兒童超說明書用藥的倫理問題及對策

〔摘要〕兒童作為一類特殊群體，超說明書用藥現(xiàn)象在世界范圍內(nèi)普遍存在。造成兒童超說明書用藥的常見原因包括藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)階段缺乏兒童患者數(shù)據(jù)、藥品說明書更新滯后、部分醫(yī)生執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范等。兒童超說明書用藥是把雙刃劍，它可以挽救生命、為探索藥品的更多功能提供途徑，同時也可能引發(fā)藥物超適應(yīng)癥濫用的現(xiàn)象，增加發(fā)生醫(yī)療不良事件的風(fēng)險。規(guī)范兒童超說明書用藥，可以保障患兒最佳治療權(quán)益。建議鼓勵藥企開展兒科新藥研發(fā)，簡化藥品說明書修正審批流程，積累兒童超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范兒童超說明書用藥流程，兒科醫(yī)師不斷提升規(guī)范診療能力，患兒家屬積極配合診療，以全方位保障醫(yī)患雙方權(quán)益。

〔關(guān)鍵詞〕兒童；超說明書用藥；醫(yī)學(xué)倫理；醫(yī)患溝通；醫(yī)療管理；規(guī)范診療

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）02-0227-05

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 02. 13

Ethical issues and countermeasures of off-label drug use in children

LI Limin， HU Haipeng， CAO Xiaoqin， LIU Xiaohong

（Department of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）

Abstract： Children， as a special group， frequently experience of off-label drug use worldwide. Common reasons for off-label drug use in children include the lack of data on pediatric patients during the clinical trial stage of drug development， delayed updates to drug instructions， and the non-standard professional behavior of some doctors. Off-label drug use in children is a double-edged sword. It could save lives and provide a way to explore additional functions of drugs， while it may also lead to the phenomenon of hyper-indication abuse，increasing the risk of adverse drug events. Regulating off-label drug use in children can safeguard the best treatment rights and interests of children. It is recommended to encourage pharmaceutical enterprises to conduct research and development of pediatric new drugs， simplify the approval process for drug instructions amendments， accumulate evidence-based medical evidence for off-label drug use in children， standardize the process of off-label drug use in children in medical institutions， continuously improve the standardized diagnosis and treatment capabilities of pediatricians， and actively cooperate with the families of pediatric patients in diagnosis and treatment， so as to comprehensively safeguard the rights and interests of both doctors and patients.

Keywords： children； off-label drug use； medical ethics； doctor-patient communication； medical management；standardized diagnosis and treatment

超說明書用藥（off-label use of drugs）是指藥品使用的適應(yīng)癥、用藥劑量或用藥頻率、用藥途徑及藥品使用人群不在說明書批準(zhǔn)范圍內(nèi)[1]。一般情況下臨床醫(yī)師為患者進(jìn)行藥物治療時需要遵循藥品說明書進(jìn)行。兒童作為一個特殊群體，在兒科實(shí)際臨床工作中，許多藥物無兒童用藥適應(yīng)癥，但患兒的病情又不得不使用某些藥物，故超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在[2-3]。

2023年秋冬季節(jié)，肺炎支原體在學(xué)齡期兒童中流行。臨床實(shí)際中面對相當(dāng)一部分年齡小、病情重且對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療無反應(yīng)的患兒，雖然四環(huán)素類或者喹諾酮類抗菌藥物會影響兒童生長發(fā)育[4]，但因其已具有確切療效[5]，所以不得不選擇超說明書使用。

超說明書用藥不等同于不合理用藥，并不意味著其有效性和安全性缺乏科學(xué)依據(jù)。多數(shù)情況下超說明書用藥是臨床實(shí)踐中不得已的選擇，并在一定程度上有利于患兒疾病的治療。但與說明書內(nèi)用藥相比，超說明書用藥有出現(xiàn)未知不良反應(yīng)或已知不良反應(yīng)增高的風(fēng)險。醫(yī)療機(jī)構(gòu)及臨床醫(yī)師在給患兒超說明書用藥時需承擔(dān)更大的風(fēng)險，而患兒家庭可能需要承擔(dān)更多的經(jīng)濟(jì)支出。在疾病治療需求與不良反應(yīng)發(fā)生、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、執(zhí)業(yè)風(fēng)險等方面如何去權(quán)衡，考驗(yàn)著醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床兒科醫(yī)生的臨床決策。綜上，超說明書用藥在滿足臨床患兒治療需求的同時，也存在一些倫理問題。本文就兒童超說明書用藥的倫理問題及相應(yīng)對策進(jìn)行探討。

1 兒童超說明書用藥現(xiàn)狀及原因

1. 1 兒童超說明書用藥現(xiàn)狀

孫雅佳[6]通過對59篇國內(nèi)外研究論文進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)18歲以下兒童人群的超說明書用藥顯著高于其他年齡段人群，其處方、用藥醫(yī)囑的超說明書用藥發(fā)生率分別為 30.7%和37.5%。

1. 2 兒童超說明書用藥的常見原因

1. 2. 1 藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)階段缺乏兒童患者數(shù)據(jù)

兒童作為一個特殊群體，受生理條件影響和有關(guān)規(guī)定限制，隨機(jī)對照試驗(yàn)開展困難，無法獲得有效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時新藥上市前的藥品臨床試驗(yàn)具有局限性，致使絕大多數(shù)藥物在說明書中無兒童用藥劑量、安全性等相關(guān)信息。

1. 2. 2 兒科醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展

兒科醫(yī)生在救治患兒的臨床實(shí)踐中不斷積累用藥經(jīng)驗(yàn)，逐步突破藥物說明書的局限性，將藥物應(yīng)用適應(yīng)癥、使用方式及適用人群等不斷外推，獲取用藥療效及安全性證據(jù)，使得某些超說明書用藥行為成為臨床醫(yī)生的普遍選擇[2]。例如，應(yīng)用注射用干擾素制劑給予皰疹性咽峽炎的患兒進(jìn)行霧化吸入治療，可明顯緩解患兒的咽喉部的疼痛癥狀，縮短病程[7]。

1. 2. 3 藥品說明書的更新滯后

一些藥品說明書缺少兒童用藥信息，即使在臨床被證明有效，但藥品說明書更新面臨審批程序繁瑣、周期長、成本高等問題，使很多藥企不愿主動更新或修改藥品說明書[8]。

1. 2. 4 少數(shù)兒科醫(yī)生執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范

少數(shù)兒科醫(yī)生在為患兒治療的過程中缺乏對疾病和用藥安全性的充分評估，受藥品宣傳和自身臨床經(jīng)驗(yàn)影響，盲目追求療效，會出現(xiàn)不合理的超說明書用藥行為。例如，某些個體診所會將多種藥物混合研磨后進(jìn)行灌腸給藥，致使部分兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)腸源性過敏而致死。

2 兒童超說明書用藥的倫理考量

兒童超說明書用藥可以治療疾病、挽救生命，也為探索藥品的更多功能提供途徑，但也可能引發(fā)藥物超適應(yīng)癥濫用的現(xiàn)象，增加發(fā)生醫(yī)療不良事件的風(fēng)險。

2. 1 兒童超說明書用藥的潛在獲益

醫(yī)學(xué)和藥學(xué)是實(shí)踐型學(xué)科，需要醫(yī)務(wù)工作者在臨床中不斷探索和實(shí)踐，才能不斷進(jìn)步和發(fā)展。通常藥品上市后可依據(jù)說明書給藥，但當(dāng)藥品研發(fā)過程中缺乏某些適應(yīng)癥、用法、適用人群等用藥的療效和安全性數(shù)據(jù)時，兒科醫(yī)生可根據(jù)患兒臨床疾病情況和臨床經(jīng)驗(yàn)將藥品進(jìn)行“外推”使用。這樣藥品在臨床實(shí)踐應(yīng)用中，會不斷有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累，進(jìn)而形成強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。大量的臨床實(shí)踐和循證證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了某些超說明書用藥的有效性和安全性[8]。有時在患兒病情危急而說明書內(nèi)用藥無效或無說明書內(nèi)藥物可用時，超說明書用藥可能成為挽救患兒生命的唯一方法。

2. 2 兒童超說明書用藥存在的潛在風(fēng)險

2. 2. 1 增加患兒用藥不良事件發(fā)生的風(fēng)險

超說明書用藥通常未經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，可能出現(xiàn)各種無法預(yù)期的不良反應(yīng)。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)超說明書用藥出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的概率較說明書內(nèi)用藥有所升高[9-10]。加拿大的一項研究顯示超說明書用藥不良事件發(fā)生率19.7/（萬人·月），明顯高于說明書內(nèi)用藥12.5/（萬人·月），其中缺乏較強(qiáng)科學(xué)證據(jù)的超說明書用藥不良事件發(fā)生率高達(dá)21.7/（萬人·月）[11]。

2. 2. 2 給兒科醫(yī)生帶來較高的執(zhí)業(yè)風(fēng)險

2021年8月，《中華人民共和國醫(yī)師法》通過法律形式規(guī)定了超說明書用藥相關(guān)事項，但是具體實(shí)施辦法及規(guī)范尚未完善，各個醫(yī)療機(jī)構(gòu)具體管理辦法也參差不齊。對于兒科“發(fā)病急、進(jìn)展快”的診療特點(diǎn)，在臨床治療中如果因超說明書用藥導(dǎo)致患兒出現(xiàn)醫(yī)療損害，主管醫(yī)生將可能面臨醫(yī)療糾紛。

2. 3 增加患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

目前中國超說明書用藥費(fèi)用均為患方自理，當(dāng)所用藥物價格比較昂貴時，無法使用醫(yī)保會增加患兒家長的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。例如，人免疫球蛋白的說明書中適應(yīng)癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥（IgD）、川崎病（KD）、原發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），患兒在使用人免疫球蛋白時費(fèi)用可從醫(yī)保按一定比例報銷。而對于原發(fā)或繼發(fā)性抗磷脂綜合征（APS）和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP），雖然已經(jīng)被美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)或相關(guān)專業(yè)指南推薦使用，但在國內(nèi)人免疫球蛋白說明書中并未標(biāo)注這些適應(yīng)癥，故當(dāng)患有APS和CIDP的患兒使用人免疫球蛋白時，屬于超說明書用藥，按照目前的醫(yī)保政策是不予報銷的。由于人免疫球蛋白價格昂貴，體重大一些的兒童服用一次需要花費(fèi)超萬元，對普通家庭而言會帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 兒童超說明書用藥管理實(shí)踐

3. 1 國外兒童超說明書用藥的管理經(jīng)驗(yàn)

目前，允許超說明書用藥立法的國家包括美國、法國、德國、荷蘭、意大利、新西蘭、日本[8]，這些國家經(jīng)過多年實(shí)踐，積累了豐富的超說明書用藥管理經(jīng)驗(yàn)，對中國完善相關(guān)監(jiān)管制度具有一定借鑒價值。在藥企管理層面，要求藥企不得宣傳藥品的超說明書用法，不得干預(yù)相關(guān)研究論文的發(fā)表，同時鼓勵藥企積極開展兒童人群用藥研發(fā)；在患者權(quán)益保護(hù)層面，超說明書用藥需充分尊重患者的知情同意權(quán)；從醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理層面，成立審查委員會同時聯(lián)合其他部門，對醫(yī)生超說明書用藥進(jìn)行審核和監(jiān)管。當(dāng)醫(yī)生能夠提供科學(xué)證據(jù)，證明超說明書用藥的合理性，則是允許的；即使是極特殊的情況下，如癌癥、終末期疾病，超說明書用藥也需要提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如無法提供，則該種超說明書用藥情況需經(jīng)過審查委員會的審核和批準(zhǔn)，才可應(yīng)用于臨床[2]。

3. 2 國內(nèi)兒童超說明書用藥的管理實(shí)踐

在醫(yī)療制度建設(shè)層面，《中華人民共和國藥品管理法》第七十二條，《醫(yī)師法》第二十九條均明確了超說明書用藥的適用條件和管理要求，為維護(hù)醫(yī)患雙方的合法權(quán)益提供了法律依據(jù)，雖然目前多數(shù)醫(yī)院組建了醫(yī)學(xué)倫理委員會，但與超說明書用藥的相關(guān)管理體系建設(shè)仍不完善。

中國對于診療規(guī)范的界定尚無明確規(guī)定，由國家衛(wèi)生健康委、中華醫(yī)學(xué)會及其下屬分會等權(quán)威機(jī)構(gòu)制定的指南、專家意見、專家共識等一般可認(rèn)為符合診療規(guī)范，其提及的超說明書用藥相對比較安全。在大多數(shù)診療實(shí)踐中，兒童超說明書用藥時仍需征得患兒家長同意，簽署書面知情同意書。

4 兒童超說明書用藥的對策

4. 1 鼓勵藥企開展兒科新藥研發(fā)，提高藥品說明書修正審批效率

建議醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)可借鑒國外醫(yī)療管理經(jīng)驗(yàn)，出臺相關(guān)政策，鼓勵國內(nèi)制藥企業(yè)進(jìn)一步研發(fā)兒科藥品，加快推行兒童臨床試驗(yàn)。同時采納醫(yī)療機(jī)構(gòu)的意見，將已明確療效的超說明書用藥納入醫(yī)保報銷范圍內(nèi)，減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)。

藥品說明書是選用藥品的法定指南。藥品審批后的說明書，不得自行修改。說明書修改流程復(fù)雜，周期偏長，說明書適應(yīng)癥較臨床落后或狹窄。對于臨床適用度廣、循證證據(jù)強(qiáng)的超說明書用法，建議有關(guān)管理部門通過鼓勵藥企擴(kuò)大藥品上市許可范圍，提高藥品說明書修正審批效率、降低說明書修正成本等方式促進(jìn)兒童用藥的健康發(fā)展。

4. 2 醫(yī)療科研團(tuán)體積極積累兒童超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

兒童超說明書用藥需要有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，以確保臨床用藥安全。鼓勵兒科學(xué)術(shù)團(tuán)體積極組織開展大樣本、高質(zhì)量、多中心兒童臨床藥物研究，積累用藥經(jīng)驗(yàn)，全面收集藥物超說明書應(yīng)用療效、安全性等臨床數(shù)據(jù)，及時進(jìn)行藥物療效與安全性評估。為制定兒科疾病臨床指南或共識積累臨床數(shù)據(jù)，提高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可信度。

4. 3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)需承擔(dān)主體責(zé)任，進(jìn)一步規(guī)范兒童超說明書用藥流程管理

按照《中國兒科超說明書用藥專家共識》[12]，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡快組建專門的藥事管理或藥物治療委員會，與醫(yī)學(xué)倫理委員會一起組織出臺詳細(xì)可行的超說明書用藥流程，為臨床醫(yī)師在超說明書用藥時提供參考。在藥師參與藥學(xué)服務(wù)和制定超說明書用藥分級管理制度下，規(guī)范臨床超說明書用藥可以保障臨床用藥的安全性、有效性、合理性。建議對醫(yī)師超說明書用藥進(jìn)行實(shí)時監(jiān)管，定期評估超說明書用藥風(fēng)險受益比，及時為臨床醫(yī)師提供科學(xué)用藥數(shù)據(jù)依據(jù)，進(jìn)而保障醫(yī)患雙方的權(quán)益。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)承擔(dān)主體責(zé)任，通過制度建設(shè)和流程管控，規(guī)范兒童超說明書用藥，同時積極組織宣傳兒童超說明書用藥的潛在收益，主動給家長解惑，力求在患兒用藥安全和醫(yī)生用藥風(fēng)險管控方面尋找合適的平衡點(diǎn)，確保醫(yī)患雙方的權(quán)益得到最大程度的保障。

4. 4 兒科臨床醫(yī)師應(yīng)努力提升規(guī)范診療能力

兒科臨床醫(yī)生需積極學(xué)習(xí)掌握常用藥物，尤其是超說明書所用藥物療效及可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，掌握藥物的療效及安全性。積極參與兒童藥物臨床研究，積累更多的臨床用藥方案。了解藥物使用最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，積累超說明書用藥的科學(xué)依據(jù)[13]。同時，兒科臨床醫(yī)師應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，嚴(yán)格把握用藥指征，避免不必要的超說明書用藥。在確實(shí)需要超說明書用藥時，組織醫(yī)療團(tuán)隊對患兒病情進(jìn)行充分評估，權(quán)衡利弊，與患兒家屬進(jìn)行充分溝通，在患兒家長書面知情同意后方可使用。應(yīng)嚴(yán)格遵循所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥管理流程，規(guī)范診療，降低用藥風(fēng)險。

4. 5 患兒家屬應(yīng)與醫(yī)師充分溝通，配合診療

在臨床案例中，在面臨患兒超說明書用藥的診療方案時，患兒家屬通常會擔(dān)憂超說明書用藥的副作用，甚至質(zhì)疑醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者臨床醫(yī)生的診療動機(jī)。建議患兒家屬作為監(jiān)護(hù)人，應(yīng)與診療醫(yī)生開展充分溝通，配合評估患兒的病情，在了解超說明書用藥風(fēng)險收益比的基礎(chǔ)上，審慎地簽署知情同意書，確保患兒得到及時有效的治療。

5 結(jié)語

目前兒童超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，也是國內(nèi)外兒科臨床普遍面臨的一個問題。在患兒面臨尚無有效或更好的治療手段時，兒科醫(yī)生應(yīng)充分查證最新權(quán)威循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，征得醫(yī)療管理部門及醫(yī)學(xué)倫理委員會的同意授權(quán)，與患兒家屬充分溝通，評估超說明書用藥對患兒的利弊。建議醫(yī)療管理、醫(yī)療團(tuán)體、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生及患兒家屬等各責(zé)任方共同努力，規(guī)范管理兒童超說明書用藥，全方位保障醫(yī)患雙方權(quán)益不受損害。

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