紫杉醇涂層球囊治療2型糖尿病膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄預測模型的構建

摘要：目的 分析紫杉醇涂層球囊（PCB）治療2型糖尿病（T2DM）膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的影響因素，并構建預測模型。方法 選取接受PCB治療的T2DM膝下動脈嚴重病變患者268例。治療后隨訪1年，將出現靶血管再狹窄的患者納入觀察組，其余納入對照組。統計2組臨床資料，多因素Logistic回歸分析T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的影響因素，并構建列線圖預測模型。結果 260例（97.00%）患者完成隨訪，再狹窄發生率為13.85%（36/260）。單因素和多因素Logistic回歸分析顯示年齡、合并冠心病、泛大西洋協作組織（TASC）Ⅱ分級、Fontaine分期、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的獨立影響因素（P＜0.05）。構建的列線圖預測模型中得分最高的風險因素為HbA1c，其后依次為年齡、LDL-C、TASCⅡ分級、Fontaine分期、合并冠心病; 根據列線圖計算各項影響因素的總分為210分時，遠期再狹窄的概率達90%。列線圖模型的區分度為0.866，Brier得分為0.081，校準斜率為0.733。當風險閾值為0.15～1.0時預測模型評估T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的凈受益率大于單獨評估，且當風險閾值越小時凈受益率越大，在閾值達0.23時受益最佳。結論 PCB治療T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的影響因素包括年齡、合并冠心病、TASCⅡ分級、Fontaine分期、HbA1c、LDL-C，根據以上影響因素構建的預測模型在預測患者遠期再狹窄方面具有重要價值。

關鍵詞：糖尿病，2型；紫杉醇涂層球囊；膝下動脈病變；遠期再狹窄；預測模型

中圖分類號：R587.2，R654.4 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240057

Construction of long term restenosis prediction model for patients with severe subpatellar artery lesions in type 2 diabetes treated with paclitaxel coated balloon

LIN Feng1， CHEN Lingxiong1， LIU Yu2△， ZHANG Xuming1， YIN Zhida1， LIN Tanhui1， LIU Zunrong1

1 Interventional Vascular Surgery， 2 Department of Ultrasound， Fujian Medical University Affiliated Mindong Hospital，

Fu'an 355000， China

△Corresponding Author E-mail： 460208260@qq.com

Abstract： Objective To analyze influencing factors of paclitaxel coated ballon （PCB） on long-term restenosis in patients with severe subpatellar artery lesions in type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to construct a prediction model. Methods A total of 268 T2DM patients with severe infra-popliteal artery disease and received PCB treatment were selected. Patients were followed up for 1 year after treatment. Patients with target vessel restenosis were included in the observation group， and the other patients were included in the control group. Clinical data of two groups were analyzed.Multivariable Logistic regression analysis was used to analyze influencing factors of long-term restenosis in T2DM patients with severe infra-knee arterial disease， and a nomogram prediction model was constructed. Results A total of 260 patients （97.00%） completed the follow-up， and the incidence of restenosis was 13.85% （36/260）. Both univariate and multivariate Logistic regression analysis showed that age， coexisting coronary heart disease， Trans-Atlantic Inter-Society Consensus （TASC） Ⅱ classification， Fontaine staging， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） were independent influencing factors for the occurrence of long-term restenosis in T2DM patients with severe infra-popliteal artery disease （P lt; 0.05）. The risk factor with the highest score in the constructed nomogram prediction model was HbA1c， followed by age， LDL-C， TASCⅡ classification， Fontaine stage and coronary heart disease. According to the column chart， the total score was 210 points， and the probability of long-term restenosis was 90%. The discrimination of the nomogram model was 0.866， with a Brier score of 0.081 and a calibration slope of 0.733. When the risk threshold was 0.15 to 1.0， the net benefit rate of long-term restenosis in T2DM patients with severe infra-popliteal artery disease was greater than that of individual evaluation. The smaller the risk threshold， the greater the net benefit rate. The benefit was the best when the threshold reached 0.23. Conclusion The influencing factors for long-term restenosis in T2DM patients with severe subknee artery disease treated by PCB include age， combined coronary heart disease， TASCⅡ grade， Fontaine stage， HbA1c and LDL-C. The prediction model based on the above influencing factors has important value in predicting long-term restenosis in patients.

Key words： diabetes mellitus， type 2; paclitaxel coated balloon; severe lesion of subpatellar artery; long-term restenosis; prediction model

2型糖尿病（T2DM）是臨床常見代謝性疾病，隨著病程延長及病情加劇，患者易出現多種并發癥，下肢血管病變是其常見并發癥，多累及股動脈、髂動脈、膝下動脈［1］。膝下動脈病變包括脛前動脈、腓動脈、脛后動脈病變，是導致糖尿病足的關鍵原因，嚴重者甚至需要截肢［2］。針對T2DM膝下動脈病變患者，臨床尚缺乏特異性藥物治療方案，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）將抗血管增生藥物涂抹于球囊表面，具有促進血管擴張、抑制血管內膜增生、改善局部血流等作用，成為治療膝下動脈嚴重病變的新技術［3］。紫杉醇具有疏水性、濃聚于動脈內膜、可持久抑制細胞增殖等特點。已有研究顯示，紫杉醇涂層球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）應用于下肢血管病變有利于減少再狹窄風險［4］。但對于T2DM膝下動脈嚴重病變患者，應用PCB治療后仍有部分患者再狹窄。因此，分析該類患者PCB治療后遠期再狹窄的危險因素并積極干預具有重要意義。本研究以T2DM膝下動脈嚴重病變患者為研究對象，通過二元Logistic回歸模型篩選PCB治療后遠期再狹窄的影響因素，并構建列線圖預測模型，旨在為降低遠期再狹窄發生率提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年11月—2022年11月福建醫科大學附屬閩東醫院接受PCB治療的T2DM膝下動脈嚴重病變患者268例。納入標準：（1）有T2DM病史，伴有下肢靜息痛、間歇性跛行、下肢靜息痛伴足趾破潰等表現。（2）經CT血管成像顯示膝下動脈血管閉塞或狹窄率超過70%。（3）為單血管病變。（4）預計生存期2年以上。排除標準：（1）心力衰竭、心肌梗死。（2）肝腎功能衰竭。（3）惡性腫瘤。（4）腦出血。（5）對本研究應用藥物過敏者。所有研究對象均知曉本研究方案并自愿簽署同意書。本研究經我院倫理委員會批準（倫理號：21LY-KT0132）。

1.2 方法

1.2.1 PCB方法 入院后根據患者情況控制血糖、血壓，完善術前檢查。球囊（貝朗醫療器械有限公司2.0-17型）以紫杉醇涂層為抗增生劑（3.5 μg/mm2），以尿素為賦形劑，根據病變節段選擇最小規格球囊預擴張1 min。以靶病變血管近遠端各1 cm處為目標區域，需要多個球囊連續擴張時，兩球囊間重疊≥1 cm。術后造影觀察血流情況，檢查有無夾層形成、內膜損傷、遠端斑塊脫落，并查看足背動脈弓建立情況。術后皮下注射0.8 mL/d低分子肝素，3 d后開始口服阿司匹林（100 mg/d）和西洛他唑（200 mg/d），維持1年。

1.2.2 遠期再狹窄判定方法 術后1年進行下肢彩超檢查，記錄收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）及收縮期峰值流速比（peak systolic velocity ratio，PSVR）。PSVR=靶血管最高PSV/靶血管近端正常血管6 cm內最高PSV，PSVR＞2.4提示發生再狹窄［5］。

1.2.3 資料收集 （1）一般資料：包括性別、年齡、體質量指數（BMI），是否合并高血壓、冠心病，是否有吸煙史、飲酒史，糖尿病病程。（2）病情相關資料：包括主要臨床表現、踝肱指數（ankle brachial index，ABI）、泛大西洋協作組織（transAtlantic Inter-Society Consensus，TASC）Ⅱ分級、Fontaine分期。ABI＜0.5提示存在明顯的下肢動脈疾病［6］。TASCⅡ分級：A型主髂動脈有狹窄或閉塞但股腘動脈正常，B型主髂動脈和股腘動脈均有狹窄或閉塞，C型股腘動脈嚴重狹窄或閉塞但主髂動脈正常，D型主髂動脈和股腘動脈均嚴重狹窄或閉塞。（3）生化指標：包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 觀察指標 （1）統計遠期再狹窄發生率并分組。（2）比較2組臨床基線特征。（3）分析T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的影響因素。（4）構建T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的列線圖預測模型并進行評價。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（[x]±s）表示，2組間資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，二分類資料及多分類資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗。采用多因素Logistic回歸分析發生遠期再狹窄的影響因素并建立預測模型，采用Hosmer-Lemeshow進行擬合優度檢驗。采用R軟件（4.3.2）繪制列線圖，采用Bootstrap法對預測模型進行內部驗證，繪制受試者工作特征（ROC）曲線及校準曲線（Brier得分＜0.25為宜）評價風險模型效能，繪制臨床決策曲線及臨床影響曲線評估預測模型的凈受益。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 遠期再狹窄發生率及分組 268例患者隨訪1年，失訪8例，有效隨訪260例（97.00%），36例（13.85%）發生再狹窄，納入觀察組，其余224例納入對照組。

2.2 2組臨床資料比較 見表1。2組性別、BMI、合并高血壓、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、主要臨床表現、ABI、FPG、2 hPG，TC，TG，HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組年齡、合并冠心病比例、TASCⅡ分級（C級、D級）、Fontaine分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、HbA1c、LDL-C高于對照組（P＜0.05）。

2.3 患者發生遠期再狹窄的多因素分析 采用基于似然比檢驗的向后逐步回歸法將T2DM膝下動脈嚴重病變患者是否發生遠期再狹窄作為因變量（否=0，是=1），以年齡、合并冠心病（無=0，有=1）、TASCⅡ分級（A級=1，B級=2，C級=3，D級=4）、Fontaine分期（Ⅱ期=1，Ⅲ期=2，Ⅳ期=3）、HbA1c、LDL-C、作為自變量進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，年齡、合并冠心病、TASCⅡ分級、Fontaine分期、HbA1c、LDL-C為T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

2.4 患者發生遠期再狹窄的列線圖預測模型 根據Logistic回歸分析結果構建T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的預測模型，似然比χ2=74.533，Cox-Snell R2=0.728，Nagelkerke R2=0.612，上述因素解釋了61.2%的數據變化。經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示，χ2=7.996，P=0.434，擬合度較好。采用R軟件構建列線圖預測模型，見圖1。得分最高的風險因素為HbA1c，其后依次為年齡、LDL-C、TASCⅡ分級、Fontaine分期、合并冠心病。根據列線圖計算每項影響因素對應分數，將各項分數相加得到總分，總分對應預測T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的概率，總分為210分時，遠期再狹窄的概率達90%。

2.5 列線圖預測模型的評價 采用Bootstrap法對列線圖預測模型進行內部驗證，重復抽樣1 000次。列線圖預測模型預測T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的ROC結果顯示，曲線下面積（AUC）為0.866（95%CI：0.819～0.905），敏感度為72.22%，特異度為87.95%，見圖2。校準曲線顯示，預測曲線與標準曲線貼合良好，預測模型預測T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄風險與實際發生風險一致性較好，Brier得分為0.081，校準斜率為0.733，校準度良好。見圖3。

2.6 列線圖預測模型的凈受益 決策曲線顯示，當風險閾值為0.15～1.0時預測模型評估T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的凈受益率大于單獨評估，見圖4。臨床影響曲線顯示，當風險閾值越小時凈受益率越大，在閾值達0.23時受益最佳，見圖5。

3 討論

3.1 PCB治療T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄現狀 T2DM患者因代謝障礙、血管內皮損傷、血小板功能障礙、血液流變性改變、平滑肌細胞增殖等，更易發生下肢動脈病變［7-8］。研究顯示，糖尿病是股腘動脈支架內再狹窄的獨立危險因素［9］。PCB在血管壁正性重構方面具有積極作用，Barco等［10］研究顯示，PCB對膝下動脈病變患者靶病變處血運重建效果良好，對改善運動能力有積極作用，但仍有較高的再狹窄風險。本研究結果顯示，T2DM膝下動脈嚴重病變患者遠期再狹窄發生率為13.85%，高于上述研究結果，但低于李飛飛等［11］的研究結果，可能與選取對象的病變程度、病變位置、基礎疾病、治療方案差異等因素有關。目前臨床已有關于T2DM患者下肢血管病變介入治療遠期再狹窄的影響因素研究［12］，但關于T2DM膝下動脈嚴重病變患者PCB治療后遠期再狹窄的預測模型構建尚缺乏相關報道，根據患者危險因素建立相關預測模型并依此制定個體化干預方案成為改善患者預后的重要方法之一。

3.2 PCB治療T2DM膝下動脈嚴重病變患者遠期再狹窄的影響因素 本研究經二元Logistic回歸分析結果顯示，年齡、合并冠心病、TASCⅡ分級、Fontaine分期、HbA1c、LDL-C為T2DM膝下動脈嚴重病變患者發生遠期再狹窄的獨立影響因素。隨著年齡增長，下肢缺血的危險因素逐步增加，病情愈加復雜。劉鋒等［13］研究發現，年齡＞60歲是下肢動脈硬化閉塞癥腔內治療術后再閉塞的獨立危險因素，與本研究結果相似。冠心病患者心血管出現不同程度粥樣硬化，而心血管動脈粥樣硬化會加劇下肢血管粥樣硬化，增加T2DM膝下動脈嚴重病變患者PCB治療后遠期再狹窄風險。該結果與黃文芳等［14］的研究結果一致。TASCⅡ分級、Fontaine分期是判斷T2DM膝下動脈嚴重病變患者病情程度的常見方法。Müller等［15］研究指出，TASCⅡ分級C/D級、FontaineⅢ級和Ⅳ級是膝下動脈疾病的血管內治療后靶病變血運重建的預測因子。張克等［16］研究證實，TASCⅡ分型B+C級為下肢動脈硬化閉塞癥患者支架植入術后1年內支架內再狹窄的獨立危險因素（OR=3.269）。一般情況下，隨著Fontaine分期增加，患者趾背動脈、趾尖動脈內徑及峰值明顯降低［17］。由此可見，病變程度越嚴重的T2DM膝下動脈病變患者PCB治療后更易出現遠期再狹窄。何璉等［18］指出，T2DM合并下肢動脈血管病變患者HbA1c顯著增高，HbA1c有望作為下肢動脈血管病變的診斷指標，ROC曲線下面積為0.680，診斷下肢動脈血管病變的敏感度為60.0%，特異度為70.6%。邵欣等［19］研究顯示，HbA1c與T2DM患者下肢血管病變程度呈正相關。HbA1c升高會激活多元醇代謝途徑，加重機體氧化應激反應，同時促使大量炎性因子釋放，從而引發血管內皮功能障礙，加速下肢血管病變，這可能是T2DM膝下動脈病變患者PCB治療后遠期再狹窄發生風險較高的原因。LDL-C可運載膽固醇進入外周血，易被氧化成低密度脂蛋白，這種情況下運載的膽固醇就會堆積于血管內壁，形成動脈硬化斑塊。血脂代謝控制不佳，LDL-C升高會加速損傷的內膜脂質沉積，造成血管狹窄，加重下肢缺血缺氧癥狀，同時會增加胰島素抵抗，影響血糖控制效果，進一步加重血管病變［20］。這與既往研究［21］有一定相似之處。因此，LDL-C異常升高會導致T2DM膝下動脈病變患者PCB治療后遠期再狹窄發生率升高。

綜上所述，高齡、合并冠心病、較高的TASCⅡ分級和Fontaine分期，以及較高的HbA1c和LDL-C水平為T2DM膝下動脈病變患者PCB治療后遠期再狹窄的危險因素，基于以上因素構建的列線圖模型預測效能良好，可用于預測患者遠期再狹窄發生風險。但本研究納入的變量有限，可能導致結果存在一定偏倚，仍需進一步驗證、完善。

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（2024-01-09收稿 2024-03-02修回）

（本文編輯 胡小寧）