基于生物信息學分析原發性高血壓的關鍵基因及治療中藥的預測

摘要""目的：基于生物信息學方法分析原發性高血壓（EHT）的關鍵基因，預測潛在的治療中藥及靶向中藥活性成分。方法：在GEO數據庫選取GSE75940數據集，篩選EHT差異表達基因（DEGs）后，進行富集分析，構建蛋白互作網絡，篩選關鍵基因。利用cBioPortal數據庫對關鍵基因進行基因突變及生存分析，在Coremine Medical、CTD數據庫中篩選潛在中藥及有效活性成分。結果：篩選出1 832個DEGs，富集結果主要與突觸、神經肽、神經活性、G 蛋白偶聯受體、中性粒細胞遷移等相關。7個關鍵基因是表皮生長因子受體（EGFR）、趨化因子受體4（CXCR4）、白細胞介素17A（IL17A）、整合素αM（ITGAM）、細胞質蛋白-酪氨酸激酶（BTK）、阿片黑素促皮質激素原（POMC）、CD86。預測的潛在中藥可分為清熱解毒涼血、祛濕化痰、補肝益腎三大類，與EHT火、飲、虛的病機相符，中藥有效成分包括白藜蘆醇、木黃酮、槲皮素、姜黃素、辣椒素、魚藤酮、紫杉醇等，與EHT發生發展均有一定聯系。結論：本研究篩選出7個EHT關鍵基因，預測出其靶向中藥及有效活性成分，可為后續研究提供新的生物標志物，促進中醫藥防治EHT。

關鍵詞""原發性高血壓；生物信息學；關鍵基因；中藥有效成分

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.04.002

The Key Genes of Essential Hypertension and Prediction of Potential Targeted Chinese Medicines Based on Bioinformatics

LI Nachuan， ZHANG Hongxiao， ZHANG Meng， ZHAO Fanying， CHEN Ziqi， WANG Xiangzhao， LIU Ziwang

Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital， Beijing 100029， China

Corresponding Author "LIU Ziwang， E-mail： liuziw@163.com

Abstract Objective：To analyze the key genes of essential hypertension（EHT） based on bioinformatics and to predict the potential targeted Chinese medicines and traditional Chinese medicine（TCM） active ingredients.Methods：The GSE75940 dataset was selected from the GEO database，and after screening for EHT differentially expressed genes（DEGs），enrichment analyses were performed to construct protein-interaction networks and screen key genes.The cBioPortal database was utilized for mutation and survival analysis of key genes.Potential targeted Chinese medicines and TCM active ingredients were screened in Coremine Medical and CTD databases.Results：A total of 1 832 DEGs were screened and the enrichment results were mainly related to synapses，neuropeptides，neuroactivity，G protein-coupled receptors，and neutrophil migration.The seven key genes were epidermal growth factor receptor（EGFR），CXC chemokine receptor 4（CXCR4），interleukin 17A（IL17A），integrin alpha M （ITGAM），Bruton tyrosine kinase（BTK），pro-opiomelanocortin（POMC），and CD86.The predicted potential Chinese medicines could be categorized into three main groups：clearing heat and detoxifying and cooling blood，dispelling dampness and phlegm，nourish the liver and kidneys，which was consistent with the pathogenesis of EHT fire，phlegm，and weakness.The active ingredients of TCM include resveratrol，genistein，quercetin，curcumin，capsaicin，rotenone，paclitaxel，etc.，which were related to the occurrence and development of EHT.Conclusion：In this study，7 key genes of EHT were screened and predicted to target TCM and effective active ingredients，which can provide new biomarkers for subsequent studies and promote the prevention and treatment of EHT in Chinese medicine.

Keywords""essential hypertension; bioinformatics; key genes; active ingredient of traditional Chinese medicine

高血壓是常見的慢性病之一，具有“三高一低”的特點，即發病率高、致殘率高、死亡率高、知曉率低，嚴重損害心、腦、腎等靶器官^［1］，與心腦血管病發病和死亡風險之間存在密切的因果關系。我國人群高血壓的患病率呈升高趨勢^［2］，治療率和控制率依舊處于較低水平^［3］。原發性高血壓（EHT）約占高血壓的95%，發病機制與神經-免疫、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、炎癥、血管重構與內皮細胞功能障礙等相關，目前尚未明確定論^［4］。臨床以西藥治療為主，但存在藥品不良反應、禁忌證、血壓控制不佳等問題。基于此，本研究應用生物信息學方法，篩選分析EHT的相關致病基因及發病機制與通路，預測靶向的潛在治療中藥及有效活性成分，為防治EHT提供新的生物標志物及治療思路。

1 資料與方法

1.1 數據的獲取

在GEO數據庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gds）中以“essential hypertension”為關鍵詞進行檢索，選擇物種為“Homo sapien”，類型為“Expression profiling by array”，最終篩選出數據集GSE75940，包含EHT病人4例和健康對照者4名。利用R軟件中GEOquery包^［5］獲取數據集數據，再使用limma包對數據進行校正標準化、注釋處理^［6］、分析差異，用火山圖對差異分析結果進行可視化^［7］。

1.2 基因本體（GO）功能和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

利用R軟件中clusterProfiler包^［8］對差異表達基因（DEGs）進行富集功能，其中GO包含生物過程（BP）、細胞組分（CC）、分子功能（MF）。P＜0.05即差異具有統計學意義，將P值最小的前10個結果分別以氣泡圖進行可視化。

1.3 蛋白互作網絡（PPI）的構建及關鍵基因的篩選

利用STRING數據庫（https：//string-db.org/），選擇高置信度0.400，導出結果后利用Cytoscape 3.9.1軟件構建PPI網絡。運用CytoHubba插件的MNC、Degree及EPC算法分別篩選出前10名的基因，通過韋恩圖取其交集作為關鍵基因。

1.4 EHT關鍵基因的突變及預后分析

選擇cBioPortal數據庫（https：//www.cbioportal.org/）中全基因組的泛癌分析，數據類型為ICGC/TCGA，Nature 2020，導入7個關鍵基因，使用Z-評分法，分析EHT關鍵基因的突變與預后情況。

1.5 預測EHT治療藥物的篩選方法

將篩選出的關鍵基因導入Coremine Medical數據庫（https：//coremine. com/medical/），下載具有潛在治療作用的中藥，以P＜0.01為標準進行篩選。同樣將關鍵基因導入毒物基因組學CTD數據庫（https：//ctdbase.org/）中，以Interaction Count＞1為標準篩選潛在治療EHT的中藥活性成分。再次通過Cytoscape軟件制作潛在治療中藥-關鍵基因-中藥活性成分相互作用的網絡圖。

2 結果

2.1 EHT的DEGs

運用R軟件下載GSE75940數據，去除各樣本間批次效應，進行歸一化處理，以箱式圖查看樣本校正情況表明，GSE75940數據集芯片間具有較好的一致性，可以用于進行差異基因分析。詳見圖1A。以|logFC|＞1，P＜0.05為標準，共獲得1 832個差異表達基因，包括1 172個上調基因和660個下調基因，以火山圖可視化。詳見圖1B。

2.2 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

GO分析結果顯示，DEGs在BP中顯著富集在神經肽信號通路、消化、與環核苷酸第二信使耦合的G蛋白偶聯受體信號途徑、中性粒細胞遷移、細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）1和"ERK2級聯的正向調節、化學突觸傳遞的調節、跨突觸信號傳導的調節、抗菌肽介導的抗微生物體液免疫反應、睡眠；在CC中富集在突觸后膜、突觸膜、突觸后特化膜的組成部分及內在成分、突觸前、含膠原蛋白的細胞外基質；在MF中富集在受體配體活性、信號受體激活劑活性、神經肽激素活性、激素活性、G蛋白偶聯受體結合、鈉磷酸鹽同轉運蛋白活性、肽酶及內肽酶抑制劑活性、金屬離子跨膜轉運體活性、絲氨酸型內肽酶活性；KEGG富集分析顯示主要在神經活性配體與受體的相互作用、環磷酸腺苷（cAMP）信號通路、病毒蛋白與細胞因子和細胞因子受體的相互作用、類風濕性關節炎、鈣信號通路、胰腺分泌、NOD樣受體信號通路、味覺及嗅覺傳導、趨化因子信號通路等。詳見圖2。

2.3 PPI網絡的構建及EHT關鍵基因的篩選

在STRING數據庫中構建的PPI網絡由1 455個節點基因及4 894條邊組成。Cytoscape軟件中，CytoHubba插件的MNC、Degree及EPC拓撲分析算法分別計算前10位的基因，通過韋恩圖取交集獲得7個關鍵基因，分別是表皮生長因子受體（EGFR）、趨化因子受體4（CXCR4）、白細胞介素17A（IL17A）、整合素αM（ITGAM）、細胞質蛋白-酪氨酸激酶（BTK）、阿片黑素促皮質激素原（POMC）、CD86。詳見圖3、圖4。

2.4 關鍵基因的突變及預后分析結果

通過cBioPortal數據庫2 922個癌癥樣本/2 583例病人分析發現，EHT關鍵基因突變多發生在黑色素瘤（20.56%）、結腸癌（15.38%）、子宮內膜癌（8.33%）中；基因擴增多發生在子宮內膜癌（30.00%）、食管胃癌（27.27%）、黑色素瘤（26.17%）；基因重度缺失多發生在軟組織肉瘤（17.65%）、食管胃癌（8.48%）、卵巢癌（9.92%）；mRNA表達上調多發生在成熟B細胞淋巴瘤（71.84%）、成熟B細胞腫瘤（44.10%）、子宮頸癌（20.00%）；mRNA表達下調多發生在子宮頸癌（5.00%）、卵巢癌（3.05%）、軟組織肉瘤（2.94%）；基因多次改動多發生在非小細胞肺癌（41.30%）、膀胱癌（26.06%）、成熟B細胞腫瘤（15.79%）。詳見圖5、圖6。生存分析中，863例病人關鍵基因發生改變為基因改變組，1 827例未發生改變，排除重復病人107例后，結果顯示，基因改變組的總生存期顯著低于未改變組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見圖7。

2.5 潛在藥物篩選結果

在Coremine Medical數據庫中，以P＜0.01篩選預測EHT關鍵基因的靶向中藥44個，與基因的對應關系見表1。在CTD數據庫中，以Interaction Count＞1為標準篩選中藥活性成分76個，詳見表2。導入Cytoscape軟件繪制中藥-基因-中藥活性成分網絡圖，詳見圖8。其中圓形為潛在中藥，菱形為關鍵基因，矩形為中藥活性成分，度值越大則圖形越大。

3 討論

3.1 EHT基因富集分析

EHT的差異基因富集結果與突觸、神經肽、神經活性等相關，表明高血壓與神經系統存在密切聯系。研究表明，交感神經釋放神經肽Y增加可升高血壓^［9］。高血壓可損害突觸可塑性，降低突觸密度和復雜度，影響海馬記憶的建立，促進認知障礙的形成^［10］。EHT差異基因與G蛋白偶聯受體相關，例如G蛋白偶聯受體激酶4可通過抑制多巴胺D1受體的功能引起高血壓，在對抗高血壓治療的反應中起重要的作用^［11］。而中性粒細胞遷移這一富集結果體現了高血壓與炎癥反應的聯系。現代研究認為，EHT是慢性血管炎性病變，而血管炎性反應是高血壓引起認知功能的主要機制，其中特異性的血管炎性標志物，可促進動脈粥樣硬化，引起腦白質病變，使認知功能減退^［12］，再次顯示出高血壓與腦神經系統疾病的重要聯系。

3.2 EHT關鍵基因分析

本研究共篩選出7個關鍵基因。其中，EGFR作為酪氨酸激酶家族的成員，EGFR信號通路在腫瘤細胞的存活、增殖和凋亡等過程中起著重要作用。表皮生長因子參與血管平滑肌細胞的增殖，該增殖與高血壓導致的進行性腎損傷以及內皮損傷后血管狹窄的發生有關。研究發現，位于EGFR中miR-214結合位點的rs884225多態性的T＞C取代與EHT風險增加有關^［13］。CXCR4可與其配體基質細胞衍生因子-1（SDF-1）形成生物軸，加速血管生成，增加血管內皮生長因子的表達^［14］。廖松潔等^［15］通過動物實驗發現高血壓會增加循環中CXCR4⁺細胞而促進新生內膜形成。而且作為癌細胞中最常見的趨化因子受體，CXCR4高表達與癌癥風險增加也相關^［16］。IL17A是由免疫系統細胞產生的一種促炎細胞因子，主要促炎機制包括活性氧、一氧化氮的產生，轉錄因子核轉錄因子-κB（NF-κB）的激活，與蛋白激酶相關的各種信號級聯的調節等，在血管損傷中的炎癥反應中發揮重要作用。血清中IL17A水平升高與高血壓前期狀態之間存在明顯聯系，在高血壓靶器官（如心臟、血管和腎臟）中檢測到產生IL17A細胞，在與自身免疫性疾病相關的高血壓各種病理中也增加^［17］，可用以解釋本研究富集分析中的類風濕性關節炎。ITGAM也稱CD11b，屬于白細胞黏附分子整合素β₂亞家族，主要表達于中性粒細胞和單核細胞，活化后與細胞黏附分子（ICAM）-1、ICAM-2和纖維蛋白原等多種配體結合，介導白細胞向炎癥部位黏附和遷移。動物實驗發現，CD11b可調節巨噬細胞浸潤和極化介導高血壓心臟重塑^［18］。BTK在B細胞發育和功能中起關鍵作用，其抑制劑被用于治療B淋巴細胞腫瘤，與本研究中關鍵基因改變多發生在成熟B細胞淋巴瘤、成熟B細胞腫瘤相關。其不良反應包括增加心血管疾病發生的風險，包括心房顫動和高血壓，在伊布替尼單藥治療的臨床試驗中，3級高血壓的發生率為7%～30%^［19］，目前機制尚不明確，有待進一步探究。POMC與MC4R黑色素皮質素4受體在腦內是能量平衡的主要調節器，可將脂肪因子和激素與血壓控制聯系起來。過度肥胖是EHT的重要危險因素，而瘦素是將脂肪增加與POMC神經元激活、交感神經活動和血壓升高聯系起來的一個主要因素^［20］。目前介導肥胖高血壓的基因尚未確定，POMC可給該研究領域提供一定參考意義。CD86屬于免疫球蛋白超家族，常在抗原呈遞細胞上組成型表達，可刺激T細胞增殖^［21］。Kirabo等^［22］通過高血壓小鼠模型，確定了被高活性γ-酮醛酸（異酮）氧化修飾的蛋白質在高血壓中形成，在樹突狀細胞中積累。而異酮積累與共刺激蛋白CD80和CD86的增加有關，阻斷這些刺激分子可預防高血壓和T細胞活化。Kubiszewska等^［23］發現高血壓病人DC激活標志物CD86的表達增加。其與高血壓的聯系機制尚未被闡述，可能與其配體及Treg穩態相關。

3.3 預測的中藥及有效成分是防治EHT的潛在靶點

高血壓屬于中醫學“眩暈”“頭痛”范疇，根據其火、飲、虛的病機，將其主要分為肝陽上亢、痰飲內停、腎陰虧虛3個證型^［1］。中醫治療EHT具有多靶點、多成分、整體調理、辨證論治的優勢，故本研究對關鍵基因進行潛在中藥及有效活性成分的預測，期望能開拓中醫治療EHT的思路。

關鍵基因靶向的中藥根據功效大致可分為以下3類：清熱解毒涼血類，以大青葉、板藍根、黃芩、雷公藤、山慈菇、赤芍、敗醬草、車前草等為主；祛濕化痰類以半夏、虎掌南星、車前子、豬苓等為主；補肝益腎類以杜仲、桑寄生、刺五加皮、枸杞子、肉蓯蓉、淫羊藿等為主。其中，黃芩清熱瀉火，牛膝引血下行，桑寄生、杜仲滋腎平肝，為天麻鉤藤飲的重要組成部分。胡光慈在《雜病證治新義》提到“本方為平肝降逆之劑……若以高血壓而論，本方所用之黃芩、杜仲、益母草、桑寄生等，均經研究有降低血壓之作用，故有鎮靜安神，降壓緩痛之功。”結果發現預測的潛在中藥療效與證型相符合，一定程度上驗證了本研究結果的可靠性，為中醫藥治療EHT提供了理論支撐。

關鍵基因靶向的中藥有效成分中，白藜蘆醇、木黃酮、槲皮素、姜黃素、辣椒素、魚藤酮、紫杉醇等成分出現頻率最高。其中，白藜蘆醇可通過激活腺苷5′-單磷酸活化蛋白激酶，激活細胞中的鈣/一氧化氮合酶/一氧化氮通路，改善內皮功能障礙，激活核因子-E2-相關因子-2途徑減輕氧化應激、抑制血管平滑肌細胞異常生長和增殖、調節腎素-血管緊張素系統，從而發揮降血壓作用^［24］。染料木黃酮可通過增強內皮依賴性和內皮非依賴性內源性血管擴張系統作用擴張血管，還能減少血管平滑肌張力，降低血管阻力對抗高血壓^［25］。槲皮素可通過增加一氧化氮釋放和減少內皮素-1的產生從而改善內皮功能，可用于治療早期高血壓病^［26］。研究發現，姜黃素可以有效降低EHT病人立位血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、血漿醛固酮濃度及24 h平均收縮壓水平，改善其血管內皮功能^［27］。辣椒素對血壓的調節目前存在爭議，Hao等^［28］通過動物實驗發現辣椒素可以通過激活血管辣椒素受體，阻止超氧陰離子的產生和腸系膜動脈一氧化氮的減少，改善內皮功能障礙，降低小鼠夜間高血壓，而Phan等^［29］發現，小鼠血管肌細胞中的辣椒素受體激活后，產生持續的去極化電流，導致冠狀動脈、骨骼肌和脂肪小動脈收縮，引起血壓升高，辣椒素對高血壓的具體作用機制有待進一步研究。魚藤酮單獨使用可增加室性心律失常的風險，聯合3-溴丙酮酸（3-BrPA）時對大鼠的電學和結構重塑有很強的作用^［30］。紫杉醇可促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，穩定微管并抑制癌細胞增殖，起到抗癌作用^［31］。紫杉醇存在心血管毒性，最常見類型為心律失常、高血壓及冠狀動脈疾病^［32］，然而其調節血壓的機制尚不清楚，有待進行深入實驗研究。

綜上所述，本研究基于生物信息學方法獲取GSE75940數據集，篩選出的7個關鍵基因可能成為EHT的生物標志物。預測的中藥及有效中藥活性成分，可為臨床治療及研究EHT提供更多參考依據。同時，本研究有待實驗研究進一步驗證當前結果。

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（收稿日期：2023-11-02）

（本文編輯"王麗）