腫瘤微環境間充質干細胞調節內皮細胞研究進展

［摘要］ 在腫瘤微環境中，血管生成的加強不僅是腫瘤生長和存活至關重要的條件，同時也構成了腫瘤治療所面臨的嚴峻挑戰。間充質干細胞通過分泌生長因子和釋放細胞外囊泡等方式，激活一系列信號通路，從而誘導內皮細胞發生功能性改變，調控血管生成過程。深入理解和干預腫瘤血管生成的分子機制對于制定更為有效的抗腫瘤治療策略至關重要。本文主要對間充質干細胞在腫瘤微環境中調節內皮細胞血管生成的主要分子機制及相關信號通路作一概述。

［關鍵詞］ 間充質干細胞；內皮細胞；血管生成；分子機制；信號通路

［中圖分類號］ R730.2" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0079-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240020

［引用格式］崔琳婧， 孫麗， 朱偉. 腫瘤微環境間充質干細胞調節內皮細胞研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2025， 35（1）： 79-85.

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（81972313，82203547）；江蘇省青年科學基金資助項目（BK20210136）

［作者簡介］崔琳婧（1999—），女，碩士研究生；朱偉（通訊作者），研究員，博士生導師，E-mail： zhuwei@ujs.edu.cn

腫瘤微環境的復雜性不僅在于促進血管生成，還涉及間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與內皮細胞之間緊密的相互作用。MSCs在腫瘤組織中的招募和定位與腫瘤相關血管生成息息相關。MSCs通過釋放生長因子、細胞外囊泡（extracellular "vesicles，EVs）以及直接接觸等方式調節內皮細胞功能，從而影響腫瘤周圍的血管結構和功能^［1］ 。

以往研究表明，在MSCs的影響下，內皮細胞的細胞間緊密連接被破壞，導致血管內壁不穩定性和滲透性增加，為腫瘤細胞侵襲和轉移提供了更多機會^［2］ 。此外，MSCs還與內皮細胞共同調節炎癥反應，影響免疫細胞浸潤，為腫瘤免疫逃逸創造了條件。在這一復雜的網絡中，MSCs與內皮細胞的調控作用顯得尤為關鍵。內皮細胞不僅直接影響血管通透性和結構，還通過與MSCs相互作用調節MSCs的細胞活性和其分泌的生物活性因子。本文綜述了MSCs在腫瘤微環境中誘導內皮細胞功能改變參與調控血管生成的分子機制和相關信號通路。

1 腫瘤微環境中MSCs與內皮細胞的相互作用

1.1 MSCs在腫瘤組織中的分布和招募

MSCs作為成體干細胞具有高度自我更新能力和多向分化潛能。目前，臨床分離的MSCs主要來源于骨髓、脂肪組織和臍帶。這些MSCs不僅具有免疫調節能力，還具備腫瘤歸巢特性，對腫瘤的發生和發展具有特殊意義。越來越多的證據表明，MSCs具有向腫瘤部位遷移的固有親和力，它們能夠通過血液循環或局部化遷移至腫瘤部位，參與調節與腫瘤相關的多種生物學過程，包括腫瘤進展、血管改變和上皮間充質轉化等^［3］ 。在腫瘤微環境中，MSCs的分布和招募機制涉及多個層面的細胞和分子調控，這在腫瘤生物學中具有復雜性和重要性。這些調控因素包括趨化因子、生長因子、EVs中的生物活性分子等。

腫瘤組織常伴有慢性炎癥，導致炎癥因子的釋放。這些炎癥因子（如IL-6、TNF-α等）可以作為信號，吸引MSCs向腫瘤部位遷移。腫瘤細胞和其他細胞在產生化學信號方面發揮作用，可能包括趨化因子和生長因子，是MSCs被招募的主要驅動力之一^［4］ 。這些趨化因子包括趨化蛋白、血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶（MMP）等，它們通過激活MSCs表面的趨化受體，如C-X-C趨化因子受體家族等，引導MSCs向腫瘤部位遷移。腫瘤組織中MMP活性升高，可以促使MSCs穿過基底膜，進入腫瘤組織。此外，MSCs的遷移還受到腫瘤局部化學梯度、細胞黏附分子等多因素調控。

目前，普遍認為MSCs具有促腫瘤功能。一旦MSCs到達腫瘤部位，便可以通過與腫瘤細胞、免疫細胞、內皮細胞等相互作用，參與腫瘤血管生成、炎癥反應和免疫調節等生物學過程。研究發現，接受人臍帶MSCs培養上清液刺激的甲狀腺乳頭狀癌細胞，能誘導人臍靜脈血管內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）血管形成改變^［5］ 。

具備多向分化潛能的MSCs，在受到腫瘤細胞釋放的趨化因子和生長因子的調控下，會在腫瘤周圍區域富集，并能在VEGF刺激下向內皮細胞轉化。研究表明，人胎盤多能MSCs經誘導后展現出內皮細胞特有標志的顯著增強，包括CD31、CD34、VEGFR1以及VEGFR2的表達水平顯著提升^［6-7］ 。這說明MSCs能夠通過多種分子機制和信號轉導途徑向內皮細胞分化，從而促進腫瘤微環境中血管生成和穩定，促進腫瘤進展。

1.2 內皮細胞在腫瘤血管生成中的作用

腫瘤血管生成的復雜性在于多個細胞類型的協同作用，其中內皮細胞作為血管內腔的核心成分，扮演著極為重要的調控角色。在健康人中，血管和內皮細胞保持靜止狀態，很少被激活。基底膜和周細胞包裹著內皮細胞，阻止內皮細胞遷移至新的部位；而在機體組織受到創傷、炎癥或缺血缺氧時，內皮細胞被誘導形成分支^［8-9］ 。首先，內皮細胞通過活躍的增殖和遷移，參與形成新的血管網絡，以滿足腫瘤組織對于氧氣和營養的急迫需求；其次，內皮細胞的調控涉及對血管通透性的敏感調節，通常破壞血管間緊密連接使其呈現出增強的通透性，為腫瘤細胞通過血管壁擴散到周圍組織創造了有利條件；內皮細胞的作用還進一步顯現在其分泌生長因子和調控細胞黏附分子的能力上，這些分子直接參與腫瘤血管生成的信號調控網絡。

通過與周圍腫瘤細胞、MSCs等作用，內皮細胞在腫瘤微環境中構建了一個高度動態的調控平臺。來自MSCs的生長因子和EVs等調控因子直接影響周圍細胞的生物學行為。內皮細胞積極響應其分泌的信號分子，對MSCs的功能調控形成反饋，引起細胞異常增殖和血管通透性改變，進而影響腫瘤血管結構和血液供應（表1）。

1.3 MSCs對內皮細胞增殖、遷移和管腔形成的調控

在腫瘤微環境中，MSCs通過多種機制對內皮細胞增殖、遷移和管腔形成發揮關鍵調控作用^［18］ 。Zhang等^［19］ 通過ki-67免疫細胞化學、CCK-8和Transwell實驗發現，骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）培養上清液具有促進HUVECs增殖和遷移的作用。同時，對小鼠大腦皮層蛋白質組的分析結果顯示，在接受MSCs移植的組別中，與促血管生成相關的因子［如MMP-3、MMP-9、胰島素樣生長因子結合蛋白-2（IGFBP-2）和IGFBP-3］，呈現顯著高表達。這一研究結果揭示了MSCs對血管內皮細胞增殖的刺激作用，同時在大腦皮層水平進一步證實與促血管生成相關蛋白質因子的表達也有所增加。對血管內皮細胞增殖的刺激作用直接影響新血管形成，為腫瘤生長提供足夠的氧氣和營養供應。

其次，MSCs通過釋放EVs和直接細胞接觸等方式影響內皮細胞遷移。研究發現，BMMSCs來源的外泌體具有促進HUVECs增殖、遷移和血管形成的能力，可能通過調控血管生成信號通路實現^［20］ 。此外，MSCs與內皮細胞之間的直接細胞接觸通過分泌細胞黏附分子調節內皮細胞的細胞骨架和遷移相關信號通路，從而影響其遷移行為。最后，MSCs分泌的血管生成因子具有誘導內皮細胞形成管腔結構的能力，進而促進血管穩定和成熟，其中涉及多個協同作用的信號通路。這一綜合機制揭示了MSCs在腫瘤微環境中對內皮細胞功能的多層次調控，為深入理解腫瘤血管生成提供了重要線索。

2 影響腫瘤血管生成的調控因子

2.1 腫瘤微環境中生長因子的調節作用

在腫瘤微環境中，生長因子的協同作用直接影響內皮細胞與MSCs的功能和血管生成過程，這對于理解MSCs調節腫瘤血管生成機制具有重要意義。在支持干細胞自我更新和增殖過程中，特定細胞因子通過激活相應的信號通路發揮關鍵職能。Wnt5a作為Wnt信號通路的關鍵組成部分，普遍認為是腫瘤干細胞干性調節的關鍵因子，能促使干細胞增殖并維持其干性狀態^［21］ 。Notch信號通路的激活與干細胞自我更新和多向分化緊密相連。Notch配體（如DLL4）通過與Notch受體結合，精確調節MSCs的基因表達，從而影響其分化方向^［22-23］ 。

VEGF-A作為最經典和重要的血管生成促進因子之一，由腫瘤細胞和MSCs大量產生，通過結合內皮細胞表面的VEGF受體，激活內皮細胞增殖和遷移，推動新血管形成。在乳腺癌和前列腺癌中，MSCs上調VEGF等血管生成因子的表達水平，促進腫瘤血管網絡構建與擴張^［24］ 。另一常見的血管生成調控因子是堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），可刺激內皮細胞增殖和血管結構形成^［25］ 。bFGF與VEGF協同作用，推動血管生成過程。此外，血小板衍生生長因子也參與腫瘤微環境中血管生成的調控作用，誘導血管平滑肌細胞增殖，促進血管結構形成。

2.2 MSCs來源的EVs在腫瘤微環境中的調節作用

EVs是一類由細胞釋放的膜包裹泡狀結構，包括外泌體和微囊泡等。越來越多的證據表明，在腫瘤微環境中，MSCs釋放的EVs對于調節血管生成具有重要作用^［26］ 。這些EVs包含大量血管生成因子，其中最顯著的是VEGF。MSCs釋放的EVs通過傳遞VEGF、血管生成素-1（Ang-1）及其他血管生成因子提供了一個局部的生長因子庫，刺激周圍內皮細胞參與血管生成過程。這種促進作用對于支持腫瘤生長和供血至關重要。

除了蛋白質因子外，EVs還含有豐富的miRNA^［27］ 。這些miRNA可以通過轉運至目標細胞，調控血管生成信號和基因表達水平。研究者發現，來自健康人脂肪組織的MSCs小細胞外囊泡（MSC-sEV） 能夠修復衰老內皮細胞，并在體內和體外實驗證實了其對血管生成和遷移功能的促進作用^［28］ 。miRNA微陣列分析揭示，MSC-sEV中富含的miR-146a通過減輕內皮細胞的衰老狀態，刺激血管生成。另外，Heo等^［29］ 篩選出人脂肪來源的MSCs釋放的EVs中，miR-132和miR-146a能夠促進內皮細胞的增殖活性和管狀結構的形成。此外，人臍帶MSCs來源的EVs中的miR-320能夠負調控人腦微血管內皮細胞，促進細胞增殖活力、遷移和小管形成^［30］ ；人缺氧嗅黏膜MSCs來源的EVs利用miR-612促進人腦微血管內皮細胞增殖、遷移和血管生成活性^［31］ 。

盡管很多研究證實MSCs促進腫瘤微環境中血管生成，但不同來源的MSCs釋放的外泌體在不同類型腫瘤中，血管形成調節作用不同。例如，來自BMMSCs的外泌體通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/ 缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）信號軸傳遞miR-100進入乳腺癌細胞，靶向VEGF，降低其在腫瘤細胞中的表達水平，抑制血管生成和腫瘤進展^［32］ 。王晨等^［33］ 研究發現，人臍帶MSCs來源的外泌體可被肝竇內皮細胞攝取，并顯著抑制TNF-α誘導的管腔形成及血管內皮細胞標志CD34、Ang-2的表達。此外，通過缺氧預處理HUVECs來源的外泌體，可以有效地促進MSCs血管生成功能，并在短時間（2 h）內形成明顯的管腔結構^［34］ 。這些發現強調了EVs作為MSCs與內皮細胞相互作用的關鍵媒介，為理解其在血管生成過程中的作用機制提供了重要線索。

3 MSCs調控內皮細胞的分子機制與信號通路

3.1 MSCs與內皮細胞作用相關轉錄因子

轉錄因子在MSCs與內皮細胞相互作用中發揮重要的調控作用，影響細胞的基因表達和功能。例如，在缺血缺氧條件下激活HIF-1α，促使MSCs釋放血管生成因子如VEGF、Ang、bFGF等，直接調控血管生成相關基因的表達，刺激內皮細胞的增殖和血管形成。TGF-β是一個多功能生長因子，具有誘導MSCs向血管細胞分化的潛力。在腫瘤微環境中，TGF-β的存在可導致MSCs定向分化為內皮細胞，從而促進血管生成^［35-36］ 。TGF-β還可以調節MSCs產生和釋放血管生成因子，影響MSCs與周圍細胞之間相互作用，促使細胞外基質重塑，對于形成穩定的血管結構至關重要^［37］ 。

一些轉錄因子如性別決定相關基因簇2（Sox2）、八聚體結合轉錄因子4（Oct4）、胚胎干細胞關鍵因子（Nanog）等參與了MSCs的自我更新和分化，并可能調控其向內皮細胞的分化^［38］ 。在內皮細胞中，ETS家族和KLF家族等轉錄因子對其增殖、遷移和管腔結構形成等關鍵過程起著精確調控作用^［39］ 。它們調節內皮細胞的功能，對血管生成和維持血管結構具有重要影響。這些轉錄因子通過調控基因的表達，影響MSCs與內皮細胞的相互作用、增殖、分化和血管生成等生物學過程，從而在維持血管健康和調節血管生成過程中發揮協同作用。

3.2 調控因子與內皮細胞相互作用的特定信號通路

在調控因子與內皮細胞相互作用的領域，激活特定信號通路對于腫瘤血管生成至關重要（圖1）。首先，生長因子受體的激活是其中的關鍵機制。MSCs已被證明通過缺氧增強機制促進血管生成。在腫瘤微環境的缺氧狀態下，HIF-1α促使VEGF/VEGFR結合刺激PI3K/AKT和ERK/MAPK等下游信號通路，推動內皮細胞功能改變，直接促進腫瘤新血管形成^［40-41］ 。另外，bFGF是一個重要的生長因子，在細胞增殖、分化和血管生成中發揮關鍵作用。bFGF與細胞表面相應受體結合后，激活PI3K/Akt和ERK/MAPK通路，這兩個通路參與調控內皮細胞增殖、分化和遷移，影響血管生成過程。

細胞外基質與細胞內信號傳導通路在調控因子與內皮細胞的相互作用中不可或缺。整合素信號通路是一個重要的調控節點，通過細胞外基質與內皮細胞表面的整合素結合，激活局部黏著斑激酶（FAK）/ 類固醇受體共激活因子（Src）等分子，影響內皮細胞遷移和形成血管結構^［42］ 。調控因子通過與內皮細胞上Notch受體結合，活化Notch信號通路。被激活的Notch信號通路可以影響MSCs分化為血管細胞，并與內皮細胞作用，調控血管生成過程。這些調控機制對于血管生成的正常進行至關重要，影響內皮細胞的命運和血管結構的形成。

在非小細胞肺癌和黑色素瘤中，Wnt/β-catenin信號通路也參與了血管生成的調控網絡^［43-44］ 。Wnt蛋白與其受體Frizzled結合激活該信號通路，影響內皮細胞增殖和血管形成能力，是腫瘤血管生成的重要調控機制之一^［45］ 。

4 總結與展望

總體而言，在腫瘤微環境中，MSCs通過分泌生長因子、釋放EVs等多種途徑，直接或間接地參與調節腫瘤內皮細胞的增殖、遷移和血管形成，從而影響腫瘤生長和發展。然而，由于腫瘤的異質性和MSCs來源的多樣性，MSCs與內皮細胞的相互作用對腫瘤發展的影響呈現出多方面差異。

未來的研究可以重點深入解析MSCs與內皮細胞相互作用的分子機制和已知信號通路的上下游分子，特別是在不同類型腫瘤微環境中的調控。同時，對于EVs中生物活性分子的詳細研究，以及其在調控內皮細胞功能和血管生成中的具體作用，提示將MSCs來源的EVs作為治療的靶點或載體可能成為臨床上的有益探索。另外，針對不同階段的腫瘤發展，MSCs可能表現出不同的調控模式，因此，更深入的時序和階段性研究將有助于全面把握其在腫瘤血管生成中的作用。

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［收稿日期］ 2024-02-28" ［編輯］ 郭 欣