自噬在對乙酰氨基酚誘導肝損傷中的作用

摘要：對乙酰氨基酚（APAP）是臨床上常用的解熱鎮痛藥，過量服用則會造成嚴重肝損傷甚至死亡。近年來，APAP誘導的肝損傷（AILI）發生率呈上升趨勢，已成為全球肝移植的第二大常見原因。自噬是一種高度保守的分解代謝過程，通過溶酶體降解去除不需要的胞質蛋白和細胞器，以實現細胞本身的代謝需要和細胞器的更新。大量研究表明，自噬在AILI的病理生理中起著關鍵作用，其機制涉及APAP蛋白加合物、氧化應激、JNK活化、線粒體功能障礙、炎癥反應和細胞凋亡等。本文通過闡述自噬在AILI中的生物學機制，為AILI的治療和自噬調節劑的開發提供理論依據。

關鍵詞：自噬；醋氨酚；化學性與藥物性肝損傷；病理過程

基金項目：甘肅省衛生健康行業科研項目（GSWSKY2023-34）；第九四〇醫院研究生導師專項課題（2023YXKY020）；中央高校優秀青年團隊培育項目（31920220065）；甘肅省非感染性肝病臨床醫學研究中心（21JR7RA017）

Role of autophagy in treatment of paracetamol-induced liver injury

XING Guojing1a，1b，2，WANG Lifei1a，LUO Longlong1a，ZHENG Xiaofeng3，GAO Chun1a，YU Xiaohui1a，ZHANG Jiucong1a

1.a.Department of Gastroenterology，b.Gansu Provincial Key Laboratory of Stem Cells and Genetic Drugs，The 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China；2.Department of Gastroenterology，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750001，China；3.Department of Gastroenterology，The Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Corresponding author：ZHANG Jiucong，zhangjiucong@163.com（ORCID：0000-0003-4006-3033）

Abstract：N-acetyl-p-aminophenol（APAP）is an antipyretic analgesic commonly used in clinical practice，and APAP overdose can cause severe liver injury and even death.In recent years，the incidence rate of APAP-induced liver injury（AILI）tends to increase，and it has become the second most common cause of liver transplantation worldwide.Autophagy is a highly conserved catabolic process that removes unwanted cytosolic proteins and organelles through lysosomal degradation to achieve the metabolic needs of cells themselves and the renewal of organelles.A large number of studies have shown that autophagy plays a key role in the pathophysiology of AILI，involving the mechanisms such as APAP protein conjugates，oxidative stress，JNK activation，mitochondrial dysfunction，inflammatory response and apoptosis.This article elaborates on the biological mechanism of autophagy in AILI，in order to provide a theoretical basis for the treatment of AILI and the development of autophagy regulators.

Key words：Autophagy；Acetaminophen；Chemical and Drug Indued Liver Injury；Pathologic Processes

Research funding：Gansu Province Health Care Industry Research Program（GSWSKY2023-34）；Special Projects for Graduate Student Supervisors of the 940th Hospital（2023YXKY020）；Project of Excellent Youth Team Training for the Central Universities（31920220065）；Gansu Provincial Clinical Medical Research Center for Non-infectious Liver Diseases（21JR7RA017）

對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是用于治療發熱和疼痛的非處方藥［1］。治療劑量下被認為是安全的，過量服用則會造成劑量依賴性的肝損傷或肝衰竭，甚至死亡［2-3］。然而，治療劑量的APAP也可以在酒精、慢性肝病、營養、年齡和遺傳等因素的作用下誘發肝損傷［4］。據統計，APAP過量服用每年導致50 000～80 000次急診就診、26 000次住院和300～500人死亡［5］。過量服用APAP導致的肝毒性是急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的主要原因，占美國和歐洲某些地區ALF病例的50%以上［6］；在我國，APAP引起的肝衰竭僅次于乙型肝炎［7］。APAP誘導的肝損傷（acetaminophen induced liver injury，AILI）已成為一個重大公共衛生問題。自噬是一種高度保守的細胞內降解途徑，在不利的環境條件下被激活，通過選擇性去除有毒蛋白質聚集體和受損的線粒體來保護細胞［8］。近年來，越來越多的研究提示，自噬可通過影響APAP蛋白加合物（APAP-adducts，APAP-AD）、氧化應激、JNK活化、線粒體功能障礙、炎癥反應、細胞凋亡從而減輕肝損傷。本文通過綜述自噬在AILI中的作用機制，為藥物性肝損傷的預防和治療提供新的思路和參考。

1 AILI的發病機制

APAP產生肝毒性的機制復雜，是一系列病理生理過程共同作用的結果，目前尚未完全闡明。研究表明當服用APAP時，大部分（85%～90%）APAP被Ⅱ期結合酶代謝，主要經尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）和磺酰基轉移酶（SULT）轉化為無毒的APAP葡糖苷酸（APAP-GLU）和APAP硫酸鹽（APAP-SUL），然后通過腎臟排泄到尿液中。只有極小的一部分（大約2%）作為原型隨尿液排泄。剩余的APAP（5%～9%）被細胞色素P450酶進一步代謝，主要是細胞色素P450 2E1（CYP2E1），形成高反應性中間代謝物N-乙酰對苯醌亞胺（NAPQI）［9］。NAPQI是一種肝毒性代謝產物，在APAP治療劑量下，可被肝臟中的谷胱甘肽（GSH）及其還原酶還原為無毒物質從膽汁和尿液中排泄出去［10］。然而，當APAP過量服用后，Ⅱ期代謝酶飽和時，過量的NAPQI會耗盡細胞質和線粒體中的GSH，破壞線粒體的正常抗氧化能力。此外，過量的NAPQI與具有巰基的細胞蛋白（尤其是線粒體蛋白）共價結合形成APAP-AD［11］，干擾細胞氧化還原平衡，導致線粒體功能紊亂，活性氧（ROS）增加。重要的是，NAPQI和ROS可引起線粒體DNA損傷，激活JNK信號通路［12］。磷酸化JNK（p-JNK）易位至線粒體并導致線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能障礙和ROS釋放增加。積累的ROS繼續誘導JNK磷酸化，JNK的持續激活使線粒體ROS擴增，導致激活循環［13］。此外，p-JNK可誘導線粒體通透性轉變（MPT）孔的打開，增加線粒體滲透性和孔隙轉變，并啟動凋亡誘導因子（AIF）和核酸內切酶G的釋放，導致核DNA的斷裂，最終引起肝細胞壞死［14］（圖1）。目前認為，APAP誘導的氧化應激和線粒體功能障礙在AILI的發病機制中起著核心作用。

2自噬

2.1自噬的分類自噬最早由Ashford和Porter于1962年提出，是一種維持營養和能量穩態并消除細胞內病原體的生存機制。根據細胞內容物進入溶酶體的不同方式，自噬可分為3大類：微自噬、伴侶介導的自噬和巨自噬［15］。微自噬是指溶酶體或液泡內膜直接內陷并包裹細胞內物質，膜破裂后在細胞器腔內降解的過程［16］。伴侶介導的自噬是一個非常復雜和特異的途徑，具有高度選擇性。其過程涉及分子伴侶熱休克同源蛋白70識別帶有KFERQ基序的底物蛋白，形成復合物后與溶酶體膜上的受體蛋白LAMP2A結合，分子伴侶對底物進行去折疊，形成易位復合體，通過LAMP2A多聚化進入溶酶體進行降解［17］。巨自噬（簡稱自噬）是一個進化上保守的代謝過程。蛋白質和其他細胞質成分被隔離在隔離膜中，隔離膜膨脹和閉合形成雙層囊泡結構，即為自噬體，然后自噬體和溶酶體融合并最終降解［18］。雖然這些類型的自噬在機制上彼此不同，但以上3種自噬的最終結果都是將不需要的或損壞的細胞組分輸送到溶酶體進行降解。自噬根據營養狀況，可以進一步分為營養豐富的選擇性自噬和饑餓條件下的非選擇性自噬［19-20］。其中，選擇性自噬主要針對一些特定的底物，如錯誤折疊的蛋白質聚集體、受損和多余的細胞器、內質網和脂滴以及入侵的細菌和病毒［21］。線粒體自噬就是一種選擇性自噬，負責選擇性去除受損和多余的線粒體，這對于調控APAP過量時肝細胞中功能性線粒體的數量至關重要［22］。越來越多的證據表明，自噬功能障礙或失調與多種肝臟疾病（如非酒精性脂肪性肝病、酒精相關性肝病、藥物性肝損傷、乙型肝炎、肝缺血再灌注損傷和肝細胞癌）的發生發展密切相關［23］。因此，靶向自噬可能是治療這些肝臟疾病的潛在策略。

2.2自噬的過程自20世紀90年代Yoshinori Ohsumi在啤酒酵母中發現自噬相關基因（autophagy-related gene，ATG）以來，學者們通過基因篩選在酵母中鑒定出40多種ATG，其中大約有30多種ATG參與了自噬的形成。自噬是一個多步驟連續的過程，主要分為以下四個部分，包括：（1）起始。單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素復合物1（mTORC1）是自噬的上游調控因子。在哺乳動物中，自噬的起始由Unc-51樣激酶（ULK）1/2、ATG13、FIP200和ATG101組成的ULK復合物調節。在營養豐富的條件下，mTORC1通過磷酸化ULK復合物從而阻止自噬啟動。然而，在應激狀態下（如饑餓、缺氧）AMPK被激活，在特定位點磷酸化ULK并激活ULK以促進自噬［24］。（2）成核。活化的ULK復合物轉移到吞噬細胞上，激活由Beclin1、液泡蛋白分選34（Vps34）、Vps15和ATG14L組成的磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）復合物，誘導吞噬載體成核［25］。在此期間，自噬膜的伸長和閉合還需要兩個泛素樣偶聯系統。第一種是ATG12偶聯系統：ATG12在ATG7和ATG10的幫助下與ATG5共價偶聯，然后與ATG16L結合形成ATG12-ATG5-ATG16L復合物，該復合物在功能上充當LC3的E3樣連接酶，能夠在自噬過程中，以一種低聚物的形式涂覆在吞噬泡的表面或尖端以啟動其伸長和彎曲。第二種是LC3偶聯系統：ATG4裂解LC3產生LC3-Ⅰ。然后，LC3-Ⅰ通過ATG3和ATG7與磷脂酰乙醇胺（PE）結合，形成LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ將自身結合到自噬體膜中以驅動延伸和閉合。最終，膨脹的膜在其需要降解的細胞成分周圍閉合，形成一個完整的自噬體［26］。（3）自噬體與溶酶體的轉運和融合。成熟的自噬體通過細胞骨架結構轉運到溶酶體，最后與溶酶體融合，形成自溶酶體（通常稱為自噬溶酶體）。（4）自噬體的降解和回收。在自溶酶體中，被吞噬的蛋白質或細胞器最終被溶酶體酶降解，所得的能量物質被重吸收以供重復使用［27］。整個發生的過程也被稱為自噬流（圖2）。

3自噬在AILI中的作用

大量研究證實自噬直接參與AILI的病理生理過程，在AILI中起到保護作用［28-29］。自噬減輕AILI的相關作用機制如下。

3.1通過自噬清除APAP-AD如上所述，過量服用APAP可在肝細胞中形成APAP-AD，從而引發線粒體功能障礙和氧化應激。因此，及時去除APAP-AD對維持正常的線粒體功能至關重要。Ni等［30］發現APAP處理的小鼠肝臟中分離的自噬體和自溶酶體中可以檢測到APAP-AD。進一步的研究表明，APAP-AD能夠與原代培養小鼠肝細胞中LC3陽性自噬體和LAMP1陽性溶酶體共定位。當使用亮肽素或氯喹來抑制自噬過程時，會導致APAP處理的小鼠血清中APAP-AD水平上升。相反，若采用Torin 1來誘導自噬，則能夠降低APAP-AD的水平。此外，敲低自噬受體蛋白（p62）會導致APAP-AD清除受損并增加AILI。綜上，自噬作為維持細胞穩態的一種方式，能夠通過清除APAP-AD和受損的線粒體，防止AILI。

3.2通過自噬減輕線粒體氧化應激和干擾JNK活化氧化應激是由于細胞或組織中產生的氧化應激物質過多，超過抗氧化防御系統的能力，導致細胞內氧化還原失衡，進而引發細胞損傷甚至細胞死亡。另外，如上所述，JNK活化在APAP肝毒性中具有有害作用，通過有效手段干擾JNK的持續活化可以防止AILI的發生。

近年來，自噬與氧化應激和JNK活化之間的相互作用已被發現。衛夢娟［31］發現早期生長反應因子1可以通過調控自噬相關蛋白的表達，使APAP半胱氨酸加合物的清除加速及核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）的轉錄激活，減輕APAP誘導的氧化應激肝損傷。Tan等［32］研究發現，中度低溫（32℃）不僅可激活AMPKα促進ULK1非依賴性線粒體自噬，并且可通過促進GSH恢復并抑制JNK信號通路來緩解氧化應激。Yan等［33］發現木豆素可通過激活Sestrin2/AMPK通路減輕APAP誘導的氧化應激損傷，且增強線粒體自噬，從而改善AILI。綜上，自噬通過抑制線粒體氧化應激并干擾JNK的活化過程，在肝損傷中發揮重要保護作用。

3.3通過自噬減輕線粒體功能障礙線粒體是細胞內的發電廠，在維持細胞正常功能中起著至關重要的作用。線粒體功能障礙是APAP肝毒性發病機制中的一個關鍵事件，會導致細胞代謝紊亂，增加自由基生成，引起細胞內氧化應激，最終導致細胞損傷甚至凋亡。肝臟是人體內重要的代謝器官，線粒體在肝細胞中尤為豐富。因此，保護線粒體功能對AILI的預防和治療至關重要。

胡婷［34］通過過表達肝臟再生增強因子（augmenter of liver regeneration，ALR）來治療AILI小鼠模型，發現過表達ALR能夠抑制線粒體蛋白（AIF、Cyto C）的釋放，減輕線粒體功能障礙，緩解肝損傷。當加入3-甲基腺嘌呤（3-MA）后，ALR對線粒體蛋白的釋放增加，加重肝損傷。PTEN誘導激酶1（PTEN-induced kinas 1，PINK1）/Parkin通路是一種眾所周知的控制線粒體自噬的信號通路，可以去除受損或功能失調的線粒體。PINK1和Parkin雙敲除的小鼠給予APAP治療后血清ALT水平進一步升高，GSH恢復延遲，線粒體自噬顯著減少，線粒體功能障礙增加，肝損傷加重，病死率增加［35］。上述結果證實自噬可以選擇性地去除受損的細胞器，特別是線粒體，從而保護細胞免受線粒體損傷誘導的氧化應激和細胞凋亡。3.4通過自噬減輕肝臟炎癥反應肝臟作為重要的代謝器官，極易受到各種外界刺激或壓力引發炎癥反應，導致大量炎癥因子［如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等］的釋放。這些炎癥因子的過度釋放會導致細胞凋亡、氧化應激等，進一步損傷肝細胞。因此，通過有效的手段控制炎癥反應，維持肝臟的穩態，可顯著減少肝損傷的發生和發展。

一項關于GLT25D2基因（一種膠原半乳糖基轉移酶）在APAP損傷小鼠模型的作用結果顯示，GLT25D2基因的敲除顯著減輕了肝損傷程度。這一改善作用不僅體現在降低促炎細胞因子（IL-6、TNF-α）和趨化因子（CXCL-10、CXCL-1）的表達水平，還體現在上調抗炎細胞因子（如IL-22、IL-10）的水平方面。更為重要的是，GLT25D2的敲除被發現能夠進一步促進自噬過程，而當自噬被抑制時，敲除GLT25D2對APAP誘導小鼠肝損傷的保護作用則被逆轉［36］。炎癥小體是細胞內的蛋白復合物，在免疫和炎癥反應中發揮重要作用，其活化可以引發炎癥反應，導致促炎細胞因子的釋放，從而加劇肝細胞損傷和凋亡。最近的研究表明，激活的自噬可以選擇性地清除受損的線粒體，抑制炎癥小體的激活，從而減輕炎癥反應。研究發現，LO-2細胞在APAP處理后細胞活力降低，雷帕霉素處理后不僅提高了細胞活力，還下調了乳酸脫氫酶水平及炎癥小體蛋白NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達。然而，加入3-MA則起到相反的作用［37］。與此相一致的研究結論在APAP肝損傷的小鼠體內實驗中同樣被證實［38］。綜上所述，通過自噬減輕肝臟炎癥反應對肝損傷具有重要的保護作用，有助于維持肝臟的結構和功能穩定。

3.5通過自噬抑制肝細胞凋亡凋亡是一種程序性細胞死亡形式，是細胞自我調控的一種方式。在處理肝損傷時，減少肝細胞凋亡是重要的治療策略之一，有助于保護肝臟免受進一步損傷。通常情況下，自噬能夠通過復雜的串擾信號抑制肝細胞凋亡。

研究人員用過表達的ALR來治療AILI小鼠模型，發現過表達ALR使小鼠凋亡蛋白（Cleaved-Caspase 3）的表達和凋亡細胞數量顯著降低。加入3-MA后Cleaved-Caspase 3表達和凋亡細胞數量顯著增加。可見，在AILI中抑制自噬能夠逆轉ALR抗細胞凋亡的作用。APAP引起肝毒性的一個關鍵機制是通過抑制PINK1依賴的線粒體自噬來增加細胞凋亡。研究人員用綠原酸預處理AILI小鼠模型，觀察到綠原酸顯著減少了凋亡細胞的數量。此外，接受綠原酸預處理組PINK1和Parkin的基因和蛋白表達顯著上調。隨后研究人員在APAP誘導的HepG2細胞中進一步驗證綠原酸的保護作用取決于促進PINK1依賴性線粒體自噬，發現當PINK1被siRNA敲低時，綠原酸的細胞保護作用被逆轉［39］。綜上，通過自噬減輕肝細胞凋亡有助于維持肝細胞的穩定和功能，減少異常細胞死亡導致的病理損傷，延緩疾病進展。

盡管上述研究強調自噬在治療AILI方面的潛力，一些藥物干預實驗也為自噬提供了支持證據。但是需要注意的是，并非所有形式的自噬都能對肝臟疾病產生積極影響，特別是涉及自噬與肝細胞癌之間復雜的關系時。研究發現，自噬作為一把“雙刃劍”既可促進肝細胞癌的發展，也可成為治療肝細胞癌的潛在靶點［40］。因此，在利用自噬作為治療靶點時，必須仔細評估其具體的生物學作用及其在不同疾病背景下的潛在影響，以確保治療的有效性和安全性。

4小結與展望

鑒于APAP使用的普遍性及治療局限性，分子機制的闡明和尋找新的治療靶點已成為AILI研究的關鍵問題。自噬干預為防治AILI的重要策略，可能是AILI的一個有前途的治療靶點。盡管目前研究取得了一些進展，但自噬減輕AILI的精細調控機制仍不清楚，未來仍需深入研究。同時，自噬減輕AILI的研究大多基于動物和細胞實驗，關于自噬減輕肝損傷的臨床相關性研究仍然相對匱乏。未來可深入結合臨床實踐，探討自噬對于AILI的臨床應用潛力。此外，許多天然產物（水飛薊素、丹參、人參皂苷、姜黃素等）已被證明可以減輕AILI，是值得開發和利用的藥物寶庫。最后，可以應用新型技術和方法（如轉錄組學、蛋白質組學等）全面分析自噬相關基因、蛋白的表達水平和功能，為揭示自噬在肝損傷中的精細調控提供更多線索。通過持續深入的研究和探討，相信自噬在AILI中的作用機制將會得到更加全面和深入的理解，為預防和治療急性肝損傷提供更有效的策略和手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：邢國靜負責課題設計，撰寫論文；王麗菲、羅龍龍負責歸納文獻，分析資料；鄭曉鳳、高春、于曉輝參與修改論文；張久聰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-23；錄用日期：2024-07-04

本文編輯：劉曉紅