基于網絡藥理學和分子對接技術探討加味瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病的作用機制

摘要""目的：利用網絡藥理學和分子對接技術探討加味瓜蔞薤白半夏湯（MGXBD）治療冠心?。–HD）的作用機制。方法：從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）篩選MGXBD的作用靶點和有效成分，從PharmGkb、GeneCards、OMIM、TTD和DrugBank數據庫中搜索CHD靶點。通過潛在靶點分析、蛋白-蛋白互作（PPI）網絡構建、富集分析等網絡藥理學方法分析該湯劑的分子機制。利用分子對接技術對有效成分和靶標的結合進行驗證。結果：MGXBD的有效成分共145個，與CHD有關的作用靶點163個。MGXBD的有效成分有木犀草素、槲皮素、丹參酮ⅡA等；核心靶點有絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）和熱休克蛋白90α（HSP90AA1）等。結論：利用網絡藥理學和分子對接技術揭示了MGXBD治療CHD的作用機制，MGXBD可能通過白細胞介素-17（IL-17）、晚期糖基化終末產物-晚期糖基化終末產物受體（AGE-RAGE）、腫瘤壞死因子（TNF）等信號通路發揮治療CHD的作用。

關鍵詞""冠心病；加味瓜蔞薤白半夏湯；作用機制；網絡藥理學；分子對接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.06.002

The Mechanism of Modified Gualou Xiebai Banxia Decoction for Treating Coronary Heart Disease Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

MA Wenhao CHEN Kaijie LI Tong GU Yonggang GU Xuefeng

1.University of Shanghai for Science and Technology， Shanghai 200093， China; 2.Shanghai University of Medicine amp; Health Sciences， Shanghai 201318， China; 3.Shanghai Pudong Hospital

Corresponding Author "GU Xuefeng， E-mail： guxf@sumhs.edu.cn

Abstract Objective：To explore the mechanism of Modified Gualou Xiebai Banxia Decoction（MGXBD） for treating coronary heart disease（CHD） by network pharmacology and molecular docking techniques.Methods：The target and active ingredient of MGXBD were selected from the Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and CHD targets were searched from PharmGkb，GeneCards，OMIM，TTD，and DrugBank databases.The molecular mechanism of MGXBD was analyzed by potential target analysis，protein-protein interaction（PPI） network construction，enrichment analysis and other network pharmacological methods.Molecular docking technology was used to verify the binding of active ingredients and targets.Results：There were 145 active components of MGXBD and 163 targets related to CHD.The key active components of MGXBD included luteolin，quercetin，tanshinone ⅡA，and so on.The core targets included mitogen-activated protein kinase 3（MAPK3），mitogen-activated protein kinase 1（MAPK1） and heat shock protein 90α（HSP90AA1）.Conclusion：Network pharmacology and molecular docking techniques "revealed the mechanism of MGXBD for treating CHD.MGXBD could treat CHD through signaling pathways such as interleukin-17（IL-17），advanced glycosylated end-product receptor（AGE-RAGE），and tumor necrosis factor（TNF）.

Keywords""coronary heart disease; modified Gualou Xiebai Banxia decoction; mechanism of action; network pharmacology; molecular docking

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是由于冠狀動脈粥樣硬化或血栓形成導致冠狀動脈阻塞引起的心臟病^［1］。CHD是一種危害人類生命和健康的心血管疾病。猝死、心絞痛和心肌梗死等是CHD常見的臨床表現。相關研究顯示，2019年我國城鎮居民CHD死亡率為121.59/10萬，農村死亡率是130.14/10萬^［2］，且我國CHD的患病率和死亡率增長迅速。經皮冠狀動脈介入（PCI）是目前常用的CHD治療方式，但PCI術后可能出現各種并發癥，對病人預后產生影響，再狹窄是主要缺點^［3］。因此，尋找既能有效治療CHD，又能最大限度降低副作用的治療方法尤為重要。

相較于西醫，中醫藥作用平和、副作用更低、綜合效益突出，不僅可改善CHD病人心臟功能，還可調理身體的健康狀態。中醫學無“冠心病”之稱，將其歸屬于“胸痹心痛”范疇，痰瘀互結是其實證之一。胸悶重而心痛輕、口黏惡心、咯吐痰涎、身重疲倦、苔白膩或白滑、脘痞納呆、脈滑是痰瘀互結的主要證候^［4］。CHD常以丹參、瓜蔞、當歸、薤白和半夏等藥物治療，加味瓜蔞薤白半夏湯（modified Gualou Xiebai Banxia decoction，MGXBD）為常用方藥^［5］。MGXBD是根據醫圣張仲景所著《金匱要略》中的瓜蔞薤白湯辨證配伍而成^［6］。本研究中MGXBD之成分為瓜蔞、薤白、半夏、丹參、橘紅、元胡、當歸、枳殼和三七粉，具有舒張血管、保護心肌、治療心絞痛、保護血管內皮、治療心肌梗死等作用^［7］。MGXBD治療CHD的療效已被證實^［8］，但其作用機制尚未明確。本研究基于網絡藥理學方法探討MGXBD治療CHD的靶點及其可能的作用機制，并采用分子對接技術驗證活性成分和靶點的結合作用。

1 資料與方法

1.1 收集MGXBD的活性成分和作用靶點

分別以瓜蔞、薤白、半夏、丹參、元胡、當歸、橘紅、枳殼和三七粉9味中藥為關鍵詞，以類藥性（DL）≥0.18，口服生物利用度（OB）≥30%為篩選條件，在中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）^［9］進行檢索，獲得藥物的有效成分和作用靶點。通過UniProt數據庫^［10］對作用靶點的名稱進行轉換。

1.2 CHD的相關靶點和藥物與疾病的交集靶點

使用GeneCards數據庫，篩選條件為“relevance score＞10”；PharmGkb、OMIM、TTD和DrugBank數據庫，以“coronary heart disease”為關鍵詞分別在這些數據庫中進行搜索，獲得各個數據庫中CHD的相關靶點。之后合并5個數據庫的結果，去除重復的結果，獲取與CHD相關的基因靶點。使用R包“venn”獲得MGXBD的作用靶點和CHD相關靶標的交集，即MGXBD治療CHD的潛在靶點。

1.3 “中藥-中藥活性成分-潛在靶點”網絡的構建

使用網絡可視化軟件Cytoscape（3.8.0版）進行“中藥-中藥活性成分-潛在靶點”網絡構建，可直觀顯示MGXBD各中藥成分和治療CHD潛在靶點之間的關系：1）MGXBD治療CHD中的活性成分和各種中藥之間的來源關系；2）各個活性化合物作用的潛在靶點。節點的度值（Degree值）以“cytoHubba”插件進行計算。

1.4 蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網絡的構建

使用STRING數據庫（https：//string-db.org/），相關的參數選項分別為“homosapiens”，“high confidence＞0.9”和“隱藏孤立節點”，其他參數不變。將MGXBD治療CHD的潛在靶點導入軟件，得到PPI關系信息，并利用Cytoscape 3.7.2 軟件將PPI信息進行可視化，拓撲分析使用的是”Network Analyze”，計算節點的接近中心性（closeness centrality）、Degree值和中間中心性（betweenness centrality）。

1.5 基因本體（gene ontology，GO）功能富集分析、京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析

MGXBD治療CHD潛在靶點的GO功能富集分析和KEGG功能富集分析，使用R包“cluster profiler”完成。以此獲得MGXBD治療CHD的生物過程（BP）、分子功能（MF）、細胞組分（CC）、信號通路的相關信息，利用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn）軟件對GO分析結果進行數據的可視化分析。

1.6 分子對接技術驗證藥物的核心有效成分與關鍵靶點的相互作用

首先從蛋白質結構數據庫（PDB）中下載核心蛋白分子的三維結構，并通過AutoDock Tools軟件處理蛋白質的結構，去除水分子之后連接氫原子，計算電荷。利用Chem3D軟件生成主要活性成分的三維結構。通過AutoDock Tools 1.5.6軟件設置口袋參數，分子對接的操作用“AutoDock Vina”進行。最后使用PyMOL軟件進行分子對接結果的可視化。

2 結果

2.1 中藥的作用靶點和CHD的作用靶點

通過TCMSP共收集元胡、瓜蔞、枳殼、當歸、薤白、橘紅、半夏、丹參、和三七粉9味藥的活性成分145個，去除重復靶點后共獲得255個有效作用靶點。詳見表1。通過GeneCards、PharmGkb、OMIM、TTD及DrugBank數據庫搜索與CHD相關的靶點，去除重復靶點后共獲得靶點2 411個。詳見圖1。

2.2 MGXBD治療CHD的潛在作用靶點

將MGXBD的作用靶點與CHD相關基因靶點相互映射，得到交集靶點163個，即MGXBD治療CHD的潛在靶點有163個。詳見圖2。

2.3 “中藥-中藥活性成分-潛在靶點”網絡

利用Cytoscape 3.7.2軟件繪制MGXBD治療CHD的“中藥-中藥活性成分-潛在靶點”網絡，詳見圖3。該網絡包括9種中藥，其中活性成分145個、靶點163個。按照Degree值排序，主要的活性成分來源于丹參的木犀草素（luteolin）和丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）；來源于枳殼的川陳皮素（nobiletin）；來源于薤白、三七和元胡的槲皮素（quercetin）；來源于當歸、薤白、枳殼、橘紅、半夏和三七的β-谷甾醇（beta-sitosterol）等。主要的靶點基因有前列腺素內過氧化物合酶2（PTGS2）、前列腺素內過氧化物合酶1（PTGS1）、電壓門控鈉通道α亞基5（SCN5A）、β₂-腎上腺素能受體（ADRB2）和熱休克蛋白90α（HSP90AA1）。詳見表2。元胡、丹參、瓜蔞、橘紅、枳殼、薤白、當歸、半夏和三七粉及各自的活性成分分別對應紫色、綠藍色、淡黃色、綠色、粉色、深藍色、深黃色、深紅色和淡藍色，來源于不同中藥的同一活性成分有多種顏色。作用靶點的顏色越深表示其Degree值越大。

2.4 PPI網絡

利用Cytoscape 3.7.2軟件和STRING數據庫構建潛在靶點的PPI網絡圖，詳見圖4。節點的Degree值越大，顏色越深，大小越大。節點的Degree值、接近中心性和中間中心性利用”Network Analyze”計算得到。將Degree值排名居前5位的靶點作為MGXBD治療CHD的核心靶點，分別是絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、HSP90AA1、蛋白激酶B（AKT1）和轉錄因子AP-1（JUN）。詳見表3。

2.5 GO和KEGG富集分析

GO和KEGG富集分析進一步了解潛在靶點的功能。GO富集分析包括BP、MF和CC，詳見圖5。BP主要涉及藥物反應、氧化應激反應、細胞外刺激反應等；CC主要涉及膜脂筏、膜微區和細胞頂端等；MF主要涉及RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結合轉錄因子的結合、DNA結合轉錄因子的結合等。KEGG富集分析涉及人類巨細胞病毒感染、化學致癌作用-受體激活、AGE-RAGE信號通路等通路，詳見圖6。其中脂質和動脈粥樣硬化、流體剪切應力與動脈粥樣硬化的通路見圖7和圖8。

2.6 分子對接分析

選擇MGXBD治療CHD的兩個有效成分槲皮素（quercetin）和木犀草素（luteolin）作為分子對接的配體，分別與作為受體蛋白PTGS1和PTGS2進行分子對接。結果表明，木犀草素、槲皮素與PTGS1、PTGS2的結合能均≤－20 kJ/mol（見表4），說明兩者可穩定結合。分子對接的可視化結果見圖9。

3 討論

中醫學并無“冠心病”之病名，將其歸屬于“心痛”“真心痛”“胸痹”等范疇，張仲景認為胸痹的病機為“陽微陰弦”^［11］?！缎乇孕耐炊虤獠∶}并治第九》記載：“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”，故歷代醫家多以瓜蔞薤白半夏湯治療，臨床多用MGXBD治療痰瘀互結之證^［12］。MGXBD中，薤白可化痰散寒、通陽散結，屬溫陽之藥；瓜蔞和半夏為化痰之藥，可滌痰散結、寬胸理氣和行氣開郁；丹參、當歸、三七、元胡可活血通絡、祛瘀止痛，為活血之藥；橘紅和枳殼為行氣之藥，可行氣開胸、化痰除滿^［13-15］。故瓜蔞和丹參活血祛瘀、寬胸化痰，為君藥；薤白、半夏、三七、當歸通陽散結、化痰消瘀，為臣藥；枳殼和元胡行氣、活血、止痛，為佐藥；陳皮可化痰理氣，為使藥。本研究對MGXBD治療CHD的有效成分、作用靶點、信號通路進行分析，并利用分子對接技術評估，以期為進一步研究提供參考。

本研究基于網絡藥理學方法，得到瓜蔞、薤白、半夏、丹參、橘紅、元胡、當歸、枳殼和三七9味藥的主要的有效成分有川陳皮素、槲皮素、丹參酮ⅡA、木犀草素和β-谷甾醇等。槲皮素可減少心肌細胞氧化損傷及心肌細胞死亡^［16］；木犀草素可抵抗動脈粥樣化，減輕心肌梗死后心臟功能障礙^［17-18］；丹參酮ⅡA的心血管藥理作用包括抗氧化、抗動脈粥樣硬化等^［19-20］；川陳皮素可緩解動脈粥樣硬化^［21-22］；β-谷甾醇能顯著減少大鼠心肌細胞的氧化損傷，預防體內心肌I/R損傷^［23］。

本研究PPI結果表示，MAPK3、MAPK1、HSP90AA1、AKT1和JUN是Degree值排名居前5位的相關蛋白靶點。有研究表明，槲皮素可作用于MAPK1和AKT1^［24］；木犀草素與AKT1、MAPK3能穩定結合^［25］；丹參酮ⅡA可作用于HSP90AA1和MAPK1^［26-27］；川陳皮素與AKT1、MAPK3、MAPK1能穩定結合^［28］；β-谷甾醇靶點有JUN和HSP90AA1^［29］。核心靶點的作用：MAPK1和MAPK3，也稱為細胞外信號調節激酶1（ERK1）和細胞外信號調節激酶2（ERK2），是信號從細胞外到細胞核的傳遞者，與心肌細胞凋亡、纖維化及心肌肥厚密切相關^［30］；HSP90AA1與CHD相關的血管內皮生長因子（VEGF）信號通路有關^［31］；AKT1參與心臟生長、收縮和冠狀動脈血管生成等生物過程，AKT1的缺失導致心臟缺陷和心肌細胞增殖異常^［32-33］；JUN是一種重要的轉錄因子，可調控心肌細胞增殖、存活與凋亡等生理過程^［34］。

本研究GO富集分析結果表明，靶點基因主要富集的生物過程包括藥物反應、對脂多糖的反應、細胞外刺激反應、對細菌來源分子的反應等；從KEGG的分析結果可知，潛在靶點高度集中在脂質和動脈粥樣硬化信號通路、流體剪切應力與動脈粥樣硬化通路，與CHD的主要病因吻合。潛在靶點富集的主要通路包括TNF信號通路、AGE-RAGE信號通路和IL-17信號通路等。首先，AGE-RAGE信號通路在心血管疾病中發揮關鍵作用，AGE的積累使血管和心肌僵硬，動脈形成粥樣硬化斑塊和內皮功能出現障礙；RAGE激活引起氧化應激加重和心肌細胞凋亡增加。調節AGE-RAGE信號通路可能治療心臟缺血-再灌注損傷、糖尿病性心肌病和炎癥性心臟病^［35］。其次，TNF是細胞凋亡、炎癥和免疫的主要介導因子，較多疾病的發生機制均與其有關。TNF信號通路可激活核轉錄因子（NF）-κB和c-Jun，從而影響細胞生長、死亡和發展^［36］。TNF-α可抑制β-腎上腺素能受體，促進交感神經素分泌，TNF-α進一步升高，由此形成一個惡性循環，激發了不良的信號傳導途徑，造成心肌肥大和心力衰竭^［37］。在IL-17的信號通路中IL-17通過NF-κB和MAPK3途徑，激活前炎性細胞因子釋放，增強炎癥反應^［38］。

本研究分子對接技術結果顯示，MGXBD的活性成分槲皮素和木犀草素與PTGS1和PTGS2的結合能小于－20 kJ/mol，結構相對穩定，形成穩定的氫鍵。說明藥物的主要成分能與靶點蛋白有效結合，通過激活或抑制靶點蛋白的有關通路，達到治療CHD的目的。

綜上所述，MGXBD的活性成分川陳皮素、槲皮素、丹參酮ⅡA、木犀草素和β-谷甾醇的主要作用靶點是MAPK3、MAPK1、HSP90AA1、AKT1和JUN，參與藥物反應、對脂多糖的反應、細胞外刺激反應等生物過程；通過調控TNF、AGE-RAGE和IL-17等信號通路發揮治療CHD的作用。本研究通過網絡藥理學方法和分子對接技術，為MGXBD治療CHD提供了科學依據和支持，為作用機制的明確提供了理論基礎。

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（收稿日期：2023-09-01）

（本文編輯"薛妮）