乾隆十二年，他設計了一次科學檢驗

麥哲倫的船隊1521年完成環球航海，這個事件是貨真價實的“史上第一”，但他這個“史上第一”代價高得出奇。說的不是時間。耗時三年固然不短，但真正慘烈的是生命的損耗：船隊出發的時候有二百七十人，三年之后完成環球旅行回到西班牙時，總共只剩下十八人。除了一部分是航海過程中因為跟各地土著沖突而喪命，絕大多數船員死于壞血病。

他們患壞血病，因為缺乏維生素C。而缺乏維生素C的原因，很簡單，就是因為海上航行沒有新鮮蔬菜，也沒有新鮮水果。

那個時候，歐洲的航海技術已經相當發達，航船載重量不錯，能裝幾百噸東西，有食物，有飲水，但新鮮蔬菜和水果不會太多，因為當時沒有冷藏技術，保存時間有限。就那么一點水果蔬菜，還得優先保證大小頭目。水手們分不到多少，或者根本就吃不著。沒有新鮮蔬菜和水果，就沒有維生素C的來源。

維生素C為什么重要？它是合成膠原蛋白必需的成分。膠原蛋白是所有人體組織的粘合劑。你用磚砌墻，必須有水泥才能把磚塊給穩住了。人體各個地方的組織結構，必須有膠原蛋白才能保持結構穩定。

這不是說多吃點膠原蛋白就可以解決這個問題。那時海上航行缺乏蔬菜水果，但并不缺少肉食，肉食里面有膠原蛋白，可是海員們照樣出現壞血病。原因在于，膠原蛋白吃進肚子里之后，都會被消化分解，便不再是膠原蛋白，而只是零散的氨基酸分子。人體組織需要的膠原蛋白，都必須在體內合成。

人有生命，生命的根本特征之一是新陳代謝：舊的細胞不斷死去，新的細胞產生來填補空缺。膠原蛋白也一樣，舊的膠原蛋白不斷老化，新的膠原蛋白不斷合成來填補空缺。要合成膠原蛋白，需要有氨基酸做建材，更需要有維生素C做催化劑。

因為這個機制，就算海員們天天吃豬蹄也幫不上忙。吃下去的豬蹄分解成氨基酸，這只能提供建材，但沒有維生素C，就沒法合成新的膠原蛋白。這種狀況超過六個星期，人就要出現壞血病。

人若是患上壞血病，最早看到的癥狀是牙齦腫脹，這是因為牙齦里的膠原蛋白消失，牙齦無法保持正常，嚴重的時候牙齒會全部脫落。

接下來會看到皮下出血。這是因為，血管壁能形成一個密閉的管道靠的就是膠原蛋白。膠原蛋白不足，血管壁就出現縫隙，里面的紅細胞、血漿等等就會滲漏出來。當然這種情況不僅僅出現在皮下，只不過皮下比較容易被看到，所以我們能看到病人皮下出血點，出現瘀斑。血漿滲出還會造成身體組織浮腫。

關節是兩塊骨頭銜接的地方。這個地方的骨骼不能直接接觸，如果這么硬碰硬，很容易磨損。所以關節里有軟骨，起著襯墊緩沖和潤滑的作用。軟骨的主要成分就是膠原蛋白。膠原蛋白不足，軟骨就變薄、變脆，甚至可能破裂。那么關節一活動就會有劇烈疼痛。

這些情況如果不及時糾正，病人就會因為各個器官結構崩塌、功能耗損而死亡，或是就因為內出血過多而直接死亡。

但是，這些是我們現在所知道的醫學知識。在麥哲倫那個年代，也就是十六世紀的時候，沒人知道壞血病是因為這個引起的。他們只知道出海的人，在海上待了大約兩個月之后，就會出現上面說的這些恐怖癥狀。那個年代的船員不止一次講過這樣的離奇故事：在茫茫大海上看到一艘無目的飄泊的船，登船之后看到全體船員死亡，身上沒有暴力傷痕，如果仔細看，可以看到尸體都有腫脹的牙齦和脫落的牙齒。

關于壞血病本身的觀察已經很有歷史了。希波克拉底在兩千五百年前記載的一些疾病，從癥狀看應該就是壞血病。歐洲人在十字軍東征期間，對壞血病有明確的記載。十八世紀的時候，英國的海軍船艦建造得很不錯，戰斗力還是可以的，但是他們的水兵卻不斷有人死亡，不是在戰斗中戰死，而是因為患上壞血病，病死的。

壞血病的原因，一直到十八世紀都沒人知道。當時比較流行的說法是病人血液腐敗了，于是產生了“壞血病”這個名字。這本來是個舊時代產生的名詞，不過一直沿用下來了。

至于血液“腐敗”的原理，都是古代那種基于冥想的清談。清談大多聽起來有道理，就是沒法用客觀檢驗來證實，結果就是每個大師都有一種不同的理論，誰都說服不了誰。

病理知識糊涂，治療方法也就糊涂。醫生遇到壞血病人，就只能盲目嘗試各種東西，啤酒、威士忌、水芹、水苦荬，什么都試過，為增加成功率，多半是十幾種，甚至幾十種東西一起給病人吃。有時候還真看到療效，比如他給病人吃的東西里有檸檬，那么這確實能讓壞血病好轉。問題是，他給的東西太亂，即使看到癥狀好轉，他也沒法判斷到底是里面哪種成分起了作用。

這么糊涂了幾百年，后來是一位叫林德（James Lind，1716-1794）的醫生改變了局面。

林德是蘇格蘭人，他少年時的志向是當外科醫生。那時候的歐洲，要當外科醫生，不是到醫學院上學，而是跟外科醫生當學徒。1731年，林德成了這樣的一名學徒。二十三歲那年，他出師了，取得外科醫生資格，就到英國海軍當外科醫生。

海軍的心頭大患是壞血病，這在前面已經提到，所以林德很快就面對大量壞血病人，這就必須想辦法。他試了許多當時流傳的治療方法，沒看到療效。但他從文獻里看到，過去做過的各種嘗試里，確實曾經有過見效的時候，說明那些嘗試過的方子里，肯定包含有效成分，問題在于怎么能把那個有效成分給抓出來。

于是，1747年，也就是我們這兒的乾隆十二年，林德設計了一個檢驗。他找來十二個癥狀很嚴重的壞血病人。這個人數本身就值得注意。古人探索藥物，都是盯著一個病人用藥，他卻一次找來十二個病人，這就是一個重要的思維方法突破。

接下來他給病人分組，分作六組，每組兩個人。這十二個病人，每天正餐內容一樣，今天吃土豆就全吃土豆，吃面包就全吃面包。不同的地方是，他給每個組不同的輔助食物，行話叫輔食。每一組的輔食內容是：

第一組，每天一杯蘋果酒；

第二組，每天一杯醋；

第三組，每天一杯二百四十毫升的水，里面加幾滴硫酸；

第四組，每天一杯海水；

第五組，每天一杯大麥茶加一點辣醬；

第六組，每天一個橘子、一個檸檬。

關于實驗里用到硫酸，大家不用擔心病人會被灼傷。我們身體里的胃酸，成分其實是鹽酸。鹽酸跟硫酸都是強酸，但只要濃度足夠低，對人體并沒有什么傷害。

這里面大部分東西都含酸，這是因為當時流行的說法是，壞血病由血液腐敗引起，而酸性物質可以扭轉血液的腐敗。

第四組用的海水不含酸，林德之所以選它，或許是因為這東西對海員來說唾手可得，如果真能有用就太方便了。第五組里的辣醬里含有一些醋。至于大麥茶，就不知道林德是怎么選中的了。從現在我們對它的了解來說，大麥的維生素B含量頗高，對腳氣病有好處。但大麥里的維生素C含量基本是零，對壞血病是沒有幫助的。

實驗做到第六天，做不下去了，因為他開始實驗的時候，船出海已經兩個月，儲備消耗了不少，到第六天，橘子和檸檬沒了。這個沒了，其他的幾個組也就沒必要繼續。好在這時候，他其實已經看到了結果。什么結果？吃橘子和檸檬的那一組，其中一個人已經恢復得很不錯，可以回去工作。另一個也幾乎完全康復。

至于別的組，除了喝蘋果酒的那組稍微有一點好轉，另外的那四個組，病情都在繼續惡化。

林德把實驗結果寫成論文發表了，但是并沒有引起重視。他的實驗結果本來足可以說明問題，只是那時候的病理學知識還停留在古代水平，結果他的實驗結果正確，他給出的解釋卻是錯誤的。他用當時流行的“酸性”來解釋橘子和檸檬的療效：橘子和檸檬為什么能治療壞血病？因為橘子和檸檬是酸的，這能讓病人的血液“酸化”。這么解釋就留下了漏洞。別人看到他的論文，就提出質疑：如果是因為酸性在起作用，為什么喝醋和硫酸的那兩組沒有療效？

這林德就沒法解釋。

更糟糕的是，他后來試圖改進橘子療法的時候，做出的努力弄錯了方向。為便于讓海員攜帶，他把橘子榨汁，然后把橘汁加熱濃縮。那時候化學知識還很落后，林德不知道維生素C怕熱，一加熱就被破壞了。所以他建議海員喝濃縮橘汁，卻沒有看到預期的療效。結果林德在世期間，一直沒能說服別人接受他的理論。

直到他去世之后，后人觀察到越來越多的實例，才覺得林德應該是對的，于是有人重復他的實驗，最后證實柑橘類水果確實能治療壞血病。那以后英國海軍就做出規定，遠航船隊必須攜帶足夠的柑橘類水果。后來民間船隊也模仿這個做法，又因為新鮮水果不好攜帶，探險家庫克還找到一個更方便的做法，就是把檸檬汁加到朗姆酒里。

因為那時沒有飲水消毒技術，從河里取來的水時間長了往往變質，滋生微生物和霉菌、水藻什么的，所以那時遠航船的飲料很大一部分是酒。庫克把檸檬汁加到酒里，既可以讓檸檬汁不那么容易變質，又提供了維生素C的來源。從那以后，壞血病就慢慢給控制住了。

如果用今天的標準來衡量，林德的實驗設計不算完美，但在那個時候，卻是個非常好的開端。因為，他的這個實驗，是歷史上第一次嘗試用系統方法檢驗藥物療效。

什么叫“系統方法”？通俗地說，就是用一切能想到的方法來排除偽療效。

醫學跟物理學等自然科學最不一樣的地方是，人體有免疫系統，人腦受心理暗示。免疫系統能消滅入侵微生物，讓疾病自然康復。比如有一種病毒，感染人之后，97%的情況下，人都可以靠免疫系統的反擊而自然康復。如果這段時間病人正在吃香蕉，他可能就以為是香蕉治好了他的病。這就是偽療效。

而人如果對某個治療方法特別有信心，即使這種療法并沒有療效，他的信心也可以讓癥狀暫時減輕。這是另一種偽療效，醫學上叫作“安慰劑效應”。藥物療效的系統檢驗方法，就是從各個角度挑戰自己的結論，為的就是怕自己被偽療效蒙蔽了。

林德是最早嘗試系統檢驗的，他的做法還很粗糙，但已經有了系統檢驗的若干要素，具體來說有這么幾條：

第一，他不是只用一個病人做治療，而是同時用十二個病人。在現代研究方法學里，這個概念叫作“大樣本”。大樣本的意義在于能夠減少意外因素的干擾。如果實驗里只用一個病人，這個病人有可能是誤診，不是真的壞血病而只是口腔潰瘍。如果是這種情況，你就算只給他喝白開水，過幾天他的牙齦也就不腫了。但是這不能證明白開水可以治療壞血病。或是這個病人患病不是因為吃不到水果，而是因為胃腸有問題，不能吸收維生素C。那么你給他吃多少橘子都不行，必須繞過胃腸道，從血管注射維生素C才可能解決問題。而這種情況并不能否定“橘子可以治療壞血病”的結論。為了避免這些干擾情況，就需要找來多個壞血病人，同時治療。畢竟這么多人，個個都誤診或是個個都有胃腸吸收問題的可能性是非常低的。

第二，實驗對象分成若干個組，以便對比治療效果。這就是“對照組”概念的雛形。在古代，醫生們不停嘗試各種物質，試圖找到治療作用，一旦看到癥狀減輕，就認為是治療有效，卻沒想到用對照組來重復檢驗。實際上這樣的療效一旦用對照組來檢驗，很容易就能看到，同一種疾病，不管吃不吃哪種草，都是過這么幾天癥狀就會好轉。當初之所以看到那樣的療效，其實只是因為免疫系統在起作用，或者僅僅是一時的安慰劑效應。

第三，參與實驗的十二個病人，除了實驗設計里要試用的六種待檢驗輔食不一樣，其他的條件都盡量地一致：正餐的內容一樣，生活起居規律一樣。六個組里病人的病情輕重也大致對等。這一點也很重要，學術上叫作“條件控制”。如果沒有這樣的條件控制，讓病人自己決定每天的主食吃什么，那么今天約翰可能吃土豆，馬克可能吃燕麥粥。這么隨便吃，等到第六天，看到病情好轉，我們就沒法知道病人是吃柑橘吃好的，還是吃燕麥粥吃好的。為避免這樣的混亂，實驗期間就必須嚴格控制條件，排除這些干擾因素。那么如果療效有區別，就只能用這些輔食來解釋了。

第四，針對同樣的一個實驗目標（這里就是壞血病），用若干種不同的（但是根據現有理論，似乎是很有希望的）備選藥物來進行“攻擊”，對比變化，找出最有效的藥物。這有點亂槍打鳥的味道，但確實可以提高檢驗效率。實際上，即使在技術高度發達的今天，這種做法仍然是探索新藥的一種重要方法。如今藥物研究的尖端技術之一——高通量篩選，其實就是大規模的排槍掃射。

這些檢驗原則后來進一步完善，有了更多的堵塞偽療效的做法，這里介紹其中比較重要的三個：

1.隨機：樣本選取應該隨機。就是說，不能只挑選具備某種品質的實驗對象。比如，若檢驗一種藥是不是能讓人有力氣，要是選來做實驗的人全都是特種兵，這樣的實驗設計就毫無意義。

2.量化：測試的標準必須是可以測量的。比如壞血病的檢查，應該包括牙齦腫脹是幾個毫米，甚至牙齦的顏色也可以用比色表來量化。能量化的檢驗才可能提供可靠的結論。無從量化的描述，比如“皮膚比以前更年輕了”，能讓關注容貌的潛在買家動心，但是得不出科學的結論。

3.可重復性：真正科學的結論，最根本的特征就是可以重復。誰號稱一個驗證得到了陽性結果，那么別人照著他描述的方法再做一遍，應該也能得出同樣的結果才行。所以科學檢驗都必須有完整的實驗步驟。倘若只是說“我們已經通過獨家操作去掉了這種成分的毒性”，那只能算營銷用語，不是科研。

林德受當時錯誤醫學理論的限制，并沒能立即說服人們用橘子治療壞血病，但他的實驗仍然被后人認作醫學史上的一個重要里程碑。因為，他最大的功勞不是發現橘子的療效，而是引領了科學檢驗藥物療效的方法。

對于林德來說，沒能證實橘子的治療功效，大致相當于失去了一條魚。而他開創了藥物療效的科學檢驗方法，可以說相當于找到了一種全新的打漁技術。林德當時沒能用這種打漁技術打到那條大魚，并不是說他的方法不對。他的挫敗只是因為歷史條件的限制，而且他自己對這種全新打漁法也還沒太熟練掌握。人類歷史上無數革命性的科學技術和科學研究方法，在剛剛誕生的時候都是很粗糙的。但是對于這些技術和方法來說，最珍貴的不是后來的發展和完善，而是當初有人能“想到這一點”。

林德就是這樣的一個人。他想到的系統檢驗藥物療效的方法，讓醫學擺脫了個人感悟時代，走進了科學驗證時代。這樣的檢驗技術，讓醫學界能摒棄那些謬傳幾千年的無效古方，探索出真正有效的現代藥物。

（奕辰摘自新星出版社《醫學大神》）