HAT療法治療膿毒癥休克的臨床療效觀察

摘要：目的 探討氫化可的松、維生素C及維生素B1（HAT）療法治療膿毒癥休克的效果及對血管活性藥物應用時間、血流動力學參數及近期預后的影響。方法 92例膿毒癥休克患者，根據治療方案的不同分為HAT組和常規治療組，各46例。常規治療組給予抗感染、補液、穩定血壓、連續性腎臟替代治療（CRRT），HAT組在常規治療組基礎上給予HAT療法輔助治療，均連續治療3 d。比較2組療效相關指標和治療前后急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭評估（SOFA）評分、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、中心動脈壓（CAP）和D-乳酸（D-Lac）、肌酐（Cr）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）水平、不良反應發生率及隨訪28 d生存率。結果 HAT組循環穩定時間、血管活性藥物應用時間、激素使用時間、機械通氣時間、CRRT時間、ICU治療時間和總住院時間短于常規治療組（P＜0.05）；治療后，HAT組APACHEⅡ評分、SOFA評分、HR、D-Lac、Cr、hs-CRP和PCT水平低于常規治療組，MAP、CAP高于常規治療組（P＜0.05）；HAT組28 d生存率為65.22%，高于常規治療組的45.65%（P＜0.05）。結論 HAT療法可提高膿毒癥休克患者臨床療效，縮短血管活性藥物應用時間，改善血流動力學參數及近期預后。

關鍵詞：休克，膿毒性；氫化可的松；維生素C；維生素B1；血流動力學；近期預后

中圖分類號：R453 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240083

Clinical curative effect of HAT therapy on septic shock

DAI Yao， FANG Xiang， HUANG Kang， FENG Jie， LIU Min， WU Songbai△

Department of Critical Care Medicine， Changsha First Hospital， Changsha 410005， China

△Corresponding Author E-mail： wusongbai0523@163.com

Abstract： Objective To explore the curative effect of hydrocortisone ascorbic acid， vitamin C and vitamin B1 （HAT） therapy on septic shock and its influence on the time of vasoactive drug application， hemodynamic parameters and short-term prognosis. Methods According to different treatment plans， 92 patients with septic shock were divided into the HAT group and the routine treatment group， 46 cases in each group. The routine treatment group was given routine treatments [anti-infection， fluid replacement， stabling blood pressure and continuous renal replacement therapy （CRRT）]， while the HAT group was additionally given HAT therapy. All patients were treated continuously for 3 d. The indexes related the curative effect， scores of acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ（APACHE Ⅱ） and sequential organ failure assessment （SOFA）， levels of mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， central arterial pressure （CAP）， D-lactic acid （D-Lac）， creatinine （Cr）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and procalcitonin （PCT） before and after treatment， incidence of adverse reactions and 28 d survival rate by follow-up were compared between the two groups. Results The circulation stabilization time， use time of vasoactive drugs and hormones， mechanical ventilation time， CRRT time， treatment time in ICU and total hospitalization time were shorter in the HAT group than those in the routine treatment group （P＜0.05）. After 7 d of treatment， scores of APACHE Ⅱand SOFA， levels of HR， D-Lac， Cr， hs-CRP and PCT were lower in the HAT group than those in the routine treatment group， while MAP and CAP were higher than those in the routine treatment group （P＜0.05）. The 28-day survival rate was 65.22% in the HAT group， which was higher than that in the routine treatment group （45.65%， P＜0.05）. Conclusion HAT therapy can improve clinical curative effect in patients with septic shock， shorten use time of vasoactive drugs， improve hemodynamic parameters and short-term prognosis.

Key words： shock， septic; hydrocortisone; vitamin C; vitamin B1; hemodynamics; short-term prognosis

膿毒癥是宿主對感染反應失控導致的危及生命安全的器官功能衰竭，其中膿毒癥休克是病情最危重、病死率最高的癥候群，是重癥醫學科的主要致死性疾病之一［1-2］。當前膿毒癥休克的臨床治療原則仍以液體復蘇、積極抗感染、營養支持和血管活性藥物治療為主，可有效恢復心輸出量和血壓，但仍存在部分患者治療無效情況［3-4］。研究發現，膿毒癥休克機制與內皮細胞凋亡、氧化應激及線粒體功能障礙引起的毛細血管滲漏密切相關，采用有效的治療方法糾正膿毒癥相關毛細血管滲漏，成為膿毒癥休克治療決策的關鍵［5］。隨著2021版國際拯救膿毒癥運動指南在臨床實踐中的應用，氫化可的松、維生素C及維生素B1（hydrocortisone ascorbic acid and thiamine，HAT）療法成為膿毒癥休克治療中的新興治療手段，可通過抗氧化、抗炎和減輕線粒體損傷的復合作用，發揮其對器官功能障礙的延緩效果［6-8］。盡管HAT療法可顯著降低膿毒癥休克患者病死率，但其在膿毒癥休克中的確切機制及療效尚缺乏臨床研究驗證。本研究主要探討HAT療法治療膿毒癥休克的效果，對血管活性藥物應用時間、血流動力學參數及近期預后的影響，旨在為決策方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月—2023年1月長沙市第一醫院收治的92例膿毒癥休克患者。納入標準：符合相關指南中膿毒癥診斷標準［9］；與基線值比較，序貫器官衰竭評估評分（SOFA）［10］升高≥2分；液體復蘇后平均動脈壓（MAP）仍需以升壓藥維持≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；D-乳酸（D-Lac）＞2 mmol/L。排除標準：姑息性治療； 嚴重臟器功能不全；既往有慢性腎功能不全；入住重癥監護病房（ICU）24 h內死亡；惡性腫瘤或心理、精神疾病；患者及其家屬自愿放棄治療。根據治療方案的不同將92例膿毒癥休克患者分為常規治療組和HAT組，每組46例。2組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經長沙市第一醫院倫理委員會批準（倫理號：2023倫審［臨研］第37號），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 常規治療組患者給予液體復蘇（入院后30 mL/kg劑量補液）、抗感染（確診后1 h內進行）、穩定血壓、保護臟器等個體化對癥支持治療，若患者液體復蘇后MAP仍＜62 mmHg可加用升壓藥物，根據尿量和肌酐（Cr）恢復情況行連續性腎臟替代治療（CRRT）。HAT組在常規治療組治療基礎上給予HAT療法進行治療。方法：氫化可的松注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41020789，2 mL∶10 mg）200 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，滴注時間超過30 min，1次/d；維生素C注射液（鄭州卓峰制藥有限公司，H20044375，2 mL∶0.5 g）1.5 g加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，6 h 1次；維生素B1注射液（國藥集團容生制藥有限公司，H41020100，2 mL∶0.1 g）200 mg加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，每日2次。2組均連續治療3 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 記錄2組膿毒癥休克患者循環穩定時間、血管活性藥物應用時間、激素使用時間、機械通氣時間、CRRT時間、ICU治療時間和總住院時間。分別于治療前和治療3 d后，采用急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分［11］、SOFA評分評估2組病情變化情況。APACHEⅡ評分≥17分為重癥，SOFA評分總分24分，評分越高表示病情越嚴重。

1.3.2 血流動力學參數 分別于治療前后，使用美國愛德華Vigileo型心排量/靜脈血氧飽和度監護儀檢測MAP、心率（HR）和中心動脈壓（CAP）。

1.3.3 D-Lac、Cr和炎癥因子水平檢測 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液。采用日立760型全自動生化分析儀檢測2組患者D-Lac、血清Cr和超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，采用電化學發光法檢測血清降鈣素原（PCT）水平。

1.3.4 不良反應 記錄2組治療期間惡性心律失常、急性腸缺血、指端缺血和嚴重腹瀉等不良反應發生情況。

1.3.5 近期預后 采用門診或電話方式進行跟蹤隨訪，直至患者死亡或隨訪結束，記錄2組28 d生存情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（[x] ±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法行生存分析，Log-rank檢驗比較累積生存率差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效相關指標比較 HAT組循環穩定時間、血管活性藥物應用時間、激素使用時間、機械通氣時間、CRRT時間、ICU治療時間和總住院時間均短于常規治療組（P＜0.05），見表2。

2.2 2組患者治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較 治療前，2組APACHEⅡ評分和SOFA評分差異無統計學意義（P＞0.05）；2組治療后APACHEⅡ評分和SOFA評分均較治療前降低，且HAT組低于常規治療組（P＜0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后血流動力學參數比較 治療前，2組膿毒癥休克患者MAP、HR和CAP差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組MAP和CAP均高于治療前，HR低于治療前，且HAT組MAP和CAP均高于常規治療組，HR低于常規治療組（P＜0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后D-Lac、Cr和炎性因子水平比較 治療前，2組D-Lac、Cr、hs-CRP和PCT水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組D-Lac、Cr、hs-CRP和PCT水平均低于治療前，且HAT組D-Lac、Cr、hs-CRP和PCT水平均顯著低于常規治療組（P＜0.05）。見表5。

2.5 安全性分析 HAT組膿毒癥休克患者治療期間出現1例急性腸缺血、2例指端缺血和1例嚴重腹瀉；常規治療組膿毒癥休克患者治療期間出現1例惡性心律失常、3例急性腸缺血、2例指端缺血和2例嚴重腹瀉，所有患者經對癥治療后癥狀均緩解。2組不良反應發生率差異無統計學意義［8.70%（4/46）vs. 17.39%（8/46），χ2=1.533，P＞0.05］。

2.6 近期預后分析 HAT組膿毒癥休克患者有16例在28 d內死亡，其中2例在7 d內死亡；常規治療組膿毒癥休克患者有25例在28 d內死亡，其中4例在7 d內死亡。Kaplan-Meier法進行28 d生存曲線分析，HAT組生存率為65.22%，顯著高于常規治療組的45.65%（Log-rank χ2=4.574，P＜0.05）。見圖1。

3 討論

膿毒癥休克是膿毒癥患者伴重度循環及代謝功能失調引起的多器官功能衰竭狀態，其病理生理主要表現為以血管內皮功能受損和組織水腫、血容量減少為主的循環障礙［12-13］。當前膿毒癥休克的一線療法包括早期應用抗生素及升壓藥、液體復蘇和血管活性藥物的使用，以促進血流動力學穩定，確保器官功能恢復。HAT療法通過早期靜脈注射維生素C，配合使用皮質類固醇和維生素B1，達到有效預防進行性器官功能障礙和降低死亡率的目的［14］。本研究主要探討HAT療法治療膿毒癥休克的效果及對血管活性藥物應用時間、血流動力學參數及近期預后的影響。

本研究結果顯示，治療后HAT組膿毒癥休克患者循環穩定時間、血管活性藥物應用時間、激素使用時間、機械通氣時間、CRRT時間、ICU治療時間和總住院時間均明顯短于常規治療組，且APACHEⅡ評分、SOFA評分明顯低于常規治療組，說明HAT療法可有效提高膿毒癥休克患者臨床療效，縮短血管活性藥物應用時間，促進患者康復。維生素B1是細胞代謝必需的水溶性營養素，可減輕組織氧化損傷反應，其含量降低可引起腺苷三磷酸（ATP）降低，是造成機體D-Lac堆積和能量代謝障礙的常見原因［15］。維生素C是水溶性細胞內抗氧化劑，代謝過程中易在腎臟形成草酸鹽結晶，常作為多種酶類的重要輔助因子參與抗氧化效應。膿毒癥休克患者普遍存在維生素B1和維生素C等營養素的缺乏，導致機體抗氧化能力下降［16］。維生素C通過調節一氧化氮合酶和一氧化氮合成酶活性，減少毛細血管滲漏，有效縮短血管活性藥物的應用時間。相關研究顯示，下丘腦-垂體-腎上腺軸是調控危重急癥患者機體應激狀態的重要內分泌調節軸，膿毒癥休克患者多以腎上腺皮質功能不全為主，出現皮質醇分泌相對不足的病理生理改變［17］。HAT療法中的氫化可的松是短效糖皮質激素，與維生素C存在協同作用，可誘導其轉運蛋白-2表達及吸收，在膿毒癥休克的激素類輔助治療中應用廣泛［18］。APACHEⅡ評分和SOFA評分是評價患者器官功能障礙的客觀指標，可有效反映膿毒癥休克患者近期治療效果。楊蕊等［19］研究提出，維生素C、維生素B1及氫化可的松聯合治療可保護膿毒癥患者內皮功能，提高其臨床治療效果。Williams Roberson等［20］研究認為，靜脈注射維生素C、硫胺素和氫化可的松可縮短膿毒癥患者住院時間。上述國內外相關研究結果均與本研究結果類似，證實了HAT療法對膿毒癥休克的確切療效，可將其作為臨床治療的可靠方案。

本研究結果顯示，治療后HAT組MAP、CAP均顯著高于常規治療組，HR、D-Lac、Cr、hs-CRP、PCT水平均顯著低于常規治療組，說明HAT療法可有效改善膿毒癥休克患者血流動力學參數，緩解臟器功能障礙，降低炎癥反應程度。膿毒癥休克患者液體復蘇反應性差、器官功能障礙與毛細血管滲漏等病理生理學機制有關，涉及內皮細胞損傷、臟器功能障礙和氧化應激、炎性反應［21］。因此，維持血流動力學穩定是臨床治療膿毒癥休克的關鍵。氫化可的松具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理學作用，除顯著的抗炎效果外，對膿毒癥休克患者血流動力學也具有較好的穩定效果［22］。維生素C可有效清除患者體內氧自由基，在調節免疫功能和保護血管內皮功能方面具有較好的促進作用［22-23］。維生素B1在ATP合成中發揮重要調節作用，HAT療法中維生素B1可促進危重癥患者體內D-Lac清除，糾正乳酸酸中毒，達到改善血流動力學參數、降低D-Lac、Cr和炎性因子水平的效果［24-25］。本研究結果顯示，HAT組28 d生存率高于常規治療組，證實了HAT療法可有效改善膿毒癥休克患者近期預后，降低患者院內病死率。具體分析其原因，可能在于維生素B1可有效改善細胞代謝和減輕乳酸酸中毒，維生素C發揮抗氧化作用維護血管內皮功能，與具有顯著抗炎效果的氫化可的松協同作用，可促進血管內皮功能恢復，對改善患者近期預后具有積極意義。本研究中，2組膿毒癥休克患者治療期間不良反應發生率差異無統計學意義，說明HAT輔助治療膿毒癥休克的安全性較好。

綜上所述，HAT療法可有效提高膿毒癥休克患者臨床療效，縮短血管活性藥物治療時間，改善血流動力學參數及近期預后，可作為可靠的輔助治療方案應用于膿毒癥休克患者的臨床治療。

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（2024-01-14收稿 2024-02-28修回）

（本文編輯 胡小寧）