膿毒癥患者肝損傷風險預測模型的構建和驗證

［摘要］ 目的： 研究膿毒癥患者發生膿毒癥相關肝損傷（sepsis-associated liver injury，SALI）風險的影響因素，建立并驗證預測患者發生SALI風險的模型。方法： 選擇2019年1月至2022年1月于南京醫科大學附屬淮安第一醫院重癥醫學科（ICU）收治的膿毒癥患者415例，根據臨床診斷結果分為SALI組（ n =97）和非SALI組（ n =318），收集患者基本信息和臨床資料，采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸行單因素篩選；然后采用多因素Logistic回歸進一步篩選，并以此構建列線圖模型；采用bootstrap法對模型進行內部驗證以評估列線圖性能，包括區分度、準確度和臨床適用度。結果： LASSO回歸篩選出9個變量；多因素Logistic回歸進一步顯示總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰基轉肽酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值和急性呼吸衰竭為SALI的獨立危險因素；以此構建的模型行內部驗證顯示ROC曲線下面積為0.823（95% CI ：0.773～0.873）；同時模型表現出理想的準確度（ P ＞0.05）；決策曲線分析結果顯示，該預測模型預測膿毒癥患者發生SALI風險在5%～100%閾值范圍內產生凈收益。結論： 總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰基轉肽酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值和急性呼吸衰竭是影響膿毒癥患者發生SALI的獨立危險因素，基于此所建立的列線圖模型具有較好的預測價值。

［關鍵詞］ 膿毒癥；膿毒癥相關肝損傷；風險；篩選；預測；列線圖

［中圖分類號］ R631" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0062-08

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240009

［引用格式］陳閃閃， 嵇金陵， 潘勝男， 等. 膿毒癥患者肝損傷風險預測模型的構建和驗證［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2025， 35（1）： 62-69.

［作者簡介］陳閃閃（1986—），女，主管檢驗師，主要從事疾病模型構建等研究；時汀（通訊作者），博士，主治醫師，E-mail： shitinggdk@163.com

Construction and validation of liver injury risk prediction model in patients with sepsis

CHEN Shanshan¹ ， JI Jinling¹ ， PAN Shengnan¹ ， WANG Qiong¹ ， LI Chang¹ ， JIANG Yuzhang¹ ， SHI Ting²

（1. Department of Medical Laboratory Center， 2. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， the Affiliated Huai′an "No.1 People′s "Hospital of Nanjing Medical University， Huai′an "Jiangsu 223300， China）

［Abstract］ Objective： To investigate the influencing factors of the risk of sepsis-associated liver injury （SALI） "in patients with sepsis， and establish and verify a model for predicting the risk of SALI. Methods： A total of 415 patients with sepsis admitted to the Intensive Care Unit （ICU）， the Affiliated Huai′an "No.1 People′s "Hospital of Nanjing Medical University， from January 2019 to January 2022 were enrolled and divided into SALI group （ n =97） and non-SALI group （ n =318）， according to clinical diagnosis. Basic information and clinical data of patients were collected. Least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression was used for univariate screening. Then， multivariate Logistic regression was used to further select the risk factors and construct the model based on the nomogram. The performance of the nomogram， including differentiation， accuracy and clinical utility， was evaluated through internal validation by using bootstrap method. Results： Nine variables were selected by LASSO regression for multivariate analysis. Multivariate Logistic regression further showed that total bilirubin， alanine aminotransferase， γ-glutamyl transpeptidase， mechanical ventilation， renal failure， international normalized ratio， and acute respiratory failure were independent risk factors for SALI. The internal validation of the constructed model showed that the area under the ROC curve was 0.823 （95% CI ： 0.773-0.873）， and the model demonstrated satisfactory accuracy （ P gt;0.05）. Decision curve analysis indicated that the prediction model could generate a net benefit within the threshold range of 5% to 100% for predicting the risk of developing SALI in sepsis patients. Conclusion： Total bilirubin， alanine aminotransferase， γ-glutamyl transpeptidase， mechanical ventilation， renal failure， international normalized ratio， and acute respiratory failure were independent risk factors for SALI in patients with sepsis， and the nomogram model established based on above factors had good predictive value.

［Key words］ sepsis; sepsis-associated liver injury; risk; screening; prediction; nomogram

膿毒癥是導致ICU患者死亡率升高的重要原因^［1］ 。國際膿毒癥生存委員會將膿毒癥定義為一種危及生命的狀況，機體對感染的應激反應導致器官功能障礙，通常伴隨廣泛的炎癥和器官衰竭^［2］ 。

肝臟在機體抗感染中發揮重要作用，這歸因于肝竇中豐富的噬菌細胞和多樣化的淋巴細胞；肝臟通過肝腸軸和膽酸分泌與腸道菌群一起維護胃腸道的微生物屏障^［3-5］ 。在膿毒癥中，機體炎癥反應可破壞腸道屏障的完整性，增加其滲透性，從而導致腸道微生物進入血液循環，通過門靜脈達到肝臟，導致進一步的肝臟損傷^［6］ 。此外，盡管肝臟強大的免疫系統有助于清除微生物，但由于過度炎癥反應，可導致肝臟自身損傷^［7］ 。

膿毒癥相關肝損傷（sepsis-associated liver injury，SALI）的發生涉及多種機制，如微循環紊亂、免疫調節失調和全身性炎癥反應^［8］ ；SALI主要表現為膽汁淤積型和（或）肝細胞損害型^［9］ 。目前文獻報道SALI在膿毒癥患者中發生率差異較大（12.0%～46.6%）^［10-12］ ，這可能與患者疾病嚴重程度不同相關。研究顯示，重癥膿毒癥患者SALI發生率（46.6%）明顯高于普通膿毒癥患者（12.0%）^［11-12］ 。SALI不僅發生率高，其病死率也高，達61.5%^［13］ ，這與多個危險因素有關：首先，膿毒癥本身可導致多器官功能障礙；其次，低氧性肝炎會增加額外風險；再者，肝功能受損導致藥物毒性增加^{［2，14-15］} 。值得注意的是，早期識別和及時干預可顯著改善患者預后^［7，16］ 。然而，目前尚缺乏針對SALI的特異性預測工具。因此，本研究旨在探討與SALI相關的危險因素，并利用相關獨立危險因素構建和驗證預測模型。

1 病例和方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2022年1月于南京醫科大學附屬淮安第一醫院因膿毒癥而入院的患者472例，排除57例，最終納入415例。其中，符合SALI診斷標準的為SALI組，其余為非SALI組。

納入標準：根據Sepsis 3.0指南診斷為膿毒癥者；年齡≥18歲；在ICU停留時間≥48 h；對于在住院期間多次進入ICU者，僅調取第一次醫療記錄。排除標準：年齡＜18歲；ICU停留時間＜48 h；入院24 h內 即診斷為SALI；肝外傷、藥物性肝炎、中毒性肝炎、病毒性肝炎（急性或慢性）、肝壞死、肝功能衰竭（急性或慢性）、慢性肝病和肝硬化等原發性肝臟疾病患者；膽管炎和膽囊急性炎癥伴膽道梗阻患者；膽管和壺腹部腫瘤患者；自身免疫性肝炎患者；肝臟血管梗死患者。本研究經醫院倫理審查委員會批準（批準號：KY-2023-156-01）。由于數據已進行匿名化處理，無需簽署知情同意書。

1.2 臨床特征與實驗室指標收集

收集患者年齡、性別等人口統計學數據；惡性腫瘤、腦血管疾病、慢性腎臟疾病、慢性肺部疾病、慢性心力衰竭、陳舊性心肌梗死、心房顫動、糖尿病（有無并發癥）、高脂血癥和高血壓等慢性并發癥［均 根據國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）-9和ICD-10定義］；膿毒性休克、急性器官損傷、感染部位和病原微生物存在情況，入ICU時首次實驗室檢查結果（入ICU后24 h內進行）以及支持性治療的執行情況，包括機械通氣和血管活性藥物等使用情況；患者在ICU期間第一次簡化急性生理學評分Ⅱ（simplified acute physiological score Ⅱ，SAPS Ⅱ）和序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分（入ICU后24 h內完成）。

1.3 診斷標準

目前，SALI診斷標準尚未標準化。SALI分為兩類：膽汁淤積型和肝細胞損害型；肝細胞損害型表現為患者丙氨酸氨基轉移酶水平超過正常范圍上限（本 實驗室所用丙氨酸氨基轉移酶試劑盒參考區間上限為40 U/dL）十倍以上^［17］ ；膽汁淤積型表現為患者血清總膽紅素水平超過2 mg/dL^{［13，18］} 。肝細胞損害和膽汁淤積可單獨出現，也可同時出現，只要出現以上一種形式，即可診斷為SALI^［19］ 。

1.4 特征選擇和模型建立

采用多重插補技術對缺失數據進行填補，利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析篩選預測變量，隨后行“Backwald：Wald”多因素Logistic回歸分析，制定可區分SALI患者和非SALI患者的預測模型。對預測模型進行具有500次迭代的內部驗證^［20］ ，通過計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評估預測模型的區分能力，Delong測試用于比較預測模型和包含在預測模型中的單個變量的區分能力，行Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的校準性；此外，采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）以確定模型的臨床適用性^［21］ 。

1.5 統計學分析

應用SPSS 26.0統計軟件和R軟件4.3.3版本進行統計分析。采用Shapiro-Wilk檢驗計量數據是否符合正態分布（ P gt;0.05表示符合正態分布），符合正態分布以均值±標準差（ x±s ）表示，非正態分布數據用 P 50 （ P 25 ， P 75 ）表示，分別采用獨立樣本 t 檢驗和非參數Mann-Whitney "U 檢驗；計數數據用率和百分比表示，采用Pearson χ ² 檢驗； P lt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較

結果顯示，與非SALI組相比，SALI組凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間明顯延長（ P 均＜ 0.05），國際標準化比值和乳酸、氨基末端腦鈉肽前體、尿素、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、乳酸脫氫酶水平明顯升高（ P 均＜0.05），總膽紅素≤2 mg/dL、丙氨酸氨基轉移酶≤400 IU/L、機械通氣、氣管插管、心功能不全、感染性休克、凝血功能障礙、急性呼吸衰竭、腎功能衰竭、呼吸心跳驟停和多器官功能障礙占比明顯升高（ P 均＜0.05），而纖維蛋白原和血小板水平，以及惡性腫瘤發生率、腹腔和泌尿系統感染發生率顯著降低（ P 均＜0.05），其余指標比較差異均無統計學意義（ P 均＞0.05）。見表1。

2.2 LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析

采用LASSO回歸分析法行單變量篩選（圖1），共獲得9個危險因素（非零系數），分別為總膽紅素、氨基末端腦鈉肽前體、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值和急性呼吸衰竭。多因素Logistic回歸方法分析上述危險因素，確定與SALI強相關的7個預測因子，分別是總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值和急性呼吸衰竭，對應的模型系數分別為0.917、2.133、0.004、0.813、1.192、0.231和0.388；模型公式：Logistic（風險評分）=-3.780+0.917×總膽紅素+2.133×丙氨酸氨基轉移酶+0.004×γ-谷氨酰轉肽酶+0.813×機械通氣+1.192×腎功能衰竭+0.231×國際標準化比值+0.388×急性呼吸衰竭。見表2。

2.3 列線圖預測模型的建立

基于多因素Logistic回歸分析篩選出的獨立危險因素，構建SALI預測列線圖模型（圖2），圖中包含7個預測變量：總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、機械通氣、急性呼吸衰竭、腎功能衰竭、國際標準化比值和γ-谷氨酰轉肽酶；在各個變量軸上找到患者對應的臨床值，向上引線與“分數”軸相交得到相應分值，將所有變量的分值相加得到總分，在“總分數”軸上找到該值，向下投射到“診斷概率”軸即可得到該患者發生SALI的預測概率。

2.4 列線圖模型的內部驗證

2.4.1 區分度 通過采用500次重抽樣的bootstrap方法，確定列線圖模型AUC為0.823（95% CI ：0.773～0.873，圖3）。由此表明，列線圖模型在預測SALI方面具有相對適中的區分能力。

2.4.2 校準度 通過采用500次重抽樣的bootstrap方法，結果顯示模型預測概率與臨床實際觀察結果之間的一致性較好（圖4）；此外，Hosmer-Lemeshow檢驗驗證模型擬合性良好（ P =0.613），進一步支持預測模型的準確性。

2.4.3 臨床適用度 通過采用500次重抽樣的bootstrap方法，如圖5所示，當兩組人群決策曲線中的閾值概率在5%～100%范圍內時，采用該列線圖預測SALI發生風險的凈收益較高，表明預測模型具有良好的臨床適用度。

2.5 模型比較

ROC曲線結果顯示（圖6A），預測模型、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、國際標準化比值、γ-谷氨酰轉肽酶、機械通氣、腎功能衰竭和急性呼吸衰竭的AUC值分別為0.823、0.649、0.619、0.604、0.670、0.612、0.678和0.617，預測模型在識別有SALI風險患者方面的區別能力優于單個變量（ P 均＜0.05）；DCA結果顯示（圖6B），與模型中單個變量相比，預測模型在總體凈收益中涵蓋廣泛的閾值概率范圍，表現出更卓越的性能。

ROC曲線結果顯示（圖7A），預測模型AUC為0.823（95% CI ：0.773～0.873），明顯優于SOFA評分（AUC為0.540 ，95% CI ：0.473～0.607）和SAPS Ⅱ評分（AUC為0.550，95% CI ：0.482～0.618），其膿毒癥患者發生SALI風險預測能力明顯優于SOFA評分和SAPS Ⅱ評分（ P 均＜0.05，圖7A）；DCA結果顯示（圖7B），當閾值概率在5%～100%范圍內時，預測模型凈收益均高于SOFA評分和SAPS Ⅱ評分。

3 討論

本研究結果顯示，SALI組患者凝血功能指標（凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間）、炎癥與器官功能指標（乳酸、總膽紅素、氨基末端腦鈉肽前體、尿素）以及肝功能指標（丙 氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、乳酸脫氫酶）均明顯高于非SALI組；同時，SALI組在臨床并發癥方面，包括機械通氣需求、氣管插管比例、心功能不全、感染性休克、凝血功能障礙、急性呼吸衰竭、腎功能衰竭、呼吸心跳驟停及多器官功能障礙的發生率也顯著高于非SALI組，與既往研究報道一致^［22］ 。但是，與既往研究僅關注SALI的危險因素不同，本研究將多個獨立危險因素整合為一個直觀的預測工具，值得注意的是，本研究中SALI組和非SALI組年齡、性別、血氣分析指標、炎癥指標以及基礎疾病等方面均無顯著差異，這與部分既往研究結果不盡相同，如Nesseler等^［23］ 多中心研究發現年齡和糖尿病是SALI的獨立危險因素，該差異可能與研究人群特征以及各中心臨床實踐模式的不同有關。

本研究結果顯示，總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值、急性呼吸衰竭以及γ-谷氨酰轉肽酶是膿毒癥患者發生SALI的獨立危險因素，這些因素一旦出現異常，往往膿毒癥患者發生SALI的風險顯著增加；其中，丙氨酸氨基轉移酶比值最高，提示其可能是最重要的預測因素。研究表明，血清天冬氨酸氨基轉移酶主要存在于肝細胞線粒體中，其水平升高表明肝損傷較為嚴重^［24-25］ 。但是，本研究在多因素回歸中未將天冬氨酸氨基轉移酶納入模型，可能原因是構建的模型屬于診斷模型，早期肝損傷程度較輕，血清天冬氨酸氨基轉移酶升高不明顯。

丙氨酸氨基轉移酶作為評估肝損傷的關鍵標志物，其升高往往提示肝細胞損傷和炎癥反應程度，且通常早于其他肝功能指標出現異常^［13］ 。本研究結果顯示，SALI組患者丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、總膽紅素、國際標準化比值水平均顯著高于非SALI組。γ-谷氨酰轉肽酶主要存在于肝細胞的膽道系統中，其異常升高不僅反映肝損傷程度，還與SALI嚴重程度密切相關^［23］ 。本研究還發現SALI組機械通氣需求、急性呼吸衰竭及腎功能衰竭發生率顯著增高。這可能是因為機械通氣引起的血流動力學改變及氧供需失衡^［26］ ，以及腎功能衰竭導致的毒素清除受損、炎癥因子蓄積^［27］ 共同促進SALI的發生發展。此外，國際標準化比值作為評估肝臟合成功能的重要指標，其異常提示肝細胞功能受損，可能通過影響凝血因子的合成進一步加重SALI進展^［28］ 。

有效的預測模型可以指導臨床決策，Chen等^［29］ 針對初診即轉移的鼻咽癌患者建立了預測模型，納入年齡、治療前EB病毒核酸水平、轉移部位數量、化療和免疫治療的周期等關鍵因素；基于此對患者進行危險分層后發現，對于預測得分較高的高危肝內膽管癌患者（年齡≥65歲、T3-T4期、有淋巴結轉移等），建議積極進行手術、放射治療和化療等的綜合治療，其兩年生存率可從36.3%提高至72.3%（ P =0.003）。本研究建立的預測模型AUC為0.823，具有良好的區分能力；根據該模型，對于預測得分較高的膿毒癥患者（如丙氨酸氨基轉移酶gt;500 IU/L、γ-谷氨酰轉肽酶gt;150 IU/L、總膽紅素gt;30 mg/dL ），可提前啟動肝保護治療，密切監測肝功能指標變化；對于預測得分較低的患者，則可采取常規監測方案。

本研究仍然存在一些不足，首先，該預測模型僅采用本院為期3年的回顧性研究數據構建，而SALI患病率可能存在地區差異，有待后續行多中心驗證；其次，只評估了患者入院前24 h內的臨床和實驗室數據，未對其病情變化進行持續追蹤。

綜上所述，總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、機械通氣、腎功能衰竭、國際標準化比值、急性呼吸衰竭以及γ-谷氨酰轉肽酶是影響膿毒癥患者發生SALI的獨立危險因素，基于此所建立的新預測模型具有較好的預測價值。

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［收稿日期］ 2024-01-16" ［編輯］ 劉星星