內(nèi)皮細(xì)胞在心血管疾病中的作用新進(jìn)展

［摘要］ 心血管疾病是目前臨床上常見和致死致殘率較高的疾病之一，而內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)在心血管健康的維持中發(fā)揮著不可忽視的作用。作為機(jī)體非循環(huán)細(xì)胞類型中數(shù)量最多的一類細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞能夠通過多種方式獨(dú)立地影響周圍組織。本文介紹了內(nèi)皮細(xì)胞的功能、常見損傷機(jī)制及其與心血管其他組成細(xì)胞之間的相互作用，并進(jìn)一步探討內(nèi)皮細(xì)胞在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及基于內(nèi)皮細(xì)胞的心血管疾病診療新進(jìn)展，以期為通過干預(yù)內(nèi)皮細(xì)胞改善心血管疾病預(yù)后提供新的視角。

［關(guān)鍵詞］ 內(nèi)皮細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化；心血管疾病

［中圖分類號(hào)］ R54" ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A" ［文章編號(hào)］ 1671-7783（2025）01-0086-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240032

［引用格式］毛翔， 蔣涵， 王中群. 內(nèi)皮細(xì)胞在心血管疾病中的作用新進(jìn)展［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2025， 35（1）： "86-92.

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82070455）

［作者簡介］毛翔（1996—），男，碩士研究生；王中群（通訊作者），教授，副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail： wangtsmc@126.com

隨著生活質(zhì)量改善和人口老齡化，心血管疾病已成為我國城鄉(xiāng)居民主要死亡原因^［1］ 。因此了解心血管疾病的病理機(jī)制逐漸成為目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)首先在脊椎動(dòng)物胚胎中開始發(fā)育并執(zhí)行其功能，而內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移是心血管系統(tǒng)生長和發(fā)育的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞功能包括屏障功能、分泌血管調(diào)節(jié)因子、參與免疫應(yīng)答和組織損傷修復(fù)等^［2-3］ ，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙（endothelial cell dysfunction，ECD）是心血管疾病發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素^［4］ 。由于成人體內(nèi)心肌細(xì)胞難以再生，許多心血管疾病的損傷都是不可逆的，而誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）的出現(xiàn)則為內(nèi)皮細(xì)胞在心血管再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用帶來新的希望。人工血管因其易于取材、滅菌和存儲(chǔ)，且臨床應(yīng)用不受來源、管徑和長短等限制，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于外科血管重建手術(shù)。但移植后的血管常面臨著形成血栓、引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)以及加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等問題，使其術(shù)后療效受到一定的限制，最近的研究發(fā)現(xiàn)可以通過改善血管內(nèi)皮功能在一定程度上緩解上述不良反應(yīng)^［5］ 。此外，目前在心血管疾病中針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的藥物治療也取得了一些進(jìn)展。因此，心血管疾病有望在改善內(nèi)皮功能的情況下得到有效治療和緩解。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能

在生理狀態(tài)下，內(nèi)皮屏障由覆蓋在細(xì)胞表面的糖萼、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞間連接組成。內(nèi)皮糖萼是內(nèi)皮管腔表面的凝膠狀層，主要控制血管通透性、維持血管張力和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。而在病理情況下，糖萼會(huì)降解使內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。

內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)先天免疫受體識(shí)別血液中內(nèi)源性抗原和外來病原體，還可以在炎癥時(shí)增加黏附分子和趨化因子的表達(dá)，引導(dǎo)白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到炎癥部位。此外，內(nèi)皮細(xì)胞還充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞，具有吞噬中性粒細(xì)胞和細(xì)菌的潛力。內(nèi)皮細(xì)胞可以通過產(chǎn)生一氧化氮（nitrous oxide，NO）和血管收縮因子等調(diào)節(jié)血管張力和血流動(dòng)力學(xué)。了解內(nèi)皮細(xì)胞的功能可以促進(jìn)相關(guān)疾病治療藥物的研究，許多針對(duì)ECD的藥物具有治療心血管疾病的潛力^［6］ 。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞常見損傷機(jī)制

2.1 衰老

大量證據(jù)表明，衰老是ECD的主要原因^［7］ 。衰老細(xì)胞的特征包括不可逆的細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激源增加、細(xì)胞基因組不穩(wěn)定以及DNA損傷持續(xù)積累。衰老的內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，進(jìn)一步加強(qiáng)細(xì)胞周期阻滯^［8］ 。各種刺激包括氧化應(yīng)激和機(jī)械應(yīng)力都有可能導(dǎo)致有害的突變，增加細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性。端粒的狀態(tài)是反映心血管疾病發(fā)生過程中細(xì)胞老化狀態(tài)的重要指標(biāo)。研究表明端粒功能障礙可誘發(fā)ECD，并促進(jìn)血管功能障礙^［9］ 。在衰老的心血管內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)源性NO生物利用度受損，會(huì)導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，進(jìn)而使血管無法維持正常心肌灌注^［10］ 。

自噬是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中也起著重要作用。當(dāng)機(jī)體衰老時(shí)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian "target of rapamycin，mTOR）、單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuin-1，SIRT-1）將誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬失調(diào)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加，促進(jìn)ECD和心血管功能障礙。運(yùn)動(dòng)、熱量限制等措施能夠逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的ECD^［11-12］ ，降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。深入研究內(nèi)皮細(xì)胞衰老的機(jī)制對(duì)緩解ECD、促進(jìn)心血管健康具有重要意義。

2.2 內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是內(nèi)皮細(xì)胞失去其內(nèi)皮特征并獲得間充質(zhì)表型的過程。炎性細(xì)胞因子通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接來損害內(nèi)皮屏障功能，從而促進(jìn)EndMT的發(fā)生。如果有害刺激持續(xù)存在，細(xì)胞基底膜會(huì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞將遷移并進(jìn)一步發(fā)展為間充質(zhì)細(xì)胞。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EndMT的主要驅(qū)動(dòng)因素，TGF-β/BMP信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于組織形成和平衡至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，骨成型蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2）是內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，BMPR2在內(nèi)皮細(xì)胞中的缺失會(huì)過度激活TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)EndMT^［13］ 。隨著EndMT的發(fā)展，內(nèi)皮功能減弱，間充質(zhì)特征突出，新的間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致組織纖維化和功能受損。在心肌梗死中，短暫的EndMT有益于血管生成，但進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化，因此適度的EndMT對(duì)機(jī)體的自我修復(fù)很重要。由于針對(duì)EndMT尚缺乏明確的分子學(xué)定義和功能測定，目前對(duì)EndMT的研究仍存在挑戰(zhàn)。

2.3 氧化應(yīng)激和炎癥

氧化應(yīng)激和炎癥在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）通過降低NO生物利用度、誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和線粒體功能障礙等多種機(jī)制促進(jìn)ECD的發(fā)生。炎癥可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致促炎信號(hào)傳導(dǎo)、凝血功能失衡、屏障通透性增加^［14］ 。IL-1、TNF-α等炎性細(xì)胞因子與內(nèi)皮細(xì)胞糖萼降解存在關(guān)聯(lián)^［15］ 。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會(huì)促進(jìn)ECD，降低NO的可用性，增強(qiáng)氧化應(yīng)激途徑。N-myc下游調(diào)節(jié)基因1（N-myc downstream regulated gene 1，NDRG1）和核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件（NF-E2-related factor 2/antioxidant response element，Nrf2/ARE）通路在內(nèi)皮炎癥、血栓形成和血管重塑中發(fā)揮重要作用^［16-17］ ，而內(nèi)皮細(xì)胞五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）則參與炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)、NO合成和細(xì)胞增殖，有作為ECD生物標(biāo)志物的潛力^［18］ 。

2.4 剪切應(yīng)力

內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸流動(dòng)的血液，是剪切應(yīng)力的關(guān)鍵傳感器，能夠感知和響應(yīng)不同類型的剪切應(yīng)力，從而在不同區(qū)域表達(dá)相應(yīng)的基因。內(nèi)皮細(xì)胞通過細(xì)胞骨架將剪切應(yīng)力傳遞到多個(gè)機(jī)械傳感器位點(diǎn)，這些機(jī)械傳感器包括整合素、膜糖基化蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞連接蛋白、機(jī)械敏感離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體和細(xì)胞膜磷脂等^［19］ 。

近年來發(fā)現(xiàn)的機(jī)械敏感離子通道壓電蛋白1（PIEZO1） 和壓電蛋白2（PIEZO2）是用于檢測機(jī)械力并將其轉(zhuǎn)化為生理效應(yīng)的關(guān)鍵傳感器，它們對(duì)血壓控制至關(guān)重要^［20］ ，并與多種心血管疾病相關(guān)。此外，流體剪切應(yīng)力還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)、DNA合成以及抑制或促進(jìn)增殖來影響內(nèi)皮細(xì)胞功能。湍流和層流分別對(duì)細(xì)胞周期和動(dòng)脈壁狀態(tài)產(chǎn)生不同影響，其中湍流促進(jìn)動(dòng)脈壁的氧化和炎癥狀態(tài)，而層流對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。

在冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉和下肢動(dòng)脈分支處等具有湍流的區(qū)域往往最先形成斑塊，PKCζ信號(hào)傳導(dǎo)是在湍流區(qū)域的一種特異信號(hào)傳遞機(jī)制。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular signal regulated kinases 5，ERK5）的功能是維持內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)所必需的，PKCζ能結(jié)合并磷酸化ERK5，使得湍流區(qū)域內(nèi)皮 細(xì)胞具有斑塊易感性，PKCζ可能是改善ECD的治療靶點(diǎn)^［21］ 。相反，層流通過Krüppel樣因子4（Krüppel-like "factor 4，KLF4）依賴的信號(hào)通路減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞^［22］ 。因此，針對(duì)這些機(jī)械調(diào)控信號(hào)分子進(jìn)行治療心血管疾病的研究具有前景。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞與其他血管細(xì)胞的相互作用

血管的完整性由多種血管細(xì)胞協(xié)同維持，內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成血管的最內(nèi)層，中間層主要由平滑肌細(xì)胞組成，毛細(xì)血管和微血管有時(shí)還會(huì)覆蓋不連續(xù)的周細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞通過物理接觸和旁分泌信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間通訊。周細(xì)胞包裹在內(nèi)皮細(xì)胞周圍，是血管成熟和穩(wěn)定所必需的。周細(xì)胞上表達(dá)的內(nèi)唾液酸可損害內(nèi)皮細(xì)胞與基質(zhì)的黏附，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子信號(hào)傳導(dǎo)減弱，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡^［23］ 。血管成熟的一個(gè)關(guān)鍵步驟是周細(xì)胞的募集，周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的破壞可導(dǎo)致血管環(huán)過度消退和異常重塑。

巨噬細(xì)胞可與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，參與炎癥調(diào)節(jié)和血管形成^［24］ 。RNA-Seq技術(shù)可鑒定出血管細(xì)胞和炎癥細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)，分析顯示內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)擁有不同模式^［25］ 。通過評(píng)估配體和受體的表達(dá)水平預(yù)測內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用，結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的相互作用涉及細(xì)胞遷移、免疫黏附和炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞是血管壁兩種主要的原代細(xì)胞類型，它們之間的細(xì)胞間通訊在心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中也起著關(guān)鍵作用。血管周圍脂肪細(xì)胞也能夠?qū)ρ装Y刺激做出反應(yīng)，并與交感神經(jīng)系統(tǒng)和鄰近血管細(xì)胞進(jìn)行通訊，以維持血管穩(wěn)態(tài)^［26］ 。

鑒于內(nèi)皮細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的相互作用，多細(xì)胞培養(yǎng)模型的構(gòu)建對(duì)進(jìn)一步探索疾病發(fā)病機(jī)制具有重要意義。為了研究動(dòng)脈粥樣硬化過程中不同的細(xì)胞機(jī)制，研究者以內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)構(gòu)建出4種不同的共培養(yǎng)模型^［27］ ，使得對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行具有成本效益的治療研究成為可能。

4 內(nèi)皮細(xì)胞在心血管疾病中的作用

4.1 冠心病和心力衰竭

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化引起血管管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧甚至壞死的心臟疾病，簡稱冠心病。越來越多的證據(jù)表明，ECD是冠心病的早期特征。血液中過高的膽固醇濃度、氧化低密度脂蛋白以及紊亂的血液剪切應(yīng)力能夠破壞內(nèi)皮糖萼，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展^［28］ 。血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的維持需要內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）產(chǎn)生生理水平的NO，而在應(yīng)激條件下，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）被激活，會(huì)過度生產(chǎn)NO而導(dǎo)致ECD。研究表明氧化低密度脂蛋白能夠通過高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-小窩蛋白1（HMGB1-TLR4-Caveolin-1）途徑降低eNOS表達(dá)，增加iNOS活性。而eNOS/iNOS紊亂可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減少保護(hù)性自噬反應(yīng)，激活血管炎癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展^［29］ 。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生還受EndMT的影響。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性缺失成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast "growth factor，F(xiàn)GF）受體底物2α的ApoE^-/- 小鼠更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠總斑塊負(fù)荷增加了84%，且它們表現(xiàn)出廣泛的EndMT發(fā)展^［30］ 。血流剪切應(yīng)力通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞上的機(jī)械傳感器如Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated "protein，YAP）感受不同血流模式在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮作用^［31］ 。人體內(nèi)的微量元素如鋅也可以通過調(diào)節(jié)eNOS和減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用^［32］ 。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制多樣且復(fù)雜，臨床治療手段有限，目前的臨床治療重點(diǎn)是糾正發(fā)病危險(xiǎn)因素和降低動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展速度，從而改善冠心病的臨床預(yù)后。

當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，進(jìn)一步出現(xiàn)斑塊破裂，可形成血栓堵塞血管管腔從而引起心肌梗死。內(nèi)皮細(xì)胞在損傷反應(yīng)中會(huì)出現(xiàn)短暫的適應(yīng)性表型變化，以促進(jìn)心肌供氧恢復(fù)和營養(yǎng)供應(yīng)^［33］ 。

隨著缺血時(shí)間延長，內(nèi)皮細(xì)胞CD38的活化導(dǎo)致NADP（H）耗竭，使得心臟四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin ，BH4）含量降低，從而導(dǎo)致eNOS無法合成足夠的NO，引發(fā)缺血后心臟ECD^［34］ 。BH4的缺失不僅阻止eNOS形成NO，還增加ROS的生成，導(dǎo)致心肌慢性收縮功能障礙和心力衰竭^［35］ 。心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞在心肌梗死時(shí)會(huì)激活增殖程序，形成新的微血管，因此內(nèi)皮細(xì)胞功能受損會(huì)影響血管生成。心肌梗死區(qū)不完全再生導(dǎo)致纖維化組織積聚和微血管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致慢性心力衰竭。將來源于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）的內(nèi)皮細(xì)胞注射到缺血后的小鼠組織可以促進(jìn)缺血區(qū)域的血管再生和再灌注，提高小鼠的存活率^［36］ 。因此，進(jìn)一步研究內(nèi)皮細(xì)胞的可塑性和克隆擴(kuò)增機(jī)制對(duì)于人體心血管組織的恢復(fù)具有重要意義。

4.2 心肌病

內(nèi)皮細(xì)胞在心肌中含量豐富，能夠高度感知和影響鄰近細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。心肌內(nèi)皮細(xì)胞的功能包括促進(jìn)抗炎和抗凝狀態(tài)，防止心肌細(xì)胞肥大，協(xié)助血管生成和心臟修復(fù)。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以左心室肥大為特征的心臟病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，有家族史的HCM患者更有可能患有廣泛的血管內(nèi)皮疾病，這暗示可能在HCM的早期階段，甚至在心肌肥大還沒有發(fā)作的幼兒體內(nèi)，就可能已經(jīng)發(fā)生了內(nèi)皮功能的變化^［37］ 。另一種與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的常見心肌病是擴(kuò)張性心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM），表現(xiàn)為心腔擴(kuò)張和心室舒縮功能障礙。在DCM合并左心室功能障礙患者的心肌內(nèi)可以檢測到iNOS和TNF-α的共表達(dá)^［38］ ，TNF-α可刺激iNOS表達(dá)導(dǎo)致心肌中NO的產(chǎn)生過量，而過量的NO對(duì)心肌細(xì)胞具有負(fù)性肌力和細(xì)胞毒性作用。此外，心肌病患者體內(nèi)的內(nèi)皮素-1合成加速，內(nèi)皮素能夠促進(jìn)DCM患者心肌中膠原蛋白的合成，導(dǎo)致心臟纖維化，其血清水平也可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測DCM患者預(yù)后^［39］ 。

4.3 高血壓

在健康動(dòng)脈中，內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力中起關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放血管擴(kuò)張劑前列腺素、NO和內(nèi)皮源性超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）。NO主要調(diào)節(jié)大動(dòng)脈張力，而EDHF調(diào)節(jié)血管平滑肌的收縮功能，進(jìn)而影響高血壓的發(fā)生^［40］ 。

越來越多的證據(jù)表明，長鏈非編碼RNA（lncRNA）在內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要，它們在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)一些lncRNA如人類肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）和生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（growth "arrest-specific transcript 5，GAS5）在高血壓的發(fā)生和血管重塑中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用^［41-42］ ，lncRNA具有作為高血壓和ECD的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的潛力。

5 內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的診療價(jià)值

5.1 生物標(biāo)志物

目前有一些與內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物被認(rèn)為能夠早期預(yù)測心血管疾病。在炎性環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞中可溶性黏附分子例如E-選擇素、P-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)增加。其中VCAM-1和E-選擇素在冠狀動(dòng)脈疾病患者中表達(dá)顯著升高，有作為內(nèi)皮損傷指標(biāo)的潛力^［43］ ，但這些可溶性黏附分子也可能來源于其他細(xì)胞，因此這些分子并不是準(zhǔn)確反映內(nèi)皮損傷的特異性生物標(biāo)志物，診斷價(jià)值有限。

不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是eNOS的競爭性抑制劑，高水平的ADMA與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，具有極高的預(yù)后價(jià)值^［44］ 。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1（neuregulin 1，NRG1）由心臟的微脈管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞釋放，與炎癥、缺血和氧化應(yīng)激有關(guān)，在保護(hù)心臟免受心臟缺血性損傷方面起重要作用。NRG1水平最初在缺血患者中升高以應(yīng)對(duì)不良刺激，但隨著病情進(jìn)展，內(nèi)皮細(xì)胞無法釋放NRG1，其濃度隨之下降^［45］ 。應(yīng)用生物標(biāo)志物評(píng)估病情以及預(yù)后是一種簡單有效的方法，但目前尚無內(nèi)皮相關(guān)的標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床。

5.2 再生醫(yī)學(xué)

成人心肌細(xì)胞增殖能力極為有限，而胚胎干細(xì)胞的運(yùn)用受倫理的限制無法廣泛應(yīng)用。而由人類體細(xì)胞重新編程產(chǎn)生的多能干細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用帶來了新的希望。利用hiPSCs技術(shù)，研究者已成功獲得特異性細(xì)胞系，為基礎(chǔ)研究和疾病治療提供了新的可能性^［46］ 。hiPSCs-內(nèi)皮細(xì)胞模型的應(yīng)用不僅可以研究血管疾病的機(jī)制，還可以評(píng)估治療藥物的效果。研究人員通過碘化鈉同源體轉(zhuǎn)基因成像技術(shù)證明了在豬心梗模型中hiPSCs來源的內(nèi)皮細(xì)胞能夠進(jìn)行血管分化和長期植入^［47］ 。但目前該技術(shù)仍有諸多問題，如低生存率、植入困難以及移植后細(xì)胞表型缺失等。因此，尚需進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)以實(shí)現(xiàn)持久的治療效果，希望早日將該技術(shù)應(yīng)用于人類心血管疾病患者的臨床治療中。

5.3 血管移植

血管移植置換是解決嚴(yán)重血管損傷的理想選擇，但自體血管往往無法滿足需要。而異體或異種血管可能會(huì)引發(fā)排異反應(yīng)和免疫炎癥反應(yīng)。為了使人工血管實(shí)現(xiàn)快速內(nèi)皮化和抑制內(nèi)膜增生，需要克服血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖障礙、血管平滑肌的過度增殖和巨噬細(xì)胞的炎癥趨化。一項(xiàng)研究采用靜電紡絲法制備了聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）/纖維蛋白血管支架^［48］ ，其具有良好的生物力學(xué)性能和細(xì)胞相容性，可誘導(dǎo)新動(dòng)脈再生并促進(jìn)移植物內(nèi)皮層的形成，有效減少血栓形成，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PCL/纖維蛋白血管移植物在大鼠模型中表現(xiàn)出與天然動(dòng)脈相似的內(nèi)皮化覆蓋率和細(xì)胞因子分泌量，因而具有應(yīng)用于人體血管功能重建和再生的潛力。此外，研究者還研發(fā)了一種三層電紡絲血管移植物，除了滿足生物力學(xué)要求外，多層結(jié)構(gòu)還能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和NO產(chǎn)生，有望通過抑制動(dòng)脈粥樣硬化來改善血管病變^［49］ 。

5.4 藥物

ECD是心血管疾病發(fā)生的初始階段，因此探索預(yù)防和治療ECD的藥物至關(guān)重要。血糖控制對(duì)預(yù)防ECD具有重要意義，鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）如恩格列凈不僅可以改善血糖水平，而且還能通過保護(hù)內(nèi)皮糖萼減少心血管事件的發(fā)生^［50］ 。另外，二甲雙胍也可通過抑制炎癥信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能的損傷，恢復(fù)內(nèi)皮依賴性舒張^［51］ 。

調(diào)節(jié)血脂的藥物也能調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。如他汀類藥物可以通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來降低內(nèi)皮損傷，減少凋亡^［52］ 。阿托伐他汀對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能有益，但低生物利用度限制了其使用；姜黃素可以降低阿托伐他汀的細(xì)胞毒性，使用靶向配體修飾的脂質(zhì)體將阿托伐他汀和姜黃素遞送至功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞能夠有效改善內(nèi)皮功能^［53］ 。辛伐他汀具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究發(fā)現(xiàn)高劑量（1 μmol/L）辛伐他汀可激活Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑并促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加劇ECD；而生理劑量的辛伐他汀可通過減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累來抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少ECD^［54］ 。非諾貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）的激動(dòng)劑，常用于治療血脂異常。研究者發(fā)現(xiàn)非諾貝特可減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的ECD，這可能與eNOS和AMPK磷酸化的激活有關(guān)^［55］ 。應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂的藥物預(yù)防ECD還需要進(jìn)一步的臨床研究。

新型抗炎藥也可能有助于預(yù)防ECD和冠狀動(dòng)脈疾病。托珠單抗是一種阻斷IL-6受體的單克隆抗體，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其可以通過顯著降低炎癥負(fù)荷和氧化應(yīng)激，增加糖萼厚度，改善內(nèi)皮功能^［56］ 。但該藥物容易擾亂人體內(nèi)血脂穩(wěn)態(tài)，其具體應(yīng)用仍需慎重考慮。秋水仙堿也是一種抗炎藥，能夠抑制IL-1β、IL-6和IL-18等炎癥因子的產(chǎn)生。在心?；颊咧校褂们锼蓧A治療可在一定程度上降低心梗面積^［57］ 。此外，抗血小板藥物如P2Y12拮抗劑替卡格雷可以通過多種機(jī)制預(yù)防ECD，改善臨床預(yù)后^［58］ 。

6 結(jié)語與展望

本文總結(jié)了血管內(nèi)皮細(xì)胞常見的損傷機(jī)制，以及內(nèi)皮細(xì)胞在冠心病、心力衰竭、心肌病和高血壓發(fā)生發(fā)展過程中的作用。針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，可以通過運(yùn)動(dòng)和熱量限制在一定程度上緩解甚至逆轉(zhuǎn)ECD。通過調(diào)控EndMT的過程，也有可能加速人體的自我修復(fù)。維持內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥的信號(hào)傳導(dǎo)不僅可以對(duì)抗湍流剪切應(yīng)力對(duì)部分血管的持續(xù)刺激，減少對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，還可以增加移植血管的存活率，改善患者預(yù)后。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種不同的核酸和蛋白以應(yīng)對(duì)各種心血管疾病，這也為針對(duì)這些疾病的早期診斷和治療提供了有力的研究方向。但由于內(nèi)皮細(xì)胞在人體內(nèi)廣泛分布，其功能和表型受到各種微環(huán)境的影響，使得研究者很難對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行全面和一致的評(píng)價(jià)。而且目前許多已知的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物如CD31、CD144，實(shí)際上并不具備足夠的特異性，這也限制了人們對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的準(zhǔn)確檢測和研究。盡管目前仍然存在著諸多挑戰(zhàn)和困難，但隨著人們對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的理解逐漸加深，心血管疾病有望在內(nèi)皮功能改善的情況下得到有效的治療和緩解。

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［收稿日期］ 2024-03-18" ［編輯］ 何承志