頭孢他啶阿維巴坦治療終末期腎臟病患者合并耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌所致肺炎1例

［關(guān)鍵詞］ 頭孢他啶阿維巴坦；終末期腎臟病；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌；肺炎

［中圖分類號］ R692.5；R563.1" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0076-03

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240129

［引用格式］余蓓蕾， 王錚， 李夢甜， 等. 頭孢他啶阿維巴坦治療終末期腎臟病患者合并耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌所致肺炎1例［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2025， 35（1）： 76-78， 85.

［基金項目］鎮(zhèn)江市“金山英才”醫(yī)學領(lǐng)域高層次人才項目（JSYC2023-11）；鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院院級項目（KFB2023012）

［作者簡介］余蓓蕾（1997—），女，碩士，云南保山人，住院醫(yī)師，主要從事慢性腎臟病研究；馮松濤（通訊作者），副主任醫(yī)師，碩士生導師，E-mail： fengsongtao@126.com

感染是慢性腎臟病患者主要并發(fā)癥之一，更是其主要死亡原因^［1-2］ 。肺炎克雷伯菌作為終末期腎臟病患者合并肺炎的主要致病菌之一，其耐藥性逐年增強^［3］ 。2019年上市的頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI）對于治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）所致肺炎的效果較好^［4］ 。然而CRKP所致肺炎合并終末期腎臟病時，由于終末期腎臟病導致免疫力低下^［1］ 、腎臟代謝功能障礙和需長期透析等，這些因素均會對藥代動力學產(chǎn)生影響^［5］ 。目前，對于CAZ-AVI治療終末期腎臟病患者合并CRKP所致肺炎的效果尚不清楚。現(xiàn)針對1例終末期腎臟病患者合并CRKP所致肺炎采用CAZ-AVI治療后的臨床效果及不良反應進行報道。

1 臨床資料

患者，男，64歲，身高165 cm，體重55 kg。因“維持性血液透析5年，發(fā)熱4.5 h”于2023年11月24日入住江蘇大學附屬人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科。患者2018年在本院腎臟內(nèi)科確診為“慢性腎臟病5期”，并行左肘部動靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，于每周一、三、五行維持性血液透析治療，透析過程平穩(wěn)。2023年11月24日15點患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，自測體溫39 ℃，伴咳嗽、白色黏痰，無畏寒，無腹痛、腹瀉，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，自行服用對乙酰氨基酚后體溫無明顯下降，至本院急診科就診，測體溫38.1 ℃，遂收入腎臟內(nèi)科。患者30余年前有腦外傷手術(shù)史，術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，常于發(fā)熱時誘發(fā)癲癇大發(fā)作；高血壓病史9年，監(jiān)測血壓最高為234/116 mmHg，平素服用非洛地平緩釋片降壓；2型糖尿病病史3年 ，近1年血糖控制可，目前未服藥。3年來患者反復出現(xiàn)肺部感染，于腎臟內(nèi)科抗感染及對癥治療后好轉(zhuǎn)。查體：體溫39 ℃，脈搏126次/min，呼吸18次/min ，血壓195/109 mmHg，神志清楚，反應遲鈍；慢性腎病面容，雙肺呼吸音粗糙，可聞及少許濕啰音，心律齊，無雜音，下肢不腫，左肘部動靜脈內(nèi)瘺震顫明顯，雜音響亮，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)8.18×10⁹ /L，中性粒細胞百分比92%，血紅蛋白140 g/L，血小板總數(shù)70×10⁹ /L，超敏C反應蛋白35.84 mg/L，降鈣素原0.48 ng/mL；胸部CT提示兩下肺少許炎癥（圖1A）。初步診斷：① 慢性腎臟病5D期，腎性貧血，血液透析，腎性骨病；② 肺部感染；③ 腦外傷術(shù)后狀態(tài)，癥狀性癲癇［繼發(fā)性癲癇］；④ 2型糖尿病，2型 糖尿病腎病；⑤ 高血壓3級（極高危）；⑥ 主動脈硬化。

2023年11月24日晚上開始予以吸氧，地塞米松退熱，氨溴索、霧化化痰平喘，規(guī)律血液透析，孟魯斯特減輕氣道高反應，丙戊酸鈉、苯妥英鈉、吡侖帕奈控制癲癇。針對肺部感染，先予哌拉西林他唑巴坦鈉經(jīng)驗性抗感染治療，期間患者仍發(fā)熱。11月26日復查炎癥指標明顯升高，C反應蛋白242 mg/L，遂換用亞胺培南。12月5日復查胸部CT提示兩肺感染較前明顯進展（圖1B），痰培養(yǎng)多次檢出白色念珠菌，G-試驗逐漸升高，為89.2 pg/mL，考慮合并真菌感染。12月6日換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合卡泊芬凈，同時加強翻身拍背，多采取俯臥位或坐位，促進痰液引流，避免長期仰臥位以致墜積性肺炎。12月7日起患者未再發(fā)熱，但多次痰培養(yǎng)檢出CRKP，僅對阿米卡星和黏菌素敏感。12月10日復查胸部CT提示兩下肺部分實變，兩肺炎癥較前略吸收（圖1C） ，綜合評估后暫不換藥。患者咳嗽咳痰癥狀無改善，12月15日經(jīng)多學科綜合討論后停卡泊芬凈、改用伏立康唑抗真菌，停舒普深、改用多黏菌素B抗感染，同時加強營養(yǎng)支持。患者使用多黏菌素B后全身瘙癢，不伴皮疹，不排除藥物過敏反應，遂停用。12月17日換用阿米卡星，期間出現(xiàn)發(fā)熱，考慮藥物無明顯療效，12月19日痰培養(yǎng)及藥敏試驗提示對替加環(huán)素敏感，遂停用阿米卡星更換為替加環(huán)素。加做藥敏試驗后發(fā)現(xiàn)CRKP對CAZ-AVI敏感。12月21日開始使用CAZ-AVI聯(lián)合替加環(huán)素抗感染，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、降鈣素原均有所下降，但逐漸出現(xiàn)四肢無力，精神萎靡。12月25日患者神志改變，不愿講話，對問答無反應，完善血氣分析及頭顱CT未見明顯異常。因肺部感染使用多種抗生素多日，考慮抗生素腦病可能，遂停用所有抗生素，行3次血液灌流后患者乏力改善，神志好轉(zhuǎn)。2024年1月1日患者復查血象及炎癥指標明顯下降，但痰培養(yǎng)仍檢出中等量CRKP，再次行CAZ-AVI抗感染4次（每次0.94 g，隔日一次）；期間患者時有胡言亂語，灌流1次后好轉(zhuǎn)。2024年1月7日復查胸部CT較前好轉(zhuǎn)（圖1D），痰培養(yǎng)未檢出CRKP（圖2）。

2 討論

肺炎克雷伯菌是血液透析相關(guān)肺炎中最常見或第二常見的革蘭氏陰性病原體^［6］ 。慢性腎臟病患者由于免疫力低下、反復肺部感染使用抗生素，其感染CRKP概率大大增加^［7］ 。感染CRKP常意味著高死亡率^［8］ ，既往多黏菌素在治療該種細菌感染中具有良好的效果，但其使用常需水化，大大增加了終末期腎臟病患者容量負荷。CAZ-AVI為治療CRKP感染的新選擇，其結(jié)合了第三代頭孢菌素頭孢他啶與新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦^［9］ ，通過頭孢他啶與青霉素蛋白結(jié)合，抑制肽聚糖交聯(lián)，阻礙細菌細胞壁合成，從而誘導細胞裂解和死亡；阿維巴坦則對部分β-內(nèi)酰胺酶有較強抑制作用，包括對肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的抑制，保護頭孢他啶不被β-內(nèi)酰胺酶降解^［10］ 。多項研究證實CAZ-AVI在治療CRKP感染中的抗菌效果^{［4，11-12］} ；另有研究表明，與多黏菌素相比，CAZ-AVI臨床治愈率、微生物根除率更高，死亡率更低^［13-14］ 。本病例在檢出CRKP后首選抗菌方案為多黏菌素，然而患者使用后出現(xiàn)全身瘙癢，不排除藥物過敏可能，因此換用CAZ-AVI；患者采用CAZ-AVI治療后效果顯著，發(fā)熱和咳嗽、咳痰等臨床癥狀明顯緩解，多個實驗室指標如白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、降鈣素原均有所下降，胸部CT較前好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)未再出現(xiàn)肺炎克雷伯菌。對于CRKP感染，CAZ-AVI可能是更有效且安全的治療選擇。

然而，本病例采用CAZ-AVI治療后發(fā)生了抗生素腦病。多項研究曾報道使用頭孢類抗生素易并發(fā)抗生素腦病^［15-18］ 。文獻報道，1例腎功能正常的腦出血后獲得性腦損傷女患者采用CAZ-AVI治療后第6天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作和進行性意識受損^［19］ 。腎功能受損的人群中抗生素腦病似乎更為常見^［20］ 。研究表明，無尿、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史和低白蛋白血癥與終末期腎臟病患者的抗生素腦病相關(guān)^［21］ 。目前，CAZ-AVI使用說明書中指出，對于耐碳青霉烯耐藥腸桿菌給藥方案為2.5 g靜脈滴注，每8 h 1次^［22］ 。其中，中重度腎功能不全（肌酐清除率≤50 mL/min）患者需調(diào)整劑量，但血液透析患者給藥劑量與頻率尚無定論。本病例開始使用CAZ-AVI時給藥方案為0.94 g，每日1次 ，患者發(fā)生抗生素腦病，出現(xiàn)意識改變、神志淡漠，行3次血液灌流神志恢復后再次使用CAZ-AVI。由于沒有條件行血藥濃度監(jiān)測，僅能結(jié)合患者情況調(diào)整用藥劑量，考慮到該患者處于腎臟病終末期，藥物清除緩慢，可能存在藥物蓄積，且CAZ-AVI為時間依賴性藥物，根據(jù)說明書中最小推薦劑量（肌酐清除率≤5 mL/min）作為給藥方案，即0.94 g隔日一次，仍出現(xiàn)輕微抗生素腦病傾向。該患者為終末期腎臟病，需維持性血液透析，說明書對抗生素劑量無明確推薦，結(jié)合患者既往腦外傷、營養(yǎng)狀態(tài)差、血液透析清除等影響，體內(nèi)抗生素濃度難以估計，因此易發(fā)生腦病。這對于在危重癥患者中使用頭孢類抗生素具有一定的借鑒意義，在臨床中應用這類抗生素時需綜合評估患者狀態(tài)，個體化制定給藥方案，有條件可監(jiān)測藥物血藥濃度，從而避免抗生素腦病的發(fā)生。另外，既往報道抗生素腦病主要表現(xiàn)為譫妄、煩躁和精神錯亂等狀態(tài)^［15］ ，而本病例出現(xiàn)神志淡漠、對問答無反應，說明抗生素腦病表現(xiàn)形式多樣，應仔細甄別、及早發(fā)現(xiàn)。

綜上，CAZ-AVI對治療終末期腎臟病患者CRKP所致肺炎具有一定的臨床效果，但易發(fā)生抗生素腦病，條件允許可進行藥物血藥濃度監(jiān)測，結(jié)合患者腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病綜合評估制定個體化給藥方案。

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［收稿日期］ 2024-08-06" ［編輯］ 劉星星