托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的效果

【摘要】 目的：探討托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎（RA）的效果。方法：選取2022年1月—2024年1月北京市石景山醫院收治的RA患者100例，按照隨機數字表法分為對照組49例和聯合組51例，其中對照組采用甲氨蝶呤治療，聯合組采用托法替布聯合甲氨蝶呤治療。比較兩組臨床療效、典型癥狀、類風濕因子水平及安全性。結果：聯合組治療總有效率為90.90%，高于對照組的75.51%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療24周，聯合組晨僵時間短于對照組，關節壓痛數、關節腫脹數均少于對照組，類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）水平均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA具有良好的效果，能改善患者臨床癥狀，降低類風濕因子水平，且不會增加不良反應發生率。

【關鍵詞】 類風濕關節炎 托法替布 甲氨蝶呤 類風濕因子

The Effect of Tofacitinib Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 100 RA patients admitted to Beijing Shijingshan Hospital from January 2022 to January 2024 were selected， they were randomly divided into a control group of 49 cases and a combination group of 51 cases using a random number table method. The control group was treated with Methotrexate， while the combination group was treated with Tofacitinib combined with Methotrexate. Clinical efficacy， typical symptoms， rheumatoid factor levels and safety assessment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the combination group was 90.90%， which was higher than 75.51% of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After 24 weeks of treatment， the morning stiffness time of the combination group was shorter than that of the control group， and the number of joint tenderness and swelling were less than those of the control group， the rheumatoid factor （RF） and erythrocyte sedimentation rate （ESR） levels were also lower than those of the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment （Pgt;0.05）. Conclusion： Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of RA has a good effect， can improve the clinical symptoms of patients， reduce the level of rheumatoid factors， and does not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Rheumatoid arthritis Tofacitinib Methotrexate Rheumatoid factor

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎性滑膜炎為主要病理改變的免疫系統疾病，隨病情持續進展，可出現關節畸形等嚴重癥狀，甚至喪失關節活動功能，具有較高的致殘風險。現階段，臨床針對RA尚無特效藥物，多采用糖皮質激素、非甾體抗炎藥等緩解臨床癥狀，進一步控制病情進展，其中甲氨蝶呤是代表性藥物之一，具有良好的免疫抑制及抗炎的作用，但單藥應用整體療效尚不理想，且長期應用不良反應多發[1-2]。托法替布是一種絡氨酸激酶JAK1和JAK3抑制劑，能有效抑制T淋巴細胞增殖，從而促使下游炎癥因子合成發揮療效，被證實尤其適用于甲氨蝶呤療效不足或無法耐受的中、重度活動性RA[3-4]。也有研究表明，在甲氨蝶呤基礎上聯合托法替布治療RF可發揮“1+1gt;2”的效果[5]，但其具體作用機制尚不十分清楚。鑒于此，本研究選取100例RA，旨在探討上述兩種藥物聯合應用的療效及對類風濕因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2024年1月北京市石景山醫院收治的RA患者100例，按照隨機數字表法對患者進行分組，其中對照組49例，聯合組51例。納入標準：（1）均符合RA臨床診斷標準[6]；（2）入組前2周無抗類風濕治療史。排除標準：（1）嚴重關節畸形或伴有其他免疫系統疾病；（2）合并嚴重器質性病變；（3）本研究用藥過敏史或存在不耐受癥狀；（4）合并惡性腫瘤；（5）精神、認知障礙，依從性差。患者均知曉本研究，簽署相關文件。本研究經北京市石景山醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組患者入院后均加強健康宣教，并給予維生素D、鈣片等對癥治療。對照組：采用甲氨蝶呤（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，規格：2.5 mg）飯后30 min口服，10 mg/次，1次/周；聯合組：在對照組基礎上聯合托法替布（生產廠家：湖南科倫制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203280，規格：5 mg）口服治療，5 mg/次，2次/d。兩組用藥時間均為24周。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床療效。參照文獻[7]標準，無效：治療后無明顯效果，關節持續腫脹、疼痛等癥狀及實驗室觀察指標無改善甚至存在加重的趨勢；有效：患者觀察指標有好轉趨勢，晨僵時間lt;30 min；顯效：患者觀察指標趨于正常，晨僵時間lt;10 min；以上述療效評估中顯效率、有效率的之和定義為總有效率。（2）典型臨床癥狀。包括晨僵時間、關節壓痛數及關節腫脹數。（3）類風濕因子水平。包括類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），于治療前、治療24周抽取兩組患者靜脈血5 mL，經離心過濾處理（半徑15 cm，速率3 000 r/min）10 min，留取上清液，采用乳膠凝集試驗法檢測RF水平，Westergren法檢測ESR水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男30例，女19例；年齡33～72歲，平均（48.02±4.19）歲；病程1.2～4.5年，平均（2.18±0.40）年。聯合組男32例，女19例；年齡31～72歲，平均（48.30±4.23）歲；病程1.0～4.6年，平均（2.15±0.42）年。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

聯合組臨床總有效率高于對照組（字2=4.737，P=0.030），見表1。

2.3 兩組典型臨床癥狀比較

治療前，兩組患者晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療24周，兩組晨僵時間均短于治療前，關節壓痛數、關節腫脹數與治療前比較均呈下降趨勢，且與治療24周對照組相比，聯合組患者晨僵時間短，關節壓痛數、關節腫脹數均少（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組類風濕因子水平比較

治療前，兩組患者RF、ESR水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療24周，兩組RF、ESR水平與治療前比較均呈下降趨勢，且與治療24周對照組相比，聯合組患者RF、ESR水平均低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.475，P=0.491），見表4。

3 討論

RA作為一種自身免疫性疾病，其發病機制極為復雜，多數研究考慮主要與機體免疫功能紊亂，導致免疫細胞（T細胞、B細胞等）對關節內部結構產生異常免疫反應有關[8]。RA具有病情遷延、纏綿難愈的疾病特點，隨病情進展可侵蝕骨與關節組織，從而引起關節畸形和功能障礙，對患者身心健康造成嚴重不利影響。由此可見，加強RA的早期診療十分重要。

甲氨蝶呤為現階段臨床治療RA的常用藥物，主要機制是通過抑制二氫葉酸還原酶活性及嘌呤核苷酸的合成，發揮良好的細胞免疫和體液免疫作用，以此減緩關節破壞進程[9]。但隨著臨床研究的深入，部分研究證實，甲氨蝶呤單獨應用對于中晚期RA的療效欠佳，且因用藥劑量較大，往往可能增加肝功能異常等毒性反應的發生風險[10-11]。文獻[12]《甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用中國專家共識》推薦，甲氨蝶呤與生物制劑等聯合應用更符合臨床合理用藥規范。托法替布作為一種新型小分子抑制劑，能選擇性抑制JAK1和JAK3的活性，參與調控細胞因子受體介導的信號傳導、炎癥反應等多個重要的信號通路。同時，在免疫系統中，托法替布可增加調節性T細胞數量，減輕自身免疫反應引起的組織損傷，進而達到控制疾病進展的目的[13-15]。

本研究結果顯示，治療24周聯合組臨床總有效率較對照組高（90.20% vs 75.51%），且患者晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數改善效果更顯著，這與鄧琳等[16]報道甲氨蝶呤單藥及聯合托法替布治療難治性RA的臨床療效（96.88% vs 72.73%）基本相符。分析原因可能是：甲氨蝶呤對機體免疫系統功能具有良好的調節作用，可抑制T淋巴細胞活化并減少炎性遞質產生，發揮良好的抗風險效果；而托法替布可通過阻斷JAK/STAT信號通路，干擾免疫細胞中相關細胞因子受體介導的信號傳導過程，抑制炎癥因子激活，進而減輕自身免疫反應引起的組織損傷；兩藥聯合應用相輔相成，可從不同的機制作用于關節炎性系統和免疫系統，有助于控制病情進展，改善臨床癥狀。RF、ESR均是反映RA病情進展的敏感指標，被證實在RA中呈高水平表達，且與RA疾病活動度和骨侵蝕密切相關[17]。本研究結果顯示，治療24周聯合組RF、ESR水平相較于對照組均低，與既往文獻[18]報道相符。分析原因可能與托法替布能有效抑制炎性遞質產生，減輕相關的炎性反應和損傷有關[19-20]。另外，本研究中兩組不良反應發生率比較無顯著差異。說明在甲氨蝶呤基礎上，RA患者聯合托法替布治療耐受性良好，無嚴重毒副作用發生。

綜上所述，托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA具有良好的效果，能改善患者臨床癥狀，降低類風濕因子水平，且不會增加不良反應發生率。

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