1.2.3 治療方法 所有患者均接受AC-T化療方案。注射用鹽酸多柔比星（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格：10 mg/瓶）60 mg/m2＋環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093032，規(guī)格：0.2 g/支）600 mg/m2靜脈滴注，每次2 h，每個(gè)周期1次（21 d為1個(gè)周期），治療4個(gè)周期；序貫紫杉醇注射液（海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084033，規(guī)格 5 mL：3 mg/瓶）80 mg/m2，每次靜脈滴注1 h，每周1次，共計(jì)12次，4個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療8個(gè)周期后參照文獻(xiàn)［9］評(píng)價(jià)療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，至少維持4周以上。部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小≥30%，腫瘤標(biāo)志物降低，至少維持4周以上。穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮小＜30%或增加＜20%，病情無(wú)明顯變化至少4周以上。進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增加≥20%。

1.4 隨訪 監(jiān)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期（progressive free survival time，PFS），隨訪截至2023年5月31日。隨訪方式：門診+電話。每3～6個(gè)月患者門診復(fù)查1次，期間研究人員每月電話隨訪1次。刪失定義為研究對(duì)象發(fā)生了研究之外的其他事件或生存結(jié)局，無(wú)法明確觀察到發(fā)生終點(diǎn)事件的生存時(shí)間。本文中的終點(diǎn)事件為腫瘤PD（腫瘤病灶增加≥20%）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fish精確概率法。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[[x] ±s]表示。計(jì)數(shù)資料相關(guān)性分析采用列聯(lián)表關(guān)聯(lián)性分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存分析進(jìn)行Log rank χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用COX回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR、Ki-67、P53檢測(cè)結(jié)果 患者EGFR、Ki-67、P53陽(yáng)性檢出率分別為44.21%（42/95）、63.16%（60/95）、56.84%（54/95），見圖1。

2.2 化療前后CTC表達(dá)的變化與化療療效的關(guān)" 系 化療前，患者CTC陽(yáng)性檢出率為61.05%（58/95），CTC檢出數(shù)目為0～6個(gè)CTC/4 mL，平均（2.83±0.91）個(gè)CTC/4 mL；化療后，患者CTC陽(yáng)性檢出率為14.74%（14/95），CTC檢出數(shù)目為0～3個(gè)CTC/4 mL，平均（1.35±0.38）個(gè)CTC/4 mL。患者化療后的CTC陽(yáng)性檢出率低于化療前（χ2=43.296，P＜0.001），相比化療前，化療后CR及PR患者CTC陽(yáng)性檢出率下降（均P＜0.05），見表1。關(guān)聯(lián)性分析表明，化療療效與化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=-0.380，χ2=16.036，P＜0.001），但化療療效與化療前CTC陽(yáng)性表達(dá)無(wú)關(guān)聯(lián)（c=0.046，χ2=0.202，P=0.904）。

2.3 EGFR、Ki-67、P53及CTC陽(yáng)性與陰性患者的臨床特征比較 EGFR陽(yáng)性患者臨床分期為Ⅲ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例均高于EGFR陰性患者（P＜0.05）。Ki-67陽(yáng)性患者臨床分期為Ⅲ期、低分化的比例均高于Ki-67陰性患者（P＜0.05）。P53陽(yáng)性患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高于P53陰性患者（P＜0.05）。CTC陽(yáng)性患者臨床分期為Ⅲ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例均高于CTC陰性患者（P＜0.05）。見表2。

2.4 CTC與EGFR、Ki-67、P53表達(dá)的關(guān)聯(lián)性分 析 化療前CTC陽(yáng)性患者的EGFR陽(yáng)性率、P53陽(yáng)性率均高于化療前CTC陰性患者，其中EGFR、P53表達(dá)與化療前CTC表達(dá)均呈正相關(guān)（P＜0.05）；EGFR、Ki-67、P53表達(dá)與化療后CTC表達(dá)無(wú)關(guān)聯(lián)（P＞0.05），見表3。

2.5 生存分析 隨訪16.32～40.80個(gè)月，中位隨訪期為29個(gè)月。95例患者中發(fā)生PD 30例，無(wú)進(jìn)展65例。以患者生存狀態(tài)（進(jìn)展=1，無(wú)進(jìn)展=0）和PFS為因變量，以年齡、病理類型（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌=1，浸潤(rùn)性小葉癌=0）、臨床分期（Ⅰ期=1，Ⅱ期=2，Ⅲ期=3）、分化程度（高分化=1，中分化=2，低分化=3）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（是=1，否=0））及EGFR、Ki-67、P53、化療前CTC、化療后CTC（均陽(yáng)性=1，陰性=0）為自變量進(jìn)行COX回歸分析。結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅲ期、EGFR陽(yáng)性表達(dá)、化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)是三陰性乳腺癌進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。不同臨床分期患者的PFS比較：Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期［38.54（17.75～40.00）個(gè)月 vs. 35.49（16.32～40.80）個(gè)月vs. 30.26（16.32～40.00）個(gè)月；Log rank χ2=15.841，P＜0.001］；EGFR陽(yáng)性患者的PFS短于陰性患者［32.43（16.32～40.00）個(gè)月 vs. 37.40（16.32～40.80）個(gè)月，Log rank χ2=9.471，P=0.002］；化療后CTC陽(yáng)性患者的PFS短于陰性患者［30.26（16.32～40.00）個(gè)月 vs. 35.94（16.32～40.80）個(gè)月，Log rank χ2=6.951，P=0.008］，見圖2。

三陰性乳腺癌多見于年輕女性，尤其是40歲以下人群。三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后較差，因此亟需找到適合于三陰性乳腺癌診斷、治療、隨訪監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)以及預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志物。EGFR屬于酪氨酸激酶Ⅰ亞族蛋白，EGFR高表達(dá)可以調(diào)控酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［10］。Weinberg等［11］研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在正常乳腺細(xì)胞中呈低表達(dá)，在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)水平明顯增加。Ki-67是一種增殖細(xì)胞的相關(guān)蛋白。既往研究表明，Ki-67表達(dá)水平越高意味著細(xì)胞增殖越活躍［12］。p53是一種抑癌基因。Berke等［13］研究發(fā)現(xiàn)，p53突變?cè)谌幮匀橄侔┲休^為常見，三陰性乳腺癌P53蛋白表達(dá)率為50%～70%。本研究結(jié)果亦顯示，EGFR、Ki-67、P53陽(yáng)性檢出率分別為44.21%、63.16%、56.84%，說(shuō)明三者在三陰性乳腺癌中有一定的陽(yáng)性檢出率，提示三者的臨床病理檢查可為三陰性乳腺癌的輔助診斷提供參考。

由于三陰性乳腺癌病理特殊性，無(wú)法接受適合于雌激素受體和孕激素受體陽(yáng)性表達(dá)患者的內(nèi)分泌治療。AC-T方案是三陰性乳腺癌常用的化療方案。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)8個(gè)周期化療后，患者CR率為35.79%，PR率為43.16%，SD率為21.05%，效果良好。目前學(xué)術(shù)界共識(shí)為，CTC來(lái)源于腫瘤病灶，大部分CTC在進(jìn)入外周血后被吞噬細(xì)胞吞噬或自動(dòng)凋亡，少數(shù)CTC發(fā)生免疫逃逸并隨著血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至其他器官，逐漸形成腫瘤轉(zhuǎn)移病灶。王苗［14］研究也顯示，治療后乳腺癌患者的CTC陽(yáng)性率顯著低于治療前。本研究結(jié)果顯示，化療后CTC陽(yáng)性檢出率從61.05%降低至14.74%，且化療療效與化療后CTC表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，原因可能是化療療效越好，患者機(jī)體內(nèi)更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅，故而進(jìn)入外周血的CTC也相對(duì)減少。這說(shuō)明CTC可以作為評(píng)估化療療效的有效指標(biāo)，提示臨床可根據(jù)患者化療前后CTC檢出值的改變情況監(jiān)測(cè)其病情變化，這對(duì)指導(dǎo)個(gè)體治療具有重要的參考價(jià)值。與腫瘤組織樣本相比，CTC只需采集外周血即可檢測(cè)，血液樣本更易獲取，創(chuàng)傷性小，臨床實(shí)用性高，優(yōu)勢(shì)明顯。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，患者化療前CTC表達(dá)與臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，化療前CTC表達(dá)越高，臨床分期也越高，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也越高，說(shuō)明CTC與三陰性乳腺癌病情嚴(yán)重程度有一定關(guān)聯(lián)。

EGFR、Ki-67、P53是臨床常見的乳腺癌免疫組化標(biāo)志物。既往研究顯示，乳腺癌組織中EGFR表達(dá)與臨床分期、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)［15］。本研究結(jié)果顯示，EGFR陽(yáng)性患者臨床分期為Ⅲ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例均高于EGFR陰性患者，表明EGFR高表達(dá)的患者臨床分期也越高、越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮原因?yàn)镋GFR高表達(dá)可促進(jìn)正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞分化為惡性增殖的腫瘤細(xì)胞，并且EGFR還能促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，加快了腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。呂德明等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67在乳腺癌中高表達(dá)，且與乳腺癌病理特征和預(yù)后相關(guān)，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率越高，臨床分期越高，預(yù)后也越差。本研究結(jié)果亦顯示，Ki-67表達(dá)與臨床分期、分化程度有關(guān)，考慮原因?yàn)镵i-67調(diào)控細(xì)胞分裂周期，在DNA合成、RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯時(shí)期Ki-67表達(dá)增加，Ki-67呈高表達(dá)意味著細(xì)胞分裂周期出現(xiàn)異常，細(xì)胞分化能力變差，越傾向于低分化［18］。一項(xiàng)三陰性乳腺癌Meta分析研究證實(shí)，P53陽(yáng)性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于P53陰性患者［19］。本研究亦發(fā)現(xiàn)P53陽(yáng)性患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高于P53陰性患者。

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致三陰性乳腺癌患者死亡的主要原因，CTC不僅具有腫瘤的生物學(xué)特性，而且還會(huì)發(fā)生異質(zhì)性變化，在其他器官中定植并發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶。Radovich等［20］采用CTC監(jiān)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效以及復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)CTC陽(yáng)性患者的無(wú)病生存率較差。相關(guān)研究顯示，CTC會(huì)促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，獲得細(xì)胞間黏附能力，單個(gè)或成群的CTC在微小血管中漂移并吸附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，從內(nèi)皮細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)移至其他器官新發(fā)的腫瘤病灶，即腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)［21］。本研究COX回歸分析顯示，臨床分期Ⅲ期、EGFR陽(yáng)性表達(dá)、化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)是三陰性乳腺癌發(fā)生進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示早期發(fā)現(xiàn)血液中的CTC表達(dá)情況對(duì)于患者病情監(jiān)控、個(gè)體化治療、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷有著重要的指導(dǎo)作用。

綜上所述，化療前EGFR陽(yáng)性表達(dá)、化療后CTC陽(yáng)性表達(dá)與三陰性乳腺癌患者生存預(yù)后差有關(guān)；化療前后CTC變化與化療療效存在相關(guān)性；化療后CTC陽(yáng)性檢出率越低，患者化療療效越好。因此建議臨床參考患者的EGFR表達(dá)情況輔助評(píng)估預(yù)后，同時(shí)在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)CTC數(shù)目的變化。

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（2023-10-09收稿 2024-02-23修回）

（本文編輯 陸榮展）