初診多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生3~4級(jí)MBD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

[摘要]"目的"探討初診多發(fā)性骨髓瘤（newly"diagnosed"multiple"myeloma，NDMM）患者發(fā)生3～4級(jí)多發(fā)性骨髓瘤骨病（multiple"myeloma"bone"disease，MBD）的影響因素，并建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法"回顧性選取2015年1月至2021年12月于寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院就診的261例NDMM患者，根據(jù)初診時(shí)MBD分級(jí)將其分為A組（MBD"0～2級(jí)，110例）和B組（MBD"3～4級(jí)，151例），采用Logistic回歸分析篩選NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。使用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。結(jié)果"多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡、血清磷、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，"CRP）、球蛋白（globulin，GLB）、骨髓漿細(xì)胞比例（bone"marrow"plasma"cell"percentage，BMPCp）均是NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。基于此構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：logit（P）=–15.092+0.107（年齡）+1.150（血清磷）+0.057（CRP）+0.040（GLB）+0.212（BMPCp）。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生率之間沒有顯著差異（P=0.770）。該模型預(yù)測(cè)NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的準(zhǔn)確率為90.40%，曲線下面積為0.957（95%CI：0.932～0.981），預(yù)測(cè)能力較為可靠。結(jié)論"年齡、血清磷、CRP、GLB、BMPCp均是NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的預(yù)測(cè)效果較好。

[關(guān)鍵詞]"多發(fā)性骨髓瘤；多發(fā)性骨髓瘤骨病；風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

[中圖分類號(hào)]"R733.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.006

Construction"of"a"risk"prediction"model"for"grade"3–4"MBD"in"newly"diagnosed"multiple"myeloma"patients

CHEN"Bingrong，"SHU"Wenxiu，"LUO"Liufei，"JIN"Dian，"TONG"Jiaqi，"LE"Jing

Department"of"Hematology，"Ningbonbsp;Medical"Center"Lihuili"Hospital，"Ningbo"315040，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"thenbsp;influencing"factors"of"grade"3–4"multiple"myeloma"bone"disease"（MBD）"in"newly"diagnosed"multiple"myeloma"（NDMM）"patients，"and"establish"a"risk"prediction"model"based"on"a"nomogram."Methods"A"total"of"261"patients"with"NDMM"who"were"treated"in"Ningbo"Medical"Center"Lihuili"Hospital"from"January"2015"to"December"2021"were"retrospectively"selected."The"patients"were"divided"into"group"A"（MBD"grade"0–2，"110"cases）"and"group"B"（MBD"grade"3–4，"151"cases）"according"to"MBD"grade"at"the"time"of"initial"diagnosis."Logistic"regression"analysis"was"used"to"screen"the"risk"factors"for"grade"3–4"MBD"in"NDMM"patients，"and"the"risk"prediction"model"was"constructed."The"receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"used"for"comprehensive"evaluation."Results"Multivariate"regression"analysis"showed"that"age，"serum"phosphorus，"C-reactive"protein"（CRP），"globulin"（GLB）"and"bone"marrow"plasma"cell"percentage"（BMPCp）"were"independent"risk"factors"for"grade"3–4"MBD"in"NDMM"patients"（Plt;0.05）."Based"on"this，"risk"prediction"model"was"constructed"as"follows："logit（P）=–15.092+0.107（age）+1.150（serum"phosphorus）+0.057（CRP）+0.040（GLB）+0.212（BMPCp）."There"was"no"significant"difference"between"the"predicted"probability"and"the"actual"incidence"by"the"Hosmer-Lemeshow"goodness"of"fit"test"（P=0.770）."The"accuracy"of"the"model"in"predicting"grade"3–4"MBD"in"NDMM"patients"was"90.40%，"and"the"area"under"the"curve"was"0.957"（95%CI："0.932–0.981），"indicating"a"reliable"prediction"ability."Conclusion"Age，"serum"phosphorus，"CRP，"GLB"and"BMPCp"were"all"independent"risk"factors"for"grade"3–4"MBD"in"NDMM"patients，"and"the"constructed"risk"prediction"model"has"a"relatively"good"predictive"effect"on"the"occurrence"of"grade"3–4"MBD"in"NDMM"patients.

[Key"words]"Multiple"myeloma;"Multiple"myeloma"bone"disease;"Risk"prediction"model

多發(fā)性骨髓瘤（multiple"myeloma，MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于成熟的漿細(xì)胞，也是最容易侵犯骨骼的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。多發(fā)性骨髓瘤骨病（multiple"myeloma"bone"disease，MBD）是其最主要的并發(fā)癥之一，可引起骨骼相關(guān)事件，如高鈣血癥、病理性骨折、骨痛、椎體塌陷、脊髓受壓等。MBD的發(fā)病主要是由異常的骨重塑引起骨質(zhì)流失，這個(gè)過程由Notch、Wnt等多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起[2-3]。這些信號(hào)通路的異常活化可導(dǎo)致破骨細(xì)胞過度活化和成骨細(xì)胞功能下降，進(jìn)而加速骨骼破壞和骨質(zhì)流失。雖然MM治療顯著延長初發(fā)患者的中位生存期[4]，但骨骼病變及其后遺癥仍是影響MM患者生活質(zhì)量及預(yù)后的重要因素，因此早期識(shí)別并對(duì)嚴(yán)重的MBD作出干預(yù)對(duì)初診多發(fā)性骨髓瘤（newly"diagnosed"multiple"myeloma，NDMM）患者至關(guān)重要。列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是一種使用圖形工具分析影響因素與疾病之間關(guān)系并構(gòu)建概率模型的方法。該模型能將多個(gè)預(yù)測(cè)因素結(jié)合起來，形成一個(gè)以概率為單位的可視化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，給出個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值。本研究擬構(gòu)建NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

回顧性選取2015年1月至2021年12月于寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院就診的NDMM患者261例為研究對(duì)象，根據(jù)初診時(shí)MBD分級(jí)將其分為A組（MBD"0～2級(jí)，110例）和B組（MBD"3～4級(jí)，151例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；于本院首次接受針對(duì)MM的治療；臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有不同程度影響骨質(zhì)的疾病；既往于外院接受過MM相關(guān)治療；初始臨床資料不完整。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：李惠利醫(yī)院倫審2023研第389號(hào)）。

1.2""預(yù)測(cè)模型指標(biāo)的收集

收集NDMM患者的臨床及輔助檢查指標(biāo)，主要包括：①臨床指標(biāo)：年齡、血清磷、血紅蛋白（hemo-"globin，Hb）、血小板、外周血淋巴細(xì)胞、總膽固醇（total"cholesterol，TC）、C反應(yīng)蛋白（C-"reactive"protein，CRP）、球蛋白（globulin，GLB）、β2微球蛋白（β2"microglobulin，β2-MG）、M蛋白亞型等；②骨髓形態(tài)學(xué)指標(biāo)：骨髓原始幼稚漿細(xì)胞比例（bone"marrow"immature"plasma"cell"percentage，BMIPCp）、骨髓漿細(xì)胞比例（bone"marrow"plasma"cell"percentage，BMPCp）、骨髓粒細(xì)胞與有核紅細(xì)胞比值、骨髓產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞個(gè)數(shù)；③影像學(xué)資料：全身X線平片、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（positron"emission"tomo-"graphy"and"computed"tomography，PET/CT）等。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"25.0軟件及R語言進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過單因素分析、Logistic回歸篩選NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，使用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的單因素分析

A組患者的Hb、白蛋白（albumin，ALB）、TC水平均顯著高于B組，年齡、血清磷、CRP、GLB、β2-MG、BMIPCp、BMPCp、國際分期系統(tǒng)（international"staging"system，ISS）分期Ⅲ期占比均顯著低于B組（Plt;0.05），見表1。

2.2""NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的多因素分析

以是否發(fā)生3～4級(jí)MBD為因變量，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、血清磷、CRP、GLB、BMPCp均是NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表2。

2.3""NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的預(yù)測(cè)模型

基于年齡、血清磷、CRP、GLB、BMPCp建立NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的預(yù)測(cè)模型：logit（P）=–15.092+0.107（年齡）+1.150（血清磷）+0.057（CRP）+0.040（GLB）+0.212（BMPCp），該預(yù)測(cè)模型的列線圖見圖1。

2.4""預(yù)測(cè)模型結(jié)果評(píng)價(jià)

使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的準(zhǔn)確率為90.4%。對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示模型預(yù)測(cè)NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的概率和實(shí)際發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明擬合效果較好（χ2=4.732，df=7，P=0.770）。隨機(jī)抽取30%的患者（78例）進(jìn)行驗(yàn)證，ROC曲線下面積為0.957（95%CI：0.932～0.981），見圖2。

3""討論

MM是一種成熟漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，特征為單克隆漿細(xì)胞在骨髓腔中惡性增殖造成機(jī)體的一系列損傷。MBD是MM的一個(gè)常見并發(fā)癥，常伴隨骨質(zhì)疏松和溶骨性病變等骨破壞性病變。MBD不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也是MM患者預(yù)后不良的重要因素之一，Durie-Salmon分期明確MBD在評(píng)估預(yù)后中的作用，即3～4級(jí)MBD患者相對(duì)生存期較短[5]。由于MBD嚴(yán)重影響患者生存，因此對(duì)其預(yù)防、治療和管理的研究一直備受關(guān)注。目前MBD的診斷及評(píng)估多使用全身X線平片、PET/CT等[6-7]，但這些影像學(xué)檢查無法第一時(shí)間出具診斷報(bào)告，而臨床上3～4級(jí)MBD患者需及時(shí)治療，因此，需要一種預(yù)測(cè)模型為臨床醫(yī)生識(shí)別3～4級(jí)MBD提供依據(jù)，以期第一時(shí)間為患者做出診療。列線圖模型可用于評(píng)估或預(yù)測(cè)相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，可將經(jīng)過篩選后的多種臨床因素進(jìn)行整合從而將其可視化，因此，近年來受到越來越多的臨床研究者重視。本研究嘗試通過構(gòu)建列線圖模型評(píng)估NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的可視化度量指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示年齡、血清磷、CRP、GLB、BMPCp均是NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步構(gòu)建NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。李斯丹等[8]研究表明在3～4級(jí)MBD患者中反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)明顯升高，本研究結(jié)果與之類似，3～4級(jí)MBD患者的BMPCp顯著高于0～2級(jí)MBD患者。在MBD發(fā)生機(jī)制方面，破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞高表達(dá)核因子κB受體激活蛋白（receptor"activator"of"nuclear"factor-κB，RANK），MM細(xì)胞表達(dá)核因子κB受體激活蛋白配體（receptor"activator"of"nuclear"factor-κB"ligernd，RANKL），RANK與RANKL結(jié)合加快破骨細(xì)胞分化，抑制凋亡，最終導(dǎo)致患者體內(nèi)破骨細(xì)胞過度擴(kuò)增與活化，在臨床上表現(xiàn)為溶骨性破壞[9]；骨保護(hù)素是一種分泌型糖蛋白，在維持骨重構(gòu)、成骨細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用[10]。表達(dá)于MM細(xì)胞的CD138分子通過與骨保護(hù)素結(jié)合抑制骨重構(gòu)，進(jìn)一步加重骨破壞[11]。在骨髓基質(zhì)中，骨髓細(xì)胞如破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的相互作用在MBD的發(fā)生中扮演重要角色，多種黏附因子、細(xì)胞因子及受體參與這些細(xì)胞間的相互作用[12-13]。CRP水平可反映體內(nèi)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）活性。IL-6水平與破骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)水平呈正相關(guān)，IL-6水平升高提示破骨細(xì)胞活化。研究表明IL-6水平與MBD分級(jí)呈正相關(guān)，IL-6水平可作為預(yù)測(cè)MM患者是否發(fā)生3～4級(jí)MBD的指標(biāo)[14]。體外試驗(yàn)中，IL-6可促進(jìn)MM細(xì)胞增殖；與穩(wěn)定期MM患者相比，進(jìn)展期MM患者的IL-6水平顯著升高[15]。GLB是一種含有免疫球蛋白、補(bǔ)體等免疫分子的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白，已被證實(shí)與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[16-17]。M蛋白是由MM細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白，當(dāng)患者體內(nèi)異常的M蛋白升高時(shí)，表現(xiàn)為GLB升高。M蛋白不具有正常的免疫防御功能，可沉積于腎、骨等并造成靶器官的損傷[18-19]。研究表明，與無骨質(zhì)破壞的患者相比，骨病患者血清M蛋白較高[20]。年齡是導(dǎo)致嚴(yán)重MBD的危險(xiǎn)因素之一。隨著年齡的增長，骨骼的生理重塑過程逐漸減緩，骨質(zhì)密度下降，導(dǎo)致骨骼易受到破壞和損傷。此外，炎癥因子水平增加、激素水平不平衡及機(jī)體細(xì)胞內(nèi)DNA損傷累積等均可能引發(fā)骨骼的功能下降。總之，多個(gè)因素共同作用導(dǎo)致老年人的骨密度下降，從而加重MBD的風(fēng)險(xiǎn)。血清磷升高亦是導(dǎo)致嚴(yán)重MBD的危險(xiǎn)因素之一。在骨骼正常的生理過程中，磷是成骨細(xì)胞所需要的一種營養(yǎng)物質(zhì)，但在MBD的發(fā)生過程中，血清磷濃度過高可增加破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，導(dǎo)致骨鈣流失和骨骼疾病的發(fā)生。此外，血清磷升高還可導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，進(jìn)一步增加骨骼疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在MBD的診斷和治療中應(yīng)該關(guān)注血清磷水平，并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。

綜上，年齡、血清磷、CRP、GLB、BMPCp均是NDMM患者發(fā)生3～4級(jí)MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較高的評(píng)估價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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