近端胃癌上切緣陽性術前列線圖預測模型的建立和驗證

摘要：目的 分析影響近端胃癌上切緣陽性（R1切除）的術前因素，建立預測模型并進行內部驗證。方法 回顧性分析187例接受胃腸外科手術的近端胃癌患者資料，根據上切緣狀態（R0為完全切除，R1為鏡下殘留腫瘤）分為R0組（n=15）和R1組（n=172）。收集可能影響近端胃癌上切緣陽性的術前因素，包括患者年齡、性別、腫瘤長度、腫瘤位置、Borrmann分型、腫瘤分化、Lauren分型、cT分期及cN分期。應用受試者工作特征（ROC）曲線計算腫瘤長度預測近端胃癌上切緣陽性的最佳界值，對2組間單因素分析中存在統計學差異的變量進行多因素Logistic回歸，篩出獨立預測因素并構建預測模型；運用ROC曲線和Bootstrap法對模型預測準確性進行內部驗證。結果 腫瘤長度預測近端胃癌上切緣陽性的最佳界值為4.85 cm。單因素分析顯示2組間腫瘤長度、腫瘤位置、Borrmann分型、Lauren分型、cT分期及cN分期差異均有統計學意義（均P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示腫瘤長度＞4.85 cm（OR=4.000，95%CI：1.039～15.399）、腫瘤位于食管胃結合部（OR=7.108，95%CI：1.604～31.494）、Borrmann Ⅲ-Ⅳ型（OR=6.991，95%CI：1.538～31.782）、Lauren分型為彌漫型或混合型（OR=7.583，95%CI：1.814～31.701）及cT分期為cT4（OR=8.249，95%CI：1.890～36.007）是近端胃癌上切緣陽性的術前獨立預測因素，基于多因素分析結果建立列線圖預測模型。經內部驗證，列線圖模型ROC曲線下面積為0.862。校準曲線顯示模型預測近端胃癌上切緣陽性發生的概率與實際發生的概率具有較好一致性（Hosmer-Lemeshow χ2=6.145，P=0.523）。結論 建立的列線圖預測模型可在術前預測近端胃癌上切緣陽性的概率，為制定手術策略提供臨床指導。

關鍵詞：胃腫瘤；切緣；影響因素分析；Logistic模型；列線圖；預測

中圖分類號：R735.2 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231766

Development and validation of a preoperative nomogram predictive model for

proximal gastric cancer with microscopic positive margin

GUO Zhenjiang， ZHAO Guangyuan， DU Liqiang， LIU Fangzhen△

Department of Gastrointestinal Surgery， Hengshui People's Hospital， Hengshui 053000， China

△Corresponding Author E-mail： liufangzhen01@163.com

Abstract： Objective To explore the preoperative predictive factors influencing microscopic positive proximal margin in upper gastric cancer， and to establish a nomogram prediction model and to validate it internally. Methods Retrospective analysis of 187 patients with upper gastric cancer operated in the Department of Gastrointestinal Surgery of Hengshui People's Hospital from January 2018 to October 2022 were included in this study. Patients were divided into the microscopic positive proximal margin （the R0 group， n=15） and the negative microscopic proximal margin group （the R1 group， n=172） according to histopathological diagnosis. Preoperative factors that may influence positive upper margin of proximal gastric cancer were collected， including patient age， gender， tumor size， tumor location， Borrmann staging， tumor differentiation， Lauren staging， cT stage and cN stage. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to figure out the optimal cut-off value for predicting positive margin of proximal gastric cancer by tumor length. Multivariate Logistic regression was used to analyze the variables with statistical difference" between the two groups， and independent risk factors were screened out， and prediction mode was constructed. The prediction accuracy of the model was verified internally using Bootstrap method. Results The best threshold for predicting positive margin of proximal gastric cancer by tumor length was 4.85 cm. Univariate analysis showed that there were significant differences in tumor length， tumor location， Borrmann staging， Lauren staging， cT staging and cN staging between the two groups （all P＜0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that tumor length gt;4.85 cm （OR=4.000， 95%CI： 1.039-15.399）， tumor located in esophagogastric junction （OR=7.108， 95%CI： 1.604-31.494）， Borrmann staging Ⅲ—Ⅳ（OR=6.991， 95%CI： 1.538-31.782）， Lauren staging as diffuse or mixed （OR=7.583， 95%CI： 1.814-31.701） and cT staging as cT4 （OR=8.249， 95%CI： 1.890-36.007） were independent predictors of microscopic positive proximal margin of advanced upper gastric cancer before surgery， and a prediction model was established based on results of multivariate analysis. The area under ROC curve （AUC） value for subjects with the model was 0.862 after internal validation. The calibration curve showed that the model predicted the probability of microscopic positive proximal margin occurrence in good agreement with the probability of actual microscopic positive proximal margin occurrence （Hosmer-Lemeshow χ2=6.145，P=0.523）. Conclusion The established nomogram prediction model can predict the probability of positive upper incisal margin of proximal gastric cancer before operation， and provide clinical guidance for formulating surgical strategy.

Key words： stomach neoplasms; margins of excision; root cause analysis; Logistic models; nomograms; forecasting

胃癌是全球第五大常見的惡性腫瘤，每年造成近80萬人死亡［1］。近端胃癌包括食管胃結合部癌、胃底癌和胃體上段癌，近年來因其發病率趨增而引發關注［2］。包括原發病灶完整切除和充分淋巴結清掃的根治手術是胃癌治愈的主要手段。近端胃癌的手術方式有近端胃切除術和全胃切除術，由于經腹入路手術時食管游離長度受限，更容易出現上切緣受侵的情況，尤其是術中上切緣無肉眼腫瘤殘留，病理學檢查中卻呈現腫瘤殘留。鏡下切緣陽性會導致腫瘤切除不徹底，進而影響患者的預后［3］。既往研究報告了腫瘤位置［4］、切緣距離［5］、腫瘤大小［6］、分化程度及Lauren分型［7］等均是影響患者切緣狀態的因素。列線圖預測模型可以綜合多個預測變量計算疾病發生或者患者預后的概率，為腫瘤患者個體化治療提供依據［8-9］。本研究收集了術前可獲取的臨床病理因素，探討影響近端胃癌上切緣陽性的獨立預測因素并建立列線圖預測模型，為術前制定手術入路、手術方式以及術中冰凍病理等臨床決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年1月—2023年1月于衡水市人民醫院胃腸外科手術的187例近端胃癌患者的病歷資料。入選標準：（1）病變累及食管胃結合部上1 cm至下5 cm、胃底及胃小彎上1/3區域的胃癌。（2）經腹手術且術中上切緣無肉眼腫瘤殘留。（3）術中或術后上切緣是否受侵有明確的組織病理學診斷。（4）非急診手術。排除標準：（1）術前新輔助治療。（2）多灶性胃癌。（3）重要臨床病理信息缺失。（4）合并其他活動期腫瘤。本研究獲得本院倫理委員會批準（倫理號：2022-2-015），并與患者或患者家屬簽署知情同意書。

1.2 手術方法 患者均由同一團隊完成手術。手術方式包括全胃切除或者近端胃切除，同時進行D2淋巴結清掃。

1.3 納入變量 收集患者的年齡、性別、腫瘤長度、腫瘤位置、Borrmann分型、腫瘤分化、Lauren分型、cT分期及cN分期。腫瘤大小為術前胃鏡測量的最長徑。腹部增強CT評估臨床cT分期及cN分期。

1.4 上切緣陽性診斷標準 患者的手術標本用福爾馬林固定后通過標準蘇木精-伊紅染色進行組織病理學檢查，病理報告中有明確的上切緣是否受侵的記錄。上切緣陰性定義為腫瘤完全切除，肉眼和顯微鏡下的組織病理學評估中均無腫瘤累及上切緣（R0切除）。上切緣陽性定義為在切除線上無肉眼可見的腫瘤殘留，而顯微鏡下組織病理學評估中有癌細胞累及上切緣（R1切除）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。對連續變量腫瘤長度與上切緣狀態行受試者工作特征（ROC）曲線分析，取約登指數最大時的數值作為最佳界值。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布計量資料采用[[x] ±s]表示，組間比較采用t檢驗；偏態資料則采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney非參數檢驗。多因素分析采用Logistic回歸模型；R3.6.1軟件建立列線圖模型，繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC），校準曲線評估模型的擬合優度，采用Bootstrap重復抽樣法進行內部驗證。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近端胃癌上切緣陽性率 本研究共納入了187例患者，其中男113例，女74例；年齡31～84歲，中位年齡67（59，73）歲。上切緣陽性率為8.0%（15/187）。

2.2 腫瘤長度的臨界值 依據腫瘤長度與術后上切緣狀態繪制ROC曲線，確定腫瘤長度的最佳界值為4.85 cm，此時AUC為0.705，對應的敏感度和特異度分別為0.667和0.674，約登指數為0.341，見圖1。

2.3 2組間影響因素的比較 2組間腫瘤長度、腫瘤位置、Borrmann分型、Lauren分型、cT分期及cN分期差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。將上述變量進行多因素Logistic回歸，變量賦值見表2。結果顯示，腫瘤長度＞4.85 cm、腫瘤位于食管胃結合部、Borrmann Ⅲ—Ⅳ型、Lauren分型為彌漫型/混合型及cT分期為cT4期是近端胃癌患者鏡下上切緣陽性的術前獨立預測因素，見表3。

2.4 列線圖模型的建立 基于上述分析，建立包含5個預測因素的近端胃癌上切緣陽性的列線圖預測模型，見圖2。

2.5 列線圖預測模型的內部驗證 經內部驗證，所建預測模型ROC曲線的AUC為0.862，見圖3。校準曲線顯示預測模型對近端胃癌上切緣陽性預測概率與實際發生概率具有較好一致性（Hosmer-Lemeshow χ2=6.145，P=0.523），見圖4。

3 討論

3.1 胃癌切緣陽性對預后的影響 胃癌術后切緣狀態是影響手術根治度的一個重要因素，R1切除發生率為2.8%～20%［10］。目前已有多個研究評估了胃癌手術后切緣陽性對患者預后的影響：一項意大利多中心研究顯示，切緣受侵是接受胃切除術患者的獨立危險因素，R0切除的5年總生存（OS）率為66%，R1切除的5年OS率為29%［11］。還有一些國外研究也得出了類似的結果，R0切除的5年生存率為53%～60%，R1切除的僅為13%～26%［12-13］。R1切除會直接影響患者的預后，臨床上應避免發生。

3.2 近端胃癌上切緣陽性的影響因素 切緣距離會影響胃癌術后切緣狀態，目前臨床指南主要依據術前的cT分期推薦切緣距離。胃癌指南建議cT2以上的Borrmann Ⅰ—Ⅱ型和Bormann Ⅲ—Ⅳ型的患者，近切緣距離分別推薦≥3 cm和≥5 cm。若腫瘤侵犯食管，5 cm以上的切緣距離則不是必需的，但需行冰凍病理檢查，以保證R0切除［14-15］。而我國2019版《Siewert Ⅱ型AEG腹腔鏡手術治療中國專家共識》推薦分期≥cT2的Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌，經右胸入路時建議切緣距離≥5 cm；經腹食管裂孔入路時建議切緣距離≥3 cm［16］。在臨床實踐中，經腹手術的患者食管游離長度相對受限，若一味追求切緣距離可能影響手術入路；再者，即使按照目前指南推薦保留了足夠長度的切緣，患者仍存在術后上切緣陽性的情況。有研究表明，在R0切除的情況下，切緣距離不影響預后［17-18］。單純依靠切緣長度來評估切緣是否受侵似乎是不可靠的。術中冰凍病理在鑒別切緣是否受侵時具有很好的敏感度、特異度和準確性［19］。通過冰凍病理檢查確定切除的范圍是保證R0切除最有效的方法，但對所有的患者進行術中冰凍病理并不現實。首先，經腹入路手術的患者在技術上不能滿足多次擴大切除。第二，實施腹腔鏡下全腔鏡吻合的患者在技術上也很難行術中冰凍。第三，術中冰凍會增加手術的時長和住院費用。因此，臨床上應針對切緣浸潤風險高且技術上可滿足再次切除的病例選擇性地進行術中冰凍病理檢查。

3.3 術前預測近端胃癌上切緣陽性模型 本研究探討了近端胃癌鏡下上切緣陽性的危險因素，并建立了術前可視化預測模型。即利用術前已知的臨床病理因素計算上切緣R1切除的概率。筆者選擇了術前可獲取的cT和cN分期，而非術后的pT和pN分期。雖然術后病理分期為金標準，但是術前無法獲得。隨著影像學技術的進步，術前臨床分期的準確率有了極大的提高，CT對于胃癌cT分期準確率可高達70%～90%［20］，而其對cN分期的準確率則為60%～70%［21-22］。為提高cT及cN分期的準確率和模型的普遍適用性，本研究分別將cT和cN分期分為cT2—3/cT4和cN0/cN+的兩分類變量，進一步降低了影像學分期的難度。結果顯示，腫瘤長度＞4.85 cm、腫瘤位于食管胃結合部、Borrmann Ⅲ—Ⅳ型、Lauren分型為彌漫型/混合型及cT分期為cT4是進展期近端胃癌患者上切緣陽性的術前獨立預測因素。腫瘤生物學特征是腫瘤切緣陽性的重要影響因素。更高的cT分期意味著向下更深的浸潤深度，而每層胃壁受侵的腫瘤都可能向上浸潤，從而增加了切緣陽性的風險。而胃癌大體分型為Borrmann Ⅲ—Ⅳ型、組織學分型為Lauren彌漫型/混合型的患者也提示腫瘤有著更強的侵襲性。同樣，腫瘤大小也是術前可獲取的變量。由于納入人群、治療方案及研究對象不同，存在不同的截斷值。本研究顯示腫瘤長度以4.85 cm為最佳截斷值，腫瘤長度＞4.85 cm的近端胃癌患者上切緣陽性的風險更高。此外，食管胃結合部癌是一組特殊解剖部位的腫瘤，有著獨特的生物學特性，相對于非食管胃結合部的近端胃癌，食管胃結合部癌患者更容易出現上切緣陽性［23］。經內部驗證，本預測模型ROC曲線的AUC為0.870，提示模型有較高的鑒別能力，而擬合曲線提示所建模型的預測概率與實際發生的概率接近。

本中心未發生cT1患者出現上切緣陽性病例，因此納入的研究對象只包括了進展期近端胃癌。此外，本研究是單中心、回顧性研究，需要進一步多中心數據來驗證模型的預測能力。

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（2023-11-27收稿 2024-01-17修回）

（本文編輯 李鵬）