金黃色葡萄球菌感染非抗生素治療手段研究進展

摘要：抗生素一直是金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染的主要治療方法。然而，由于出現了多種耐藥性菌株，抗生素的療效不再像過去那樣明顯。因此，研究人員開始探索非抗生素治療金黃色葡萄球菌感染的方法，以尋找新的治療途徑。目前，非抗生素治療金黃色葡萄球菌感染的方法包括免疫療法、抗毒力因子療法、光動力療法（photodynamic therapy， 以下簡稱PDT）、中草藥提取物療法、噬菌體療法。免疫療法通過激活機體免疫系統或調節免疫反應，提高機體對金黃色葡萄球菌的抵抗力，從而抑制感染。光動力療法利用光敏劑（photosensitizer，以下簡稱PS）、光和內源性分子氧來根除病原微生物，實現治療效果。此外，對中草藥提取物、金葡菌噬菌體的研究也有所進展。通過深入研究這些物質的機制和應用方式，有望實現非抗生素治療金黃色葡萄球菌感染的突破。本文將簡要介紹目前一些非抗生素治療方法的進展。

關鍵詞：金黃色葡萄球菌；耐藥性；非抗生素治療手段；中草藥提取物

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Research progress on non-antibiotic therapy for Staphylococcus aureus infection

Guang Chengling1， Zhang Xiaokai2， Wang Yu3， Xiong Tingrong4， and Zou Quanming2

（（1 College of Pharmacy and Biological Engineering， Chongqing University of Science and Technology， Chongqing 400054; 2 Teaching and Research Section of Microbiology and Biochemical Pharmacy， Department of Pharmacy and Laboratory Medicine， PLA Army Medical University， National Engineering Research Center for Immune Biological Products， Chongqing 400038; 3 Basic Department of Non commissioned Officer School， PLA Army Medical University， Shijiazhuang 0500081; 4 Chongqing University， Chongqing 400044）

Abstract Antibiotics have always been the main treatment method for Staphylococcus aureus infection. However， with the emergence of a variety of drug-resistant strains， the efficacy of antibiotics is no longer as obvious as in the past. As a result， researchers have begun to explore non-antibiotic methods for treating Staphylococcus aureus infection in order to find new treatment approaches. Currently， immunotherapy， anti-virulence factor therapy， photodynamic therapy （PDT）， Chinese herbal extract therapy， and phage therapy are all non-antibiotic ways to treat Staphylococcus aureus infections. Immunotherapy stimulates or regulates the immune system’s response to the body’s resistance to Staphylococcus aureus， thereby inhibiting infection. Photodynamic therapy uses photosensitizer （PS）， light， and endogenous molecular oxygen to eradicate pathogenic microorganisms and achieve therapeutic effects. In addition， research on Chinese herbal extracts and S. aureus phage has progressed. By delving into the mechanisms and application methods of these substances， it is hoped that a breakthrough in the non-antibiotic treatment of Staphylococcus aureus infection will be achieved. This article briefly introduced the progress of some non-antibiotic treatment methods.

Key words Staphylococcus aureus; Drug resistance; Non-antibiotic therapy; Chinese herbal extracts

金黃色葡萄球菌（以下簡稱金葡菌）是一種廣泛分布的革蘭陽性菌。盡管它是人類共生微生物群的一部分，但可能引發淺表皮膚感染和局部膿腫等衛生問題[1]。在臨床上，金葡菌感染可能導致危及生命的嚴重疾病，如肺炎、心內膜炎和膿毒血癥[2]。過去，金葡菌感染主要通過使用各種抗生素抑制金葡菌的生長來達到治療目的，但由于抗生素濫用，金葡菌對多種抗生素產生耐藥性，包括甲氧西林、青霉素和萬古霉素等[3]。甲氧西林在1959年首次用于治療耐青霉素金葡菌，但次年即出現首例耐藥性報告[4]。世界衛生組織（WHO）認為，新抗生素匱乏和高致病性細菌多重耐藥性是21世紀最大的威脅之一。在2017年，WHO將耐甲氧西林金葡菌（MRSA）列為需要優先研發新抗菌藥的“超級細菌”之一，排名第二，優先級較高[5]。應對MRSA耐藥性并避免新的耐藥性產生是一項新的挑戰。盡管近年來對MRSA的新型抗生素研發取得進展，但為避免新的耐藥性的產生，非抗生素治療手段的研發變得尤為重要。以下將介紹目前正在研究的對抗金葡菌的非抗生素治療手段。

1 免疫療法

免疫療法基于免疫學原理，致力于通過激活人體免疫系統來應對金葡菌感染。疫苗接種是通過注射金葡菌疫苗引導人體產生特異免疫反應，疫苗包含重組蛋白和多糖疫苗、弱毒疫苗、滅活疫苗，其中都包含能激活免疫細胞的金葡菌相關抗原物質，促使產生特異性抗金葡菌抗體和免疫記憶細胞。這些免疫細胞存在使人體更快速、更有效地應對金葡菌感染，從而降低感染的嚴重性和發病率[6]。

免疫療法優勢在于其相對安全有效。激活人體免疫系統對抗金葡菌感染，不僅減少對抗生素的依賴，還降低藥物副作用和耐藥性的產生。此外，金葡菌免疫療法可個性化治療，提高治療針對性和效果[7]。然而，由于金葡菌致病機制未完全闡明，疫苗分子設計受到巨大阻礙[8-9]。目前國際上無成功上市的金葡菌疫苗，國外研發的9種在臨床二期實驗后宣告失敗[10]，主要因缺乏足夠有效的靶標成分及應用實際策略[11]。我國科學家吸取國外經驗，結合傳統疫苗技術和反向疫苗技術，歷時11年研制世界首個多靶標的重組金葡菌疫苗，已獲批臨床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期試驗，目前進行Ⅱ期臨床試驗[7]。值得一提，金葡菌的免疫療法并非單一的治療手段，而是涵蓋了廣泛的治療策略。除了疫苗接種外，還包括了免疫調節劑（免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫雙向調節劑）的應用。免疫增強劑可以幫助免疫力低下的患者，增強免疫應答的效果；免疫抑制劑可以減少患者治療過程中因免疫反應過強引起的不良反應；免疫雙向調節劑能使人體在受到各種抗原刺激后，一方面加強吞噬細胞功能，吞噬免疫復合物，另一方面，待免疫復合物被清除后，減弱免疫應答，消除炎癥。正在研究的免疫調節劑包括胸腺肽、干擾素類和集落刺激因子等，但是由于某些免疫調節劑缺乏大量臨床數據支持，目前還不能貿然大量使用[12]。

綜上所述，免疫療法是重要的對抗金葡菌感染的治療方式，通過疫苗接種和免疫調節劑等手段，充分調動患者免疫系統，有效提高機體對抗金葡菌感染的能力，達到治療和預防金葡菌感染的目標，而在治療過程中，免疫佐劑的選擇、抗原對機體的刺激程度以及人體對免疫調節劑的耐受程度都存在大量空白需要逐步探索并驗證。

2 抗毒力因子療法

金葡菌的強大致病力離不開它分泌的毒力蛋白，這些毒力蛋白不僅可以幫助金葡菌侵襲細胞還能使其逃避免疫細胞的追殺，傳統抗菌藥物雖然能對金葡菌有一定殺傷力，但是對金葡菌釋放的毒力蛋白束手無策，且在抗菌藥物作用下會使金葡菌釋放更多毒力蛋白加重感染。利用單克隆抗體中和毒力蛋白可以有效減輕細菌感染所導致的癥狀。金葡菌的毒素通常分為三大類：干擾細胞功能毒素，通過競爭性結合免疫細胞受體，逃避免疫識別及遞呈作用，抑制免疫細胞吞噬進而成功感染宿主，如腸毒素等；細胞膜損傷毒素，通過損傷細胞膜，使膜內重要分子和代謝物流出進而裂解細胞，如溶血素、殺白細胞素等；水解酶類，一些酶類毒素能降解宿主蛋白，干擾宿主代謝，進一步加深感染進程，如血漿凝固酶、纖溶酶等。目前臨床上正聚焦于干擾細胞功能和損傷細胞膜的毒力蛋白單克隆抗體的研究[13]。

金黃色葡萄球菌腸毒素（staphylococcal enterotoxins，SEs）是具有多種生物活性的胞外蛋白，主要危害在于其超抗原活性：SEs與普通抗原需要經過抗原遞呈細胞內化不同，SEs可以繞過抗原遞呈細胞直接與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC） Ⅱ和T細胞受體（T cell receptor，TCR）結合[14]，這種結合方式會導致更多T細胞釋放大量細胞因子諸如白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor α，TNF-α）最終導致敗血癥[15-16]。而腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）是SEs中超抗原活性最強的，目前已有從蛋白表位入手的中和抗體63.1.1和82M.1.2可以抑制SEB誘導的T細胞增殖[17]；還有能阻斷SEB和MHC Ⅱ分子互作的鼠源中和抗體3E2[18]。除了針對SEB的單克隆抗體，α-溶血素（hemolysin-α，Hla）作為一種較強的金葡菌毒素也引起了廣泛的關注，中和Hla的抗體tosatoxumab和suvratoxumab在金葡菌引起的肺炎模型中發揮了有效的治療效果[19]。由于抗體本身免疫原性，進入機體后也要考慮是否會與其他生理功能蛋白結合誘發其他毒副作用，再加上抗體蛋白特殊性質，溶劑的選擇也決定其能否發揮治療效果。目前上述抗體還處于動物實驗階段，值得更深一步探究。

除了中和金葡菌分泌的毒力蛋白，對細菌毒力因子的調控機制的研究發現能通過抑制金葡菌的輔助基因調節因子（accessory gene regulator， Agr）進而降低金葡菌毒素的表達。Agr是金黃色葡萄球菌一個關鍵的群體感應（quorum sensing， QS）系統，在高細胞密度條件下，Agr促使許多毒力因子產生，降低幾種定植因子的表達，并與金黃色葡萄球菌的發病機制和生物膜形成密切相關[20]。Agr系統由四個同源的雙組分信號傳導系統組成：AgrA（響應調節器）、AgrB（轉錄激活蛋白）、AgrC（組氨酸激酶受體）和AgrD（自誘導肽autoinducing" peptide，AIP），當金葡菌生長到一定密度時，AgrD與AgrB共同作用，生成自誘導肽（AIPs）。AIPs通過AgrC感受器激活AgrA轉錄激活因子，進而調控一系列毒力基因的表達[21]。目前已有研究發現消除細胞外AIP信號可抑制金葡菌QS：硝酸纖維素（NC）膜浸入金黃色葡萄球菌 ATCC 12600 培養物中可抑制 QS 依賴性 α-溶血素的產生，從而顯著降低培養上清液對綿羊紅細胞的溶血率[22]。此外，通過對金葡菌黏附過程的研究發現，競爭結合發揮關鍵作用的分選酶A（sortase" A，SrtA）能顯著降低金葡菌對宿主的侵襲效率，對SrtA的作用位點進行篩選后發現替米沙坦（telmisartan）能與SrtA結合形成氫鍵從而影響金葡菌黏附過程[23]。這些抑制劑的研究和應用為開發新的抗金葡菌感染治療方法提供了潛在的策略。然而，這些化合物在臨床應用之前需要經過詳細的藥理學、毒理學和臨床試驗，以確保它們的安全性和有效性。

3 光動力學療法

光動力學療法（PDT）是一種新穎的治療方法，主要通過光敏劑（PS）、光線和內源性分子氧來實現對病原微生物的消滅。在此過程中，先用納米載體將光敏劑（PS）定位在目標細胞，通過施加適當波長的光激發光敏劑與內源性分子氧結合生成活性氧（ROS），進而誘導細胞氧化應激，導致核酸和蛋白質分子受損，最終引發細胞死亡[24-25]。光動力學療法（PDT）最初用于惡性腫瘤治療，但隨著研究深入，發現其對細菌感染也取得良好效果，現今被定義為抗菌光動力學療法（antimicrobial photodynamic therapy，APDT）[26]。

目前，光敏劑已經發展到第三代。第一代光敏劑代表為血卟啉衍生物，而第二代光敏劑則在第一代基礎上做了一些優化，包括5-氨基酮戊酸、亞甲藍、酞菁類、金絲桃素和血卟啉單甲基咪等。第三代光敏劑則更關注生物相容性，其中包括與各種物質交聯的NPE6（mone-L-aspartyl chlorin e6）和酞菁類。這些光敏劑中的5-氨基酮戊酸、亞甲藍、姜黃素、竹紅菌甲素、吩噻嗪類和卟啉類被證實對金葡菌具有顯著的殺傷作用[27]。此外，研究發現5-氨基乙酰丙酸（ALA）作為光敏劑的抗菌光動力療法對MRSA有殺菌作用[28]。PDT在治療金葡菌感染中面臨的難題之一是生物膜的形成。研究發現，以亞甲藍為光敏劑的PDT成功減少了感染金黃色葡萄球菌的人骨標本中的生物膜形成[29]。

PDT的應用為治療耐藥菌感染提供了新的選擇，其優勢在于能有效殺滅細菌而不導致新的耐藥性，且安全成本低。目前對PDT抗菌作用的研究主要集中在體外，對體內侵襲性感染的研究較為有限，如何使其安全有效進入機體內發揮效果，光敏劑的使用是否會影響機體正常生理活動以及光源波長選擇，這些都是值得深入挖掘的課題。另外，鑒于光的物理穿透性和光敏劑的靶向性等問題，PDT是否能夠在人體內應用仍需深入研究和探討。

4 中草藥提取物

隨著分析化學和結構化學等現代科學的進步，傳統中草藥的有效成分逐漸被揭示，大量實驗數據證實了中草藥在抗菌、抗氧化和抗腫瘤等方面的卓越價值[30]。其中，不乏許多數據證明中草藥及其衍生物在對抗金葡菌感染中具有顯著作用。研究發現，具有清熱解毒功效的中草藥表現出良好的抗菌作用[31]，

如黃芩、黃連等，其中提取的生物堿類化合物黃連素（又稱小檗堿）展現出強大的廣譜抗菌作用，對金葡菌、枯草芽胞桿菌等革蘭陽性菌的生長有一定的抑制效果[32-33]。根據一些研究數據，中草藥抗菌的機制可能通過抑制細菌生長所需的關鍵因素實現，如抑制細菌DNA旋轉酶（gyrase）和拓撲異構酶Ⅰ，讓細菌不能進行正常DNA復制，例如中藥成分大黃素（emodin）[34]；干擾細胞分裂，如穿心蓮內酯磺酸鹽（andrographolide sulfonate）[35]；抑制丙酮酸激酶活性以阻礙細菌的能量代謝，如丹參提取物中的隱丹參酮（cryptotanshinone）[36]；

影響細胞膜通透性和完整性，例如靈芝活性化合物[37]。在金葡菌感染過程中，生物膜的形成會促使金葡菌產生耐藥性[38]，實驗數據證實，中草藥提取物如地榆乙醇提取物、銀杏外種皮提取物、八角茴香水甲醇提取物能有效抑制生物膜的形成[39-41]。

這些中草藥藥效的發現促使研究者將中草藥提取物與抗生素結合應用于對抗細菌感染，研究顯示，中草藥提取物與抗生素聯合使用不僅能減少傳統抗生素的使用量，還能增強抗生素抗菌效果[42]。除了對單一中草藥提取物抗菌效果的研究，復方中藥的研究，如復方紅藤湯，也展現出對細菌生長有良好的抑制作用[43]。

抗生素濫用導致細菌耐藥性增加，為中草藥研究提供了快速發展的機遇。但是由于大部分中草藥提取物對抗金葡菌的原理跟抗生素抗菌原理相似，無法避免細菌出現對中草藥提取物的耐藥性，根據當前研究結果，中草藥的應用與抗生素聯用可以達到更好的效果。此外，對于復方藥物的使用，仍應嚴格遵循醫囑，注意避免配伍禁忌。

5 噬菌體療法

噬菌體作為細菌病毒，對細菌有極高特異性，針對金葡菌的噬菌體只會殺滅細胞內外金葡菌，不會影響機體正常菌群[44]。噬菌體感染細菌時，先使用尾絲蛋白識別宿主，利用尾部末端附著在細菌細胞壁上，通過肽聚糖水解酶對細胞壁造成破損，再將自身DNA注入細菌細胞質，蛋白質衣殼和尾部留在細胞壁上，在宿主體內完成DNA復制和蛋白質衣殼組裝后裂解釋放子代噬菌體感染更多細菌[45-46]。噬菌體根據生活周期不同可分為裂解性噬菌體和溶原性噬菌體，裂解性噬菌體在向宿主注入DNA后完成DNA復制和蛋白質衣殼組裝直接釋放裂解菌體釋放子代噬菌體；溶原性噬菌體將DNA整合到宿主基因組中，隨宿主DNA復制，在環境應激等情況下開始復制病毒DNA、組裝蛋白質衣殼并裂解菌體釋放子代噬菌體[47]。因為溶原性噬菌體本質是以質粒整合的形式隨宿主DNA一同復制，導致溶原性噬菌體更容易攜帶細菌的毒力因子[48]，這也使得溶原性噬菌體的應用相比直接裂解細菌的裂解性噬菌體更受限制。目前有兩種方法可以改造噬菌體以獲得醫用價值，其一是通過基因組修飾，改變已有噬菌體特性，比如治療播散型耐藥膿腫分枝桿菌的工程噬菌體[49]；另外一種是根據噬菌體生理特性，通過合成基因組學直接設計，該方法仍處于起步階段，應用前景巨大[46]。

大量動物實驗結果表明，直接注射噬菌體可以有效減少受細菌感染機體內的細菌數量，降低動物感染致病菌后死亡率[50-51]。早期實驗數據表明只有足夠高濃度的噬菌體才可以達到抑菌的效果，且噬菌體濃度越高效果越好[52]。但是隨著更多的動物實驗數據積累，有研究發現在細菌感染早期，注射高濃度噬菌體相比低濃度噬菌體具有更高致死量[53]，原因可能是在細菌感染早期，高濃度噬菌體會快速裂解病原菌并使其在短時間內釋放出大量內毒素入血，從而導致內毒素堆積引起白細胞介素IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α等炎癥因子大量分泌，最終造成內毒素休克[54]，因此低劑量多頻次可能是噬菌體治療的最佳給藥方式。此外，因其宿主譜較窄等問題，多項研究也強調噬菌體雞尾酒療法，或與抗生素聯用的必要性[55-56]。除了直接注射噬菌體，還有基于噬菌體的裂解酶而開發的抗菌藥，比如用于治療金黃色葡萄球菌血液感染的裂解酶CF-301目前已進入Ⅱ期臨床階段[57]。

盡管對噬菌體治療細菌感染的研究已經展示出其巨大應用價值，但是由于噬菌體本身的特殊性質，其保存運輸受到環境溫度、溶劑酸堿度的影響，其作為病毒本身帶有的免疫原性也需要搭配合適的佐劑進行輔助。同時，體外實驗中噬菌體雖對細菌有較好的殺滅效果，但是對胞內菌的殺滅能力受到一定限制。在未來，噬菌體如何安全進入人體細胞并發揮殺滅細菌功能將是一個新的挑戰。

7 結論

綜上，對于金黃色葡萄球菌感染的非抗生素治療研究大致方向已經得到確定，雖然仍處于探索階段，但這些新的治療手段為預防和治療金黃色葡萄球菌感染帶來了新的希望。目前所有非抗生素治療手段都存在的發展瓶頸源自于金葡菌尚未完闡明的致病機制。免疫療法中的疫苗設計需要尋找安全穩定的靶點、提高佐劑對藥物分子的傳遞效果，免疫調節劑也需要更多實驗去探索最佳的用量。毒力蛋白抗體需要修飾其結構使其更好地特異性結合抗原并減少對機體的刺激。光敏劑在體外雖然表現出良好的治療效果，臨床上也只能用于淺表皮感染的治療，如何安全運輸進體內以及發揮效果的光源波長仍需進一步探索。隨著中草藥提取物在抗菌方面的作用機制被揭示，為了避免金葡菌過早出現對中草藥提取物的耐藥性，聯合使用抗生素減少傳統抗生素的使用量才是最優解。噬菌體作為病毒，要降低其免疫原性，提高其保存穩定性，而這些問題都還需要大量實驗去探索。

雖然目前并沒有成功上市的非抗生素治療金葡菌感染的特效藥，但是以往探索過程中的失敗經驗也能推動研究發展。隨著科技的不斷進步和研究的深入，我們確信在不久的未來，我們將能夠找到更加安全有效的非抗生素治療金黃色葡萄球菌感染的方法，并為患者提供更好的診療選擇。

參 考 文 獻

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收稿日期：2024-01-29

作者簡介：廣承靈，男，生于1997年，在讀碩士研究生，主要研究方向為金黃色葡萄球菌感染機制，E-mail： 1253112921@qq.com

*通信作者，E-mail： qmzou2007@163.com