靶向免疫治療聯合經肝動脈灌注化療治療不可切除肝細胞癌的臨床效果及轉化治療的影響因素

【摘要】 目的：探討不可切除肝細胞癌（uHCC）患者行靶向免疫治療聯合經肝動脈灌注化療（HAIC）的臨床效果及轉化治療的影響因素。方法：選取2022年6月—2023年5月深圳市第三人民醫院收治的uHCC患者共計67例。所有患者均接受靶向免疫治療聯合HAIC，并記錄臨床療效，統計轉化治療成功情況，以單因素與多因素logistic回歸分析明確轉化治療失敗的影響因素。結果：67例uHCC患者中，完全緩解（CR）0例（0），部分緩解（PR）34例（50.75%），疾病穩定（SD）23例（34.33%），疾病進展（PD）10例（14.93%），客觀緩解率（ORR）為50.75%（34/67），疾病控制率（DCR）為85.07%（57/67）。67例uHCC患者的轉化治療成功率為40.30%（27/67）。未轉化組多發腫瘤、雙葉腫瘤、腫瘤低分化、合并肝硬化、總膽紅素（TBIL）水平gt;17.1 μmol/L的占比均較轉化組高，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。多因素logistic回歸分析結果顯示，多發腫瘤（OR=2.930）、雙葉腫瘤（OR=7.752）、腫瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）是影響uHCC轉化治療失敗的獨立危險因素（Plt;0.05）。結論：uHCC患者行靶向免疫治療聯合HAIC的效果確切，但腫瘤數量、腫瘤位置、腫瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平均會影響轉化治療成功率，需要重點關注。

【關鍵詞】 不可切除肝細胞癌 靶向免疫治療 經動脈灌注化療 轉化治療 影響因素

Clinical Effect of Targeted Immunotherapy Combined with Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma and the Influencing Factors of Transformation Therapy/KANG Zhilong， ZHOU Yimin， SONG Yanzhou， ZHANG Kun， SU Yinan， WEI Wenping， ZHAO Xin， LI Zhiwei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-051

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of targeted immunotherapy combined with hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） and the influencing factors of transformation therapy. Method： A total of 67 patients with uHCC admitted to the Shenzhen Third People's Hospital from June 2022 to May 2023 were selected. All patients received targeted immunotherapy combined with HAIC， the clinical efficacy was recorded， and the success of transformation therapy was counted， and the influencing factors of transformation therapy failure were clarified by univariate and multivariate logistic regression analysis. Result： Among 67 patients with uHCC， there were 0 case （0） of complete response （CR）， 34 cases （50.75%） of partial response （PR）， 23 cases （34.33%） of stable disease （SD）， 10 cases （14.93%） of progressive disease （PD）， and the objective response rate （ORR） was 50.75% （34/67）， the disease control rate （DCR） was 85.07% （57/67）. The success rate of transformation therapy of 67 patients with uHCC was 40.30% （27/67）. The proportion of multiple tumors， bilobal tumors， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and total bilirubin （TBIL） level gt;17.1 μmol/L in the non-transformed group were higher than those in the transformed group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The results of multivariate logistic analysis showed that multiple tumors （OR=2.930）， bilateral tumors （OR=7.752）， poorly differentiated tumors （OR=5.603）， concurrent cirrhosis （OR=7.890） and TBIL levels gt;17.1 μmol/L （OR=5.261） were independent risk factors affecting the failure of uHCC transformation therapy （Plt;0.05）. Conclusion： The efficacy of targeted immunotherapy combined with HAIC in uHCC patients is certain， but the number of tumors， tumor location， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and TBIL level will all affect the success rate of transformation therapy， which needs to be paid"attention to.

[Key words] Unresectable hepatocellular carcinoma Targeted immunotherapy Hepatic arterial infusion chemotherapy Transformation therapy Influence factors

First-author's address： Department of Hepatobiliary Surgery， Shenzhen Third People's Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.011

肝細胞癌（HCC）為原發性肝癌的主要類型之一，具有高發病率、高死亡率，臨床上常采用肝切除術治療該病，但部分患者在確診時已無法采取根治性手術治療，該類患者被稱為不可切除肝細胞癌（uHCC）患者[1]。uHCC患者的預后較差，隨著醫療技術發展，臨床上針對uHCC患者提出靶向免疫治療聯合經肝動脈灌注化療（HAIC）治療，該治療方案能夠將uHCC轉化為可切除的HCC[2]。靶向免疫治療能夠對機體免疫反應進行調節，增強免疫系統識別腫瘤細胞的能力，從而促進細胞毒性T淋巴細胞激活，使其對腫瘤細胞進行攻擊，發揮抗腫瘤作用[3]。HAIC通過對腫瘤病灶進行持續的高濃度化療藥物滲透，誘導腫瘤抗原暴露，激活適應性免疫，增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用[4]。但在實際臨床中，并非所有患者均能實現轉化治療成功，故對相關影響因素進行分析，能夠為uHCC轉化治療提供更多參考依據。目前關于uHCC患者轉化治療成功影響因素的研究相對較少，本研究對67例uHCC患者進行分析，旨在探討靶向免疫治療聯合HAIC治療的臨床效果及轉化治療成功的影響因素，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取深圳市第三人民醫院收治的67例uHCC患者，選取時間為2022年6月—2023年5月。（1）納入標準：①符合uHCC診斷標準[5]；②預計生存時間gt;6個月；③首次接受uHCC相關治療。（2）排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并心腦血管疾病、嚴重感染、上消化道大出血；③合并多器官功能衰竭。本研究經深圳市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均接受靶向免疫治療聯合HAIC治療。（1）靶向免疫治療：口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213600，規格：4 mg），體重≥60 kg者12 mg/d，體重lt;60 kg者8 mg/d，均1次/d；靜脈滴注替雷利珠單抗注射液[生產廠家：廣州百濟神州生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190045，規格：100 mg

（10 mL）/瓶]，200 mg/次，每3周給藥1次。（2）HAIC治療：行常規局部麻醉，經皮穿刺股動脈，將導管（型號為5F-RH）置入腹腔動脈，確定uHCC病灶的供血動脈（通過數字減影血管造影），在供血動脈處放置微導管（型號為2.7F），放置完畢后，使用無菌紗布覆蓋導管外露部分，再以透明敷貼固定（固定位置：腹股溝、右下腹皮膚）；靜脈滴注注射用奧沙利鉑（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000337，規格：50 mg）130 mg/m2、注射用氟尿嘧啶（生產廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051627，規格：0.5 g）400 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20023636，規格：50 mg）400 mg/m2，之后持續23 h泵注氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2，每3周給藥1次。

1.2.2 臨床療效判定 治療6～8周后復查腹部增強CT，病灶完全消失，判定為完全緩解（CR）；病灶最大徑之和減小≥30%，判定為部分緩解（PR）；病灶最大徑之和增大lt;20%或減小lt;30%，判定為疾病穩定（SD）；出現新病灶，或病灶最大徑之和增大≥20%，判定為疾病進展（PD）[6]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.2.3 分化程度判定 對患者實施動態增強磁共振成像檢查，使用支持向量機與留一法交叉驗證結合的方式提取影像學特征，對分化程度進行分析。獨立病灶可能會有不同分化情況，因此，只要有低分化即納入低分化。

1.2.4 轉化治療成功標準 （1）美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級；（2）肝功能在可耐受手術范圍內（Child-Pugh分級為A級或B級）；（3）肝切除術后剩余充足的功能性肝體積（肝硬化患者≥45%，非肝硬化患者≥35%）；（4）保留的膽道結構完整（或可重建）；（5）保留的肝臟血管流入、流出道結構完整；（6）吲哚菁綠15 min滯留率lt;20%；（7）美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分≤1分[7]。

1.2.5 資料收集 收集患者病歷資料，包括性別、年齡、有無乙肝病史、腫瘤數量、腫瘤位置、腫瘤分化情況、是否合并肝硬化等，整理相關數據，由雙人核對后錄入。采集患者的空腹靜脈血3 mL，采集時間點為入院時，采用全自動生化分析儀測定總膽紅素（TBIL）水平。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件處理。計數資料用率（%）描述，組間比較行字2檢驗；影響因素采用單因素與多因素logistic回歸分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶向免疫治療聯合HAIC的臨床效果

67例uHCC患者中，CR 0例（0），PR 34例（50.75%），SD 23例（34.33%），PD 10例（14.93%），ORR為50.75%（34/67），DCR為85.07%（57/67）。

2.2 影響uHCC轉化治療結果的單因素分析

67例uHCC患者中，共有27例患者達到切除標準，轉化治療成功率為40.30%。兩組性別、年齡、乙肝病史比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；與轉化組比較，未轉化組多發腫瘤、雙葉腫瘤、腫瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平gt;17.1μmol/L的占比均高，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 uHCC轉化治療失敗的多因素logistic回歸分析

以單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量，以轉化治療作為應變量。建立多因素logistic回歸模型，發現多發腫瘤（OR=2.930）、雙葉腫瘤（OR=7.752）、腫瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1μmol/L（OR=5.261）是影響uHCC轉化治療失敗的獨立危險因素（Plt;0.05）。見表2、表3。

3 討論

HCC占原發性肝癌的75%～85%，患者可表現為食欲不振、全身乏力、右上腹疼痛、惡心嘔吐等，但HCC早期通常無明顯癥狀，易使患者錯過最佳手術時機[8]。為延長uHCC患者的生存期，臨床上通過靶向免疫治療、HAIC等方式控制腫瘤進展，促使患者轉化達到手術標準[9]。

劉東明等[10]對34例晚期HCC患者進行分析，發現在免疫及靶向藥物聯合HAIC治療后，患者的ORR為52.9%、DCR為85.3%、手術轉化率為41.1%，提示該治療方案能夠增加初始不可切除晚期HCC患者達到根治性切除的可能性。本研究中，靶向免疫治療聯合HAIC的ORR為50.75%（34/67），DCR為85.07%（57/67）。靶向免疫治療能夠增強毒性T淋巴細胞活性，改善病理情況下的免疫抑制，減少腫瘤細胞免疫逃逸[11]。HAIC通過局部灌注的方式給藥，能夠破壞腫瘤結構，抑制腫瘤細胞生長、增殖，有效控制肝內病變發展[12]。當二者聯合應用時，腫瘤微環境發生改變，呈現出缺氧狀態，可下調血管內皮生長因子（VEGF）的表達，同時招募、激活樹突狀細胞，使腫瘤微環境從免疫抑制轉變為免疫支持，強化免疫治療效果，而免疫治療又能夠改善化療敏感性[13]。

本研究結果中，共有27例uHCC患者達到切除標準，轉化治療成功率為40.30%。通過多因素logistic回歸分析結果發現，影響uHCC轉化治療失敗的獨立危險因素主要包括，（1）多發腫瘤（OR=2.930）：羅旋等[14]認為，腫瘤數量是uHCC患者轉化治療結果的影響因素之一，相較于單發腫瘤患者，多發腫瘤患者的轉化治療成功率更低。多發腫瘤提示患者的腫瘤負荷較大，腫瘤細胞侵襲性強，病情程度相對嚴重，甚至已經發生微血管侵犯、肝內轉移，更容易出現轉化治療失敗的情況。（2）雙葉腫瘤（OR=7.752）：雙葉腫瘤通常有著更大的腫瘤負荷、更多的病灶數量，且患者殘余功能性肝組織體積較小，轉化治療難度大[15]。（3）腫瘤低分化（OR=5.603）：低分化腫瘤細胞仍保留著部分來源組織的痕跡，能夠快速生長繁殖，且侵襲性較強，容易發生肝內轉移，對患者的轉化治療結局產生不利影響[16]。（4）合并肝硬化（OR=7.890）：在實施肝切除術時，必須保證患者術后剩余充足的功能性肝體積，而肝硬化會加重肝功能減退程度，為滿足患者的生理活動需求，需要剩余肝臟體積≥45%，條件較為苛刻，患者更難實現成功轉化治療[17-18]。（5）TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）：TBIL包括直接膽紅素、間接膽紅素，其水平高低與肝功能密切相關，TBIL升高提示患者肝功能受損，肝臟組織的再生速度減慢，肝功能恢復延遲，更易造成轉化治療失敗[19-20]。

綜上所述，靶向免疫治療聯合HAIC對uHCC患者的效果確切，但轉化治療結果受到腫瘤數量、腫瘤位置、腫瘤低分化、合并肝硬化情況、TBIL水平的影響，臨床需要綜合評估，以提高轉化治療成功率。

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（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：陳韻）